MalignesMaligne LymphomLymphome bei Kindern

Zusammenfassung

• Definition:Zu denDie malignen LymphomenLymphome beides KindernKindesalters zählenlassen Morbussich – grob unterteilt – der Gruppe der Hodgkin und(HL) malignesoder der Non-Hodgkin-LymphomLymphome (NHL) zuordnen. Alle Lymphome betreffen das lymphatische System. V. a. bei den NHL gibt es eine Vielzahl von Subentitäten, deren gemeinsames Merkmal die maligne monoklonale Proliferation lymphatischer Zellen ist.
• Häufigkeit:Lymphome treten mit einerDie jährlichenhrliche InzidenzrateInzidenz von 2,2HL pround 100 000NHL Kinderbei (0–14Kindern < 18 Jahre) aufliegt bei jeweils ca. 0,6/100.000.
• Symptome:DieHäufig häufigste Präsentation ist ein nicht schmerzender, vergrößerter Lymphknoten, meist im Nacken oder den Achselhöhlen. 25 % haben zusätzliche Symptomeunspezifisch wie FieberMüdigkeit, GewichtsverlustAbgeschlagenheit, ggf. Fieber und Nachtschweiß, Juckreiz und Abgeschlagenheit.
• Befunde:Klinischer Befund ist häufig eine nichtschmerzlose schmerzende(zervikale) Lymphknotenschwellung.
• DiagnoseDiagnostik:Zusatzuntersuchungen sind hämatologische Untersuchungen, Lymphknotenbiopsie, Röntgenthorax.
• Behandlung:Die Behandlung ist individuellLymphomtypisierung und richtetRisikostratifizierung sichdurch Laboruntersuchungen, Histologie, Zytologie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik, Molekulargenetik sowie bildgebende Verfahren im Rahmen des Stagings (Ultraschall, MRT, PET-CT).
• Therapie:An einem kinderonkologischen Zentrum, im Rahmen von Studien. Häufig multimodaler Therapieansatz. Unterschiedliche Chemotherapieprotokolle, je nach LymphomtypLymphomentität. undZunehmender -stadiumEinsatz neuer, zielgerichteter Substanzen, v. a. bei refraktären Verläufen oder im Rezidiv.

GrundinformationenAllgemeine Informationen

Definition

• Die im Kindesalter auftretenden malignen Lymphome lassen sich in die Gruppen der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) und der Hodgkin-Lymphome (HL) unterteilen.

NHL

• NHL sind eine Erkrankung des lymphatischen Systems.
• Gemeinsames Merkmal dieser heterogenen Gruppe ist die maligne monoklonale Proliferation lymphatischer Zellen.
• Zu den malignen Lymphomen zählen Morbus Hodgkins und malignes Non-Hodgkins-Lymphom.
• Bei beiden Typen sind lymphoides Gewebe und retikuloendotheliale Zellen betroffen.
• Non-Hodgkin-Lymphom bei Kindern
  • Ist meist ein lymphoblastisches Lymphom (Lymphosarkom), am häufigsten einEntitäten im Kindesalter gehören:¹
    • das Burkitt-Lymphom (40–50 %)
    • B- und T-Zell-lymphoblastische Lymphome (20–25 %)
    • das großzellig anaplastische Lymphom. (10–15 %)
    • Zeigtdas imdiffus-großzellige VergleichB-Zell-NHL sowie das primär mediastinale B-Zell-Lymphom (10 %)
  • Allen diesen Entitäten gemeinsam ist, dass sie zu Erwachsenenden wesentlichhochmalignen häufigerLymphomen gehören und somit ein aggressives, teils disseminiertes Wachstum und eine Tendenz zum Befall von Knochenmark und ZNS aufweisen.

  HL

  • HL betreffen ebenfalls das lymphatische System.
    • Die Erkrankung kann lokal oder disseminiert verlaufen.
    • Histologisch sind sie durch den Nachweis von Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen charakterisiert, umgeben von einem reaktiv-entzündlichen Begleitinfiltrat.²
      • Der Anteil der Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen beträgt dabei häufig < 1 % des Gesamtinfiltrats.
      • Die Tumorzellen sind monoklonal und haben ihren Ursprung in der B-Zell-Reihe.

  Häufigkeit

  • In etwa gleiche Verteilung von NHL und HL mit einem Anteil von jeweils 6 % aller malignen Erkrankungen im Kindesalter.

  Inzidenz^1-2

  • Jährlich erkranken in Deutschland ca. 145 Kinder < 18 Jahre an einem NHL und ca. 150 Kinder < 18 Jahre an einem HL.
  • Die jährliche Inzidenz liegt damit jeweils bei ca. 0,6/100.000.
  • Bei den NHL liegt die Erkrankungsrate bei Jungen mit ca. 3:1 deutlich höher als bei Mädchen.

