Definition:Primäres Leberkarzinom, das seinen Ursprung in den Leberzellen hat und in der Regel auf Grundlage einer Leberzirrhose (z. B. Virushepatitiden als Auslöser) jeder Genese entsteht.
Häufigkeit:Inzidenz > 56/100.000; Männer sind fast 3-mal häufiger betroffen als Frauen.
Symptome:Die Patient*innen weisen in der Regel Symptome der zugrunde liegenden Lebererkrankung auf, und eine rasche Verschlechterung ihres Zustands legt den Verdacht auf die Erkrankung nahe.
Befunde:Mögliche Zeichen der Grunderkrankung (Zirrhose/Leberversagen) sind Splenomegalie, Aszites, Ikterus, Spidernävi, Gynäkomastie.
Diagnostik:Anamnese Vorerkrankungen, Leberwerte, AFP, Farbduplex-Sonografie und ggf. MRT/CT.
Therapie:Je nach Krankheitsstadium Resektion, Ablation, molekular zielgerichtete systemische Behandlung oder Lebertransplantation.
Allgemeine Informationen
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Definition
BeimDas Leberzellkarzinom oder hepatozellulärenre Karzinom handelt(HCC) es sich um ein primäres Leberkarzinom, dashat seinen Ursprung in den Leberzellen hat und sich in der Regel aus einer bestehenden Leberzirrhose (ausgelöst z. B. durch Virushepatitiden) entwickelt.
DieMeist Ursachen können jedoch nach geografischer Lage variieren.
Häufig wird die Diagnose erst spät gestellt. Da es sich beim hepatozellulären Karzinom (HCC) um einen invasiven Tumor handelt, ist die Prognose häufig schlecht.
Engmaschige Kontrollen bei Patient*innen mit Hepatitis C und/oder Leberzirrhose haben zu einer Verbesserunggeht der FrüherkennungErkrankung geführteine chronische Leberschädigung voraus.
Das HCC ist weltweit das fünfthäufigste Karzinom und verursacht mehr als 800.000 Todesfälle pro Jahr, vordie allemmeisten davon in Asien und Afrika.
Pro Jahr werden über 800> 900.000 neueNeuerkrankungen Fällepro diagnostiziertJahr
altersstandardisierte Inzidenz: > 9/100. Die altersgruppenrelevante000
steigende Inzidenz beträgt 5,5–14,9 Fälle pro 100.000 Einw. und Jahr.
Inin Europa und den USA ist eine steigende Inzidenz zu beobachten.
In den letzten Jahrzehnten nahm die Leberkarzinom-assoziierte Mortalität in einigen europäischen Ländern zu.
z. B. in Deutschland, Österreich, Dänemark, Griechenland, Irland, Portugal, Norwegen, Spanien, der Schweiz und UK
In anderen europäischen Ländern ist die krankheitsassoziierte Mortalität rückläufig, z. B. in Finnland, Frankreich, Italien, den Niederlanden und Schweden.
In Europa stellt die Erkrankung die häufigste Todesursache unter Patient*innen mit Leberzirrhose dar.
Wenn die Zirrhose durch Alkohol verursacht ist, erhöht der Konsum auch das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms.
In einer nichtzirrhotischen Leber tritt die Erkrankung selten auf.
Ein Leberkarzinom kann sich aber wahrscheinlich auch ohne Vorliegen einer Leberzirrhose entwickeln, wenn Patient*innen Aflatoxinen ausgesetzt waren (die mit Mutationen des p53-Gens in Verbindung gebracht werden), chronisch mit dem Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virus infiziert sind oder eine Hämochromatose aufweisen.
Chronische Virusinfektion
Häufig entwickelt sich das hepatozelluläre Karzinom aus einer chronischen Virusinfektion mit Ausbildung einer Zirrhose.
In Ländern mit niedrigem ökonomischem Standard tritt die Erkrankung vor allem bei jüngeren Personen mit Hepatitis B auf.
Weltweit sind 380 Mio. Menschen mit Hepatitis B infiziert.
Im Vergleich zu Personen, die nicht mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert sind, haben Träger*innen des Virus ein relatives Risiko von 100, wobei das Risiko niedriger liegt, wenn die Ansteckung erst im Erwachsenenalter erfolgt ist.