  Ätiologie

  • Angeborene oder erworbene Immundefekte erhöhen das Risiko für das Auftreten von HL und NHL.
  • Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) werden mit einem erhöhten Risiko für HL assoziiert, bei NHL ist der Zusammenhang unklar.
  • Zusammengefasst sowohl bei NHL als auch bei HL weitgehend unklare Ätiologie

  Histologie

  NHL

  • Hier erfolgt keine vollständige Wiedergabe der komplexen Klassifikation maligner NHL.³
    • Eine grobe Unterteilung erfolgt in B-Zell-, T-Zell- und NK-Zell-Lymphome sowie Grauzonen-Lymphome, die sich nicht eindeutig zuordnen lassen und überlappende histologische Merkmale aufweisen.
    • Weitere therapierelevante Unterteilungen sind die Untergruppen der
      • lymphoblastischen Lymphome, ausgehend von unreifen B- und T- Vorläuferzellen und im Verhalten ähnlich einer akuten lymphatischen Leukämie
      • reifen B-Zell-Lymphome wie diffus-großzellige-B-NHL oder primär mediastinale B-NHL
      • großzellig anaplastischen Lymphome.

  HL

  • Unterscheidung zwischen dem klassische Hodgkin-Lymphom (cHL) und dem nodulär Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom (NLPHL)
    • Das cHL lässt sich folgenden Untergruppen zuordnen:⁴
      • lymphozytenreicher Typ
      • nodulär sklerosierender Typ
      • Mischtyp
      • lymphozytenarmer Typ

  Klassifikation und Stadieneinteilung

  NHL – St.-Jude-Klassifikation

  • Die nachfolgenden Absätze beziehen sich auf diese Referenz.¹
• Hodgkin-Lymphom Stadium beiI
  • eine Kinderneinzelne
    • Esnodale gibtoder vierextranodale Haupttypen:Tumormanifestation lymphozytenreichohne lokale Ausbreitung, noduläremit SkleroseAusnahme von mediastinalen, gemischter Zellentypabdominalen und lymphozytenarm.epiduralen Lokalisationen

  Vorkommen

• Stadium II
  • Inzidenz
  • Beimehrere Kindernnodale trittund/oder dasextranodale Non-Hodgkin-Lymphom am häufigstenManifestationen auf, währendderselben dasSeite Hodgkin-Lymphomdes Zwerchfells mit steigendemoder Alterohne zunimmtlokale Ausbreitung
  • nicht: mediastinale, epidurale oder ausgedehnte nicht-resektable abdominale Lokalisationen
  • multilokaler Knochenbefall
• Stadium III
  • Lokalisationen auf beiden Seiten des Zwerchfells, alle thorakalen Manifestationen (Mediastinum, Thymus, Pleura), alle ausgedehnten nicht-resektablen abdominalen Manifestationen, Epiduralbefall
• Stadium IV
  • Befall des Knochenmarks (< 25 %) und/oder des ZNS

NHL – Internationales Pädiatrisches NHL-Staging-System (IPNHLSS)

• Die nachfolgenden Absätze beziehen sich auf diese Referenz.⁵
• DasStadium Hodgkin-LymphomI
  • Ein isteinzelner Tumor, der hsich nicht im Mediastinum oder Abdomen befindet (N; EN; B oder S: EN-B, EN-S).
• Stadium II
  • ein extranodaler Tumor mit regionalem nodalem Befall – oder –
  • zwei oder mehr nodale Manifestationen auf derselben Seite des Zwerchfells – oder –
  • ein vollstäufigstendig Krebstypresektabler primär abdominell gastrointestinaler Tumor (üblicherweise ileocoecal lokalisiert) mit oder ohne einem lokalen mesenterialen Lymphknotenbefall (bei malignem Aszites oder Ausdehnung des Tumors bis an die benachbarten Organe sollte dies als Stadium III betrachtet werden)
• Stadium III
  • zwei oder mehr extranodale Manifestationen (inkl. EN-B oder EN-S) oberhalb und/oder unterhalb des Zwerchfells – oder –
  • zwei oder mehr nodale Manifestationen oberhalb und/oder unterhalb des Zwerchfells – oder –
  • alle intrathorakalen Manifestationen (Mediastinum, Hilus, Lunge, Pleura, Thymus) – oder –
  • abdominelle oder retroperitoneale Manifestationen, inkl. Lokalisation in derLeber, AltersgruppeMilz, Niere und/oder Ovar unabhängig vom Resektionsstatus (Ausnahme: ein vollständig resektabler primär abdominell gastrointestinaler Tumor [üblicherweise ileocoecal lokalisiert] mit oder ohne einem lokalen mesenterialen Lymphknotenbefall) – oder –
  • alle paraspinalen oder epiduralen Manifestationen unabhängig von 15anderen bisLokalisationen 19– Jahrenoder –
  • eine einzelne Knochenmanifestation mit begleitendem extranodalem Befall und/oder Befall von nichtregionalen Lymphknoten
• Stadium IV
  • sämtliche zuvor genannten Manifestationen mit zusätzlichem Befall des ZNS (Stadium IV ZNS), des Knochenmarks (Stadium IV BM) oder von ZNS und Knochenmark (Stadium IV kombiniert) mit Diagnose basierend auf konventionellen Methoden
• B = Knochen; BM = Knochenmark; EN = extranodal; N = nodal; S = Haut

HL – Cotswold-Klassifikation und aktualisierte Ann-Arbor-Klassifikation

• Die nachfolgenden Absätze beziehen sich auf diese Referenzen.^2,6
• Stadium I
  • Befall einer einzelnen Lymphknotenregion (I) oder lokalisierter Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs oder Bezirks (IE)

  Ätiologie

• Stadium II
  • Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells (II) oder lokalisierter Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs oder Bezirks und Pathogeneseseines (seiner) regionären Lymphknoten mit oder ohne Befall anderer Lymphknotenregionen auf der gleichen Zwerchfellseite (IIE)
• Stadium III
  • SichereBefall Ursachenvon sindLymphknotenregionen ungeklärt
  • Esauf bestehtbeiden einSeiten starkerdes ZusammenhangZwerchfells zwischen dem Ebstein-Barr-Virus und malignen Lymphomen(III), aber die Pathogenese ist ungeklärtggf. zusätzlich lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs oder Bezirks (IIIE) oder gleichzeitiger Befall der Milz (IIIS) oder gleichzeitiger Befall von beiden (IIIE+S)
• BeiStadium IV
  • disseminierter (multifokaler) Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne gleichzeitigen Lymphknotenbefall; oder isolierter Befall eines extralymphatischen Organs mit Befall nichtregionärer Lymphknoten
• E-Läsion: Infiltration extralymphatischer Strukturen (z. B. Perikard, Pleura)
• Ergänzung um A-/B- Kategorien
  • A: kein Vorliegen definierter Allgemeinsymptome
  • B: Vorliegen definierter Allgemeinsymptome
    • unerklärlicher Gewichtsverlust von mehr als 10 % in den malignenletzten Zellen6 beimMonaten Hodgkin-Lymphom– handeltund/oder es–
    • unerklärtes sichpersistierendes umoder geklonterekurrierendes Reed-Sternberg-Zellen.Fieber mit Temperaturen über 38 °C – und/oder –
    • Dasstarker klassische Hodgkin-Lymphom wird in vier Untergruppen unterteilt
      • noduläre SkleroseNachtschweiß
      • gemischte Zellularität
    • lymphozytenarm
  • lymphozytenreich.
• Spezifische Untertypen bei Non-Hodgkin-Lymphom:
  • Burkitt-Lymphom
  • diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
  • lymphoblastisches T-Zell-Lymphom
  • snaplastisches großzelliges Lymphom.

Disponierende Faktoren

• Immundefekte, sowohl kongenitale als auch angeborene, prädisponieren für Lymphomentwicklung.

ICPC-2

• B72 Morbus Hodgkin /Hodgkin-Lymphom
• B74 Andere maligne Tumore

ICD-10

• C81 Morbus Hodgkin
  • C81.0 Morbus Hodgkin, lymphozytenreicher Typ
  • C81.1 Morbus Hodgkin, noduläre Sklerose
  • C81.2 Morbus Hodgkin, gemischter Zelltyp
  • C81.3 Morbus Hodgkin, lymphozytenarmer Typ
• C82 Follikuläres Lymphom
  • C82.7 Andere Typen des Follikulären Lymphoms

DiagnoseDiagnostik

Diagnostische Kriterien

• DieHistologische DiagnoseDiagnosesicherung wirdund mitRisikostratifizierung, Histologieum einereine Lymphknotenbiopsieoptimale gestellt.
• ImTherapieplanung Gegensatzvornehmen zu Erwachsenen ist das Non-Hodgkin-Lymphom bei Kindern meist diffus wachsend und hochgradig malignekönnen.
• Befunde, die auf einen Befall von Knochenmark, ZNS und Leukämisierung hindeuten, stützen die Diagnose.

DifferentialdiagnosenDifferenzialdiagnosen

• Leukämie bei Kindern
• Reaktive Lymphknotenschwellung bei Inflammation/Infektion

Anamnese

• Kinder haben die TendenzMüdigkeit, nach einer Infektion persistierende vergrößerte Lymphknoten zu entwickeln.

Krankengeschichte

Hodgkin-Lymphom

• Erste Symptome sind vergrößerte Lymphknoten, systemische Beschwerden und mediastinale Tumormassen.
• Bei Kindern werden 80–85 % mit nur einem nicht schmerzenden, geschwollenen Lymphknoten und/oder Milzvergrößerung (75 %) (Stadium I bis III) vorgestellt.
• Beim Rest sind Leber, Lunge oder Knochenmark involviert (Stadium IV).
• Systemische Symptome
  • Antriebslosigkeit, AppetitlosigkeitAbgeschlagenheit, Gewichtsverlust
  • Ggf. starkes nächtliches Schwitzen
  • Fieber ohne erklärbare Ursache 

  Klinische Untersuchung

  • Schmerzlose Lymphknotenschwellung, Nachtschweißhäufig undzervikal
  • Bauchschmerzen Gewichtsverlustoder innerhalb der letzten sechs Monate vor Stellung der Diagnose werden als BIleus-Symptome bezeichnet.

Non-Hodgkin-Lymphom

• Die Symptome tretenSymptomatik bei NHLabdominellem schnell auf, meist innerhalb von einer bis drei Wochen.Befall
• Frühsymptome
  • Die häufigste Präsentation ist ein nicht schmerzender, vergrößerter Lymphknoten, meist im Nacken oder den Achselhöhlen.
  • Eventuelle Symptome als Folge von Kompression der angrenzenden Organe:
    • AtembeschwerdenHusten, Stridor, Gesichtsödeme,Halsvenenstauung asymmetrischebei Tonsillen,mediastinalem akutes Abdomen.Befall
  • 25 % haben zusHirnnervenausfätzliche Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Juckreizlle und Abgeschlagenheit.Kopfschmerzen bei zerebralem Befall
  • Querschnittsymptomatik bei epiduralem Befall
  • Cave: Notfallsituationen bei Erstdiagnose!
  • Tracheakompression
  • Pleura-/Perikardergüsse
  • obere Einflussstauung
  • Paraplegie
  • Nierenversagen mit Hyperkaliämie
  • Zytokin-Release-Syndrom

  Mögliche Laboruntersuchungen in der Hausarztpraxis

  • Blutentnahme: Differenzialblutbild, Leberwerte (GOT, GPT, Bilirubin), Kreatinin, Harnsäure, LDH, CRP, BSG

  Diagnostik bei Spezialist*innen

  • Bei Non-Hodgkin-Lymphom tritt oft zuerst einer extraglanduläre Ausbreitung in Haut, Skelett, ZNSErgüssen oder Lungeausgeprägtem inKnochenmarkbefall Erscheinung.(> 20 % Lymphomzellen)
    • zytologische Untersuchung von Erguss- oder Knochenmarkspunktat
  • Infektionenweitere Typisierung durch Immunphänotypisierung, Zytogenetik und AnämienMolekulargenetik
• Bei befallenen Lymphknoten
  • histologische Untersuchung von Gewebebiopsaten
    • möglichst kompletter Lymphknoten
    • Feinnadelaspirationen oder Stanzbiopsien sind häufig,nicht dieausreichend.
  • weitere Typisierung und Einordnung durch eineImmunphänotypisierung, PanzytopenieZytogenetik alsund FolgeMolekukargenetik

Untersuchungen derbei KnochenmarkinfiltrationVorliegen auftreten.eines NHLs

Bei Non-Hodgkin-Lymphom kann akut auftreten:Laboruntersuchungen¹

• Vena-cava-ObstruktionAllgemeine Diagnostik
  • u. a. Blutbild, Differenzialblutbild, Retikulozyten
  • akuteKnochenmarksdiagnostik Atemwegsobstruktion(s. o.) ggf. ergänzt durch Knochenmarkshistologie
  • intestinaleLiquordiagnostik Obstruktion
  • Rückenmarkskompression
  • Perikardtamponade
  • lymphomatöse Meningitis und/oder ZNS-Massenläsionen
  • Hyperurikämie(Zellzahl und Tumorlyse-SyndromZytologie)
  • Harnleiterblockierungje nach Entität Diagnostik bzgl. minimal disseminierter Erkrankung
• VenenthromboseDiagnostik zur Einschätzung/Überwachung potenzieller Therapierisiken
  • Blutgruppe (ggf. Transfusionsbedarf unter Therapie)

  Klinischer

  Blutgerinnung 

  Serumelektrolyte Befund

  • Nicht(wichtig: schmerzendePhosphat Lymphknotenschwellungund – alle Lymphknotenregionen kontrollierenKalzium), auchNierenretentionsparameter und Harnsäure, LDH
    • Einschätzung des Risikos einer möglichen Tumorlyse
  • Leberenzyme
  • Immunglobuline
  • serologischer Status (Hepatitis A, B, C, HIV, CMV, EBV, HSV, VZV) und Toxoplasmose
  • Impfstatus
  • endokrinologischer Status und Schwangerschaftstest
    • Einleitung fetilitätserhaltender Maßnahmen vor Beginn der zytostatischen Therapie

Bildgebende Diagnostik¹

• Allgemeine Untersuchungen
  • Sonografie (Lymphknotenregionen, Abdomen, Mediastinum, Thorax, Hoden)
  • Röntgen-Thorax in 2 Ebenen
  • EKG, Echo
  • EEG
  • ggf. MRT oder PET-CT
• Spezielle Untersuchungen
  • MRT von Kopf und ggf. Wirbelsäule bei möglichem zerebralem Befall oder neurologischen Symptomen
  • CT-Thorax oder MRT mit KM bei mediastinalem Befall
  • CT-Thorax bei pulmonalem Befall
  • MRT oder CT mit KM bei abdominellem Befall

Untersuchungen bei Vorliegen eines HLs

Laboruntersuchungen²

• Im Wesentlichen wie bei NHL
  • Aufgrund der hohen Sensitivität der PET-Untersuchungen ist keine Knochenmarksstanzbiopsie mehr erforderlich.⁷
  • Liquoruntersuchung nur in Ausnahmefällen
  • Wichtig ist die Tonsillen
  • Befunde entsprechendBestimmung der extraglandulärenBSG, Ausbreitung
  • Bei fortgeschrittener Erkrankung kannda eine Hepatosplenomegalieerhöhte nachgewiesenBSG werdenals Risikofaktor gilt.

  Zusatzuntersuchungen

Bildgebende Diagnostik²

• Blutproben:Sonografie SR/CRP und Hämatologie(Lymphknotenregionen, KreatininAbdomen, HarnsäureMediastinum)
• Ggf. Röntgen-Thorax
• EKG, LDH, Serologie
  Echo
  • Der Blutstatus kann normal seinLungenfunktion
  • Ggf. Evtl.EEG
  • PET-CT⁸ Anämie,oder Thrombozytopenie, Leukopenie
  PET-MRT
  • Hyperurikämie bei rasch proliferierenden Tumoren
  • Erhöhtes LDH bei ausgebreiteten Tumormassen
  • Blutausstrich zur Unterscheidung von Leukämie und reaktiver Lymphknotenschwellung

  Andere Untersuchungen

  Im Krankenhaus

  • Eine Lymphknotenbiopsie mit Histologie ist entscheidendwesentlich für dieStaging Diagnose.
  • Röntgenthoraxund zur DarstellungBeurteilung des LymphknotenbefallsTherapieansprechens
• MRT im Mediastinum
• Knochenmarkpunktion, um nach Infiltration zu suchen
• CTvon Hals, Thorax, Abdomen und Becken

Indikationen zur Überweisung

• Bei anhaltenden und/oder progredienten Lymphknotenschwellungen nach Ausschluss lokaler/systemischer Infektionen und ggf. antibiotischer Therapie
• Bei anhaltender Müdigkeit, Abgeschlagenheit ohne erkennbare Genese und/oder Auffälligkeiten im Labor (z. B. Anämie, Thrombozytenabfall, deutlich erhöhte LDH, Verschlechterung der Nierenfunktionsparameter oder erhöhte Leberwerte)
• Bei Symptomen durch Kompression von Organen, z. B. durch Lymphombulks mediastinal oder abdominell
• Dyspnoe
• obere Einflussstauung
• Ileus
• Nierenversagen

Therapie

Allgemeines zur Therapie

• Therapie in kurativer Intention – an einem kinderonkologischen Zentrum und im Rahmen von Studienprotokollen – mit dem Ziel der Heilung und der Minimierung möglicher therapieassoziierter Spätfolgen (Sekundärmalignome, Sterilität, Endorganschäden)
• Sowohl HL als Teilauch NHL sind Chemotherapie-sensibel. 
  • Beim HL wird die Chemotherapie mit einer niedrig dosierten Bestrahlung der Kartierungbetroffenen Areale kombiniert.

Therapie NHL

Chemotherapie¹

• Je nach Entität unterschiedliche Therapiestrategien
  • Lymphoblastische Lymphome werden analog zu ALL-Therapieprotokollen behandelt.
  • Reife B-Zell-Lymphome sprechen am besten auf wiederholte, sehr kurze und intensive Therapiezyklen an.
    • Eingesetzte Zytostatika sind: Cyclophosphamid, Ifosfamid, Methotrexat, Cytosin-Arabinosid, Doxorubicin, Vincristin und Etoposid.
    • zusätzlich Kortikosteroide
    • zusätzlich ZNS-Prophylaxe zur Vermeidung von ZNS-Rezidiven mit sehr schlechter Prognose
  • Großzellig-anaplastische Lymphome werden analog zu den B-Zell-Lymphomen mit kurzen, wiederholten, intensiven Therapieregimen behandelt.

Chirurgische Therapie¹

• Abhängig von der KrankheitEntität kann eine vollständige Entfernung kleiner lokalisierter Lymphome zu einem exzellenten Outcome führen.
  • Ergänzt wird die chirurgische Therapie durch eine kurze Chemotherapie.

Strahlentherapie¹

• EvtlIn modernen Therapieprotokollen kaum noch einen Stellenwert in der Primärtherapie
  • keine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens bei erhöhter Therapietoxizität
  • Einsatz im Progress und bei Rezidiven

ZNS-Prophylaxe^9-10

• Lymphoblastische Lymphome
  • Patient*innen ohne initialen ZNS-Befall
    • hochdosierte systemische MTX-Therapie und intrathekale Therapie mit MTX als Prophylaxe
    • Eine prophylaktische Schädelbestrahlung wird nicht empfohlen. 
  • Patient*innen mit ZNS-Befall
    • hochdosierte systemische MTX-Therapie, intensivierte intrathekale Therapie und Schädelbestrahlung (ab dem 2. PETLebensjahr)
• Reife B-Zell-Lymphome
  • Patient*innen ohne initialen ZNS-Befall
    • systemische MTX-Therapie und intrathekale Prophylaxe
    • keine Schädelbestrahlung
  • Patient*innen mit ZNS-Befall
    • deutlich schlechtere Prognose
    • Aus Studien ergibt sich kein Benefit durch eine zusätzliche Schädelbestrahlung.
    • Anwendung einer intrathekalen Dreifach-Therapie innerhalb von Studienprotokollen
• Großzellig anaplastische Lymphome
  • geringe Tendenz zu ZNS-Befall 
    • keine prophylaktische Schädelbestrahlung erforderlich
    • Keine intrathekale Therapie erforderlich, wenn eine systemische Therapie mit hochdosiertem MTX erfolgt.

StadieneinteilungAllogene Stammzelltransplantation¹¹

• Therapeutische Option für: 
  • Patient*innen mit lymphoblastischem Lymphom
    • ohne Ansprechen auf konventionelle Chemotherapie
    • mit Rezidiv in zweiter Remission
  • Patient*innen mit B-Zell-Lymphom 
    • mit Rezidiv in zweiter Remission
  • Patient*innen mit großzellig anaplastischem Lymphom
    • mit Rezidiv

Therapie HL

Chemotherapie²

• StadiumTherapieoptimierungsstudien 1:zur begrenztMinimierung therapieassoziierter Spätfolgen wie Zweitmalignome, Endorganschäden oder Sterilität
• Aktuell verwendete Zytostatika sind u. a. Vincristin, Dacarbazin, Etoposid, Adriamycin in Kombination mit Prednison.
• Stadienabhängig werden lokale Stadien mit zwei Zyklen behandelt, intermediäre Stadien erhalten vier Therapiezyklen und fortgeschrittene Stadien sechs Zyklen. 
  • Therapieansprechen und Fortführung werden nach zwei Zyklen mittels PET-CT beurteilt.

Strahlentherapie

• Auch hier erfolgte im Rahmen mehrerer teils europaweiter Studien eine Anpassung von Bestrahlungsdosis und Bestrahlungsfeld mit dem Ziel einer Therapieoptimierung bei größtmöglicher Schonung von Risikoorganen (z. B. Herz, Lunge, Nieren, Gonaden).¹²
• Innerhalb von Studien wurde bei einer kompletten Remission im PET-CT auf eine einzelneBestrahlung Lymphknotenregionverzichtet.
• StadiumGoldstandard 2ist eine Radiotherapie in 3D-Technik.
  • Abhängig vom Befallsmuster erfolgt sie als: 
    • konformale BefallTherapie
    • intensitätsmodulierte (IMRT)
    • volumenmodulierte (VMRT) Bestrahlung

Autologe Stammzelltransplantation

• Im Rezidiv^13-14
  • Ziel ist das Erreichen einer erneuten Remission durch eine „Salvage-Therapie“.
  • Nach Regeneration und gezielter Stimulation der Vorläuferzellen werden den Patient*innen körpereigene (autologe) Stammzellen entnommen und nach einer Hochdosischemotherapie refundiert.
    • Dieses Vorgehen ermöglicht den Einsatz intensiverer und somit stark myelotoxischer Chemotherapieregime, da eine Regeneration des Knochemarks durch die zuvor gewonnenen Stammzellen erfolgt.

Neuere therapeutische Substanzen

• Rituximab^15-16
  • CD20-Antikörper
• Brentuximab Vedotin^17-18
  • Antikörper-Wirkstoff-Konjugat
    • Spezifische Bindung an CD30 auf der Zelloberfläche und Freisetzung eines Zellgiftes, das von zweider oderTumorzelle mehrerenaufgenommen Lymphknotenregionenwird.
• HDAC² auf derselben Seite(Histon-Deacetylase)-Inhibitoren 
  • Beeinflussung des
  • StadiumZellzyklus 3:durch Befalldie Hemmung von Lymphknoten auf beiden SeitenHiston-Deacetylasen
• mTOR-Inhibitoren¹⁹
  • Hemmung des Zwerchfells
  • StadiummTOR 4:abhängigen AusbreitungSignalwegs in anderesder GewebeZelle
  • Beeinflussung außerhalbvon Protein-Synthese und Translation 
  • immunsuppressiver Effekt durch Beeinflussung der Lymphknoten

  StadieneinteilungInterleukin-2- NHL³

  • Stadiumabhängigen I
    • Ein einzelner Tumor (extranodal) oder ein einzelner anatomischer Herd (nodal) exklusive Abdomen und Mediastinum
  • Stadium II
    • Ein einzelner extranodaler Herd + regionale Lymphknoten
    • Zwei einzelne extranodale Tumore auf derselben Seite des Diaphragmas mit oder ohne regionale Lymphknoten
    • Primärer gastrointestinaler Tumor (komplett reseziert) mit oder ohne mesenterische Lymphknoten
  • Stadium III
    • Primäre intrathorakale (mediastinal, thymisch, pleural) Erkrankung
    • Zwei extranodale Herde auf beiden Seiten des Zwerchfells
    • Ausgebreitete primäre, intra-abdominelle Erkrankung
    • Zwei oder mehrere nodale Herde auf beiden Seiten des Zwerchfells
    • Entweder paraspinaler oder epiduraler Tumor
  • Stadium IV
    • Jeder der oben genannten Befunde + InvolvierungProliferation von Knochenmark,T-Zellen
  • Checkpoint-Inhibitoren²⁰
    • Antikörper ZNSgegen oder beidem

  Wann überweisen

  • Alle Patienten mit LymphknotenschwellungenOberflächenproteine, die mehrzu alseiner sechsMaskierung Wochender persistierenTumorzellen führen.
• CAR-T-Zellen² (chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zellen)  
  • Genetisch veränderte, müssenkörpereigene anT-Zellen dender PädiatrikerPatient*innen, oderdenen denmithilfe HNO-Arzteines überwiesenviralen werden

  Therapie

  Behandlungsziel

  • EinVektors malignesein Lymphomneuer beiAntigenrezeptor Kinderneingeschleust istwird. eineDieser Erkrankungneue mit guter Prognose und sollte daher intensiv mit kurativem Ziel behandelt werden.

  Allgemeines zur Behandlung

  • Die Behandlung ist individuell undAntigenrezeptor richtet sich nachspezifisch Lymphomtyp und –stadium.
  • Hodgkin-Lymphom
    • Traditionell bestehtgegen die Behandlung aus einer Kombination aus Chemo- und Radiotherapie.
    • Bei Erkrankungen mit geringem und mittlerem Risiko werden Kombinationen aus Zytostatika + niedrig dosierter Bestrahlung eingesetzt.
    • Bei Hochrisiko-Erkrankung wird eine Hochintensitätskombination aus Zytostatika + Bestrahlung in niedriger oder Standarddosierung eingesetzt.
  • Non-Hodgkin-Lymphom
    • Die Kombination unterschiedlicher Zytostatika ist die primäre Behandlungsmodalität.
    • Bestrahlung zeigt in frühen Stadien von NHL unzureichende Wirkung.¹
    • Wird zusätzlich zur ZNS-Prophylaxe mit Zytostatika intrathekal eingesetzt, und ähneltKrebszellen der Behandlung bei akuter lymphatische LeukämieBetroffenen.
  • Großes Risiko von Nebenwirkungen in Form von Spätschäden nach Abschluss der Behandlung⁴

  Medikamentöse Behandlung

  • Unterschiedliche Kuren, von Typ und Stadium des Lymphoms abhängig
  • Die meiste Forschung über neue Medikamente wird an Erwachsenen durchgeführt, aber beim Hodgkin-Lymphom sind die Krankheitsbilder recht ähnlich.⁴

  Palliativbehandlung

  • Schmerz
  • Übelkeit und Erbrechen
  • Verstopfung
  • Maligne Obstruktion
  • Mundtrockenheit
  • Kachexie und Dehydrierung
  • Atemschwierigkeiten
  • Depression
  • Angst
  • Delirium

  Verlauf, Komplikationen und Prognose

  Verlauf

  NHL

  • VieleDeutlich Kinderschlechtere werdenHeilungsrate im Rezidiv, abhängig von der Lymphomentität
  • Rezidivrate insgesamt niedrig, deswegen limitierte Daten
  • Re-Induktionstherapie u. a. mit disseminierter Erkrankung vorgestelltAntikörpern, diesALK-Inhibitoren giltoder vorBrentuximab-Vedotin allemgefolgt beivon Non-Hodgkin-Lymphomeiner allogenen Stammzelltransplantation als möglicher kurativer Ansatz²¹

  HL

  • Sehr hohe Heilungsrate, auch im Rezidiv
  • Der Schwerpunkt der Verlaufskontrollen liegt neben dem Erkennen eines Rezidivs auf der Minimierung therapieassoziierter Langzeitfolgen.²²  
  • Auch in den aktuell laufenden Studien fällt der Therapieoptimierung hinsichtlich der Langzeitfolgen ein hoher Stellenwert zu.

  Komplikationen

  Therapieassoziierte akute Komplikationen

  • SekundAusgeprärschädengte aufgrund der BehandlungKnochenmarksupression
    • Lokale Fibrose nach der Bestrahlung
    • Sekundäre maligne Neoplasmen
    • Neurologische: sensomotorische Defekte, Epilepsie
    • Kognitive Funktionen: Wissenserwerb, Gedächtnis, Aufmerksamkeit
    • Endokrine Probleme: Wachstumshormonstörungen, Hypothyreose, Sterilität, Panhypopituitarismus
    • Erherhöhtes Vorkommen von Herz-Gefäßerkrankungen im Erwachsenenalter nach Behandlung einer Krebserkrankung in der Kindheit⁵ (II)
      • HR (Hazard Ratio) 5,9 für Herzinsuffizienz, HR 5,0 für Infarkt, HR 6,3 für perikarde Erkrankung und HR 4,8 für Herzklappenerkrankung – im Vergleich zu Geschwistern, die nicht an Krebs erkrankt waren
      • Das Risiko ist bei Exponierung gegenüber > 250 mg/m² Antrazykline besonders hoch oder bei einer Strahlungsdosis von mehr als 15 Gray auf die Herzregion.
  • Psychisch: Angst vor Rückfall, die Krankheit kann die Lebensweise einschränken

  Prognose

  • Die Prognose hängt vom Krankheitsstadium und vom Lymphomtyp ab.
  • Morbus Hodgkin⁶
    • In Stadium 1–2 liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei über 90 %.
    • Bei Stadium 3–4 liegt die 5-Jahres-Überlebensrate mit moderner Therapie bei über 85 %, obwohl das Risiko für schwere Infektionen bis hin zur Sepsis
    • erhöhte Blutungsneigung durch Thrombozytopenie
    • Müdigkeit und Abgeschlagenheit durch Anämie
  • Hohe Mukosatoxizität, vor allem oral und gastrointestinal
  • Gefahr eines Tumorlyse-Syndroms unter Therapiebeginn bei hoher Tumorlast

  Therapieassoziierte Spätfolgen

  •  Kardiovaskuläre erhöhtErkrankungen
    • z. B. istAnthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie
  • Lungenfibrose nach Bleomycin-haltigen Therapieregimen 
  • Bleomycin verschwindet zunehmend aus den aktuellen Therapieregimen und wird durch andere Substanzen ersetzt.
  • Infertilität
  • Non-Hodgkin-LymphomSekundärmalignome

  Prognose

  NHL¹

  • Die Prognose meistenabhängig Kinder haben mitvon der heutigenLymphomentität
  • Im BehandlungRezidiv eineungünstige Prognose, insbesondere bei reifen B-NHL und lymphoblastischen T-NHL^21,23
    • häufig Frührezidive oder Progress unter Ersttherapie
    • Rezidivrate bei reifen B-NHL 4–10 %
    • Rezidivrate bei lymphoblastischen Lymphomen 10–15 %

  HL²

  • Sehr gute Prognose.
  Langzeitüberlebensraten 
  • Die geschätzteDas 5-Jahres-ÜberlebensrateGesamtüberleben aller Krankheitsstadien liegt bei über 85 %.^7-8
  • Die Prognose für Stadium I und II ist ausgezeichnet (> 90 % Überleben), während sie für Stadium III und IV bei 80–90 % liegt.
  • Bei Einsatz einer intensiven Behandlung sind ca. 70 95 %.
  • Auch im Rezidiv können langanhaltende Remissionsraten oder Heilungen erzielt werden.
  • Ca. 10 % der Kinder mit HL erleiden ein Rezidiv.
    • Frührezidive (< 1 Jahr nach dreiErstdiagnose) Jahrenund freirefraktäre Erkrankungen haben eine ungünstigere Prognose als ein Rezidiv, das nach > 1 Jahr auftritt.
      • 10-Jahres-Gesamtüberleben bei Frührezidiv: ca. 75 %
      • 10-Jahres-Gesamtüberleben bei refraktärer Erkrankung: ca. 50 %
      • 10-Jahres-Gesamtüberleben bei Spätrezidiv: > 90 %
  • Der zunehmende Einsatz neuerer therapeutischer Substanzen wie Antikörper, Checkpoint-Inhibitoren und CAR-T-Zellen zeigt in aktuellen Studien bessere Ansprechraten und ein verlängertes Gesamtüberleben bei Patient*innen mit refraktärer oder rezidivierter Erkrankung.

   Verlaufskontrollen

  NHL¹

  • Im ersten Jahr monatlich
  • Im zweiten Jahr alle 2 Monate
  • Im dritten Jahr alle 4 Monate
  • im 4. und 5. Jahr halbjährliche Kontrollen 
  • Nach dem 5. Jahr jährliche Kontrollen 
    • klinische Untersuchung, Blutbild, sonografische Kontrolle des Lokalbefundes
    • Echo jährlich

  HL²

  • Initial alle 3 Monate, im Verlauf halbjährlich bis jährlich
  • Kontrolle hinsichtlich des Auftretens von KrankheitsanzeichenRezidiven und therapieassoziierten Spätfolgen
  • Laborchemische, sonografische und ggf. bildgebende Diagnostik

PatienteninformationPatienteninformationen

Welche schriftliche Patienteninformationen gibtin es dazuDeximed

• WissenswertesMaligne über malignes LymphomLymphome bei Kindern

Weitere Informationen

• Informationsportal Kinderkrebsinfo
• ZytostatikaDeutsche –Gesellschaft einefür allgemeineKinder- Orientierungund (DNK)Jugendmedizin e. V. 

Quellen

Leitlinien

• Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie. S1-Leitlinie Hodgkin-Lymphom. AWMF-Leitlinie Nr. 025-012, Stand 2018. register.awmf.org
• Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie und Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. S1-Leitlinie Non-Hodgkin-Lymphome im Kindes- und Jugendalter. AWMF-Leitlinie Nr. 025-013, Stand 2023. register.awmf.org