Patient*innen mit Zirrhose haben ein noch höheres Risiko (Inzidenz pro Jahr: 2,0–6,6 %), wohingegen die Inzidenz unter Personen ohne Zirrhose lediglich 0,4 % beträgt.
Tyrosinämie verbreiteteTyp Erkrankung ist, ist das Ansteckungsrisiko um das Dreifache erhöht. Weiterer Risikofaktor: Nahrungsmittel, die aufgrund hygienischer Missstände Aflatoxin enthaltenI.
Das Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-Stagingsystem (BCLC-System) wurde mehrfach klinisch validiert und wird für die Prognose und Therapieplanung empfohlen.
C22.- Bösartige Neubildung der Leber und der intrahepatischen Gallengänge
C22.0 Leberzellkarzinom
Diagnostik
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Früherkennung
Häufig wird das Leberzellkarzinom bei Routineuntersuchungen oder aufgrund von Symptomen, die infolge seiner Größe und Lokalisation entstehen, entdeckt.
Bei allen Personen mit hohem Risiko, z. B. bei Leberzirrhose, sollten halbjährliche Ultraschalluntersuchungen erfolgen.
Die Bestimmung bestimmter Marker im Serum ist unzureichend evaluiert. Eine allgemeine Empfehlung ist derzeit nicht möglich.
Differenzialdiagnosen
Leberadenom
Fokal-noduläre und noduläre regenerative Hyperplasie der Leber
Aufgrund der Zirrhose ist die Leber unter dem Rippenbogen ggf. unregelmäßig tastbar.
Der eigentliche Tumor ist nur selten tastbar.
In Verbindung mit dem hepatozellulären Karzinom wurden verschiedene kutane Manifestationen beschrieben, die aber nicht spezifisch für die Diagnose sind.
Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis
Die Laborbefunde sind unspezifisch.
Es werden die gleichen Blutuntersuchungen wie zur FeststellungDiagnostik der Zirrhose vorgenommen.
Bei 2/3 der Patient*innen ist der AFP-Wert (Alpha-1-Fetoprotein) erhöht. Die Serumwerte lassen keine zuverlässigen Schlussfolgerungen in Bezug auf Tumorgröße, Stadium oder Prognose zu. Die Werte können auch bei einer chronischen Erkrankung der Leber ohne Vorliegen des hepatozellulären Karzinoms erhöht sein.
Manche Patient*innen mit hepatozellulärem Karzinom entwickeln ein paraneoplastisches Syndrom, das sich in Hypoglykämie, Polyglobulie, Hyperkalzämie und starker, wässriger Diarrhö äußern kann.
Diagnostik bei Spezialist*innen
Farbduplex- und Kontrastmittelsonografie: Feststellung der Hypervaskularisation
MRT mit Kontrastmittel
bei Patient*innen mit Leberzirrhose: Unterscheidung von Personen mit und ohne Leberzellkarzinom mit einer Genauigkeit von über 80 %11
Bei unklarem MRT-Befund oder bei Kontraindikationen für das MRT: triphasisches CT und/oder kontrastverstärkte Sonografie (Contrast-Enhanced Ultrasound, CEUS)
Staging: kontrastverstärktes CT des Thorax und des Abdomens
Perkutane Biopsie
InNur denin meistenbesonderen Fällenklinischen kannSituationen dieerforderlich, Diagnose bereits aufgrund der Bildgebung erfolgenz. Die pathohistologische Untersuchung erfolgt dann aus dem Resektat B.
Besonders bei Patient*innen ohne Leberzirrhose ist die Verlässlichkeit der Bildgebung in der Erkennung eines Leberzellkarzinoms jedoch begrenzt.
Besondersoder bei Hochrisikopatient*innenhohem sollte eine Biopsie in Erwägung gezogen werden, wenn die Läsion nicht das typische hypervaskularisierte Muster zeigt und größer als 1 cm istHCC-Risiko.10
Das Risiko für eine VerschleppungTumorzellverschleppung von Tumorzellen wird als soist gering eingeschätzt, dass es kein Grund ist, von einer notwendigen diagnostischen Biopsie abzusehen.
Indikationen zur ÜberweisungKrankenhauseinweisung
Bei VerdachtTumorverdacht aufzur Raumforderungenweiteren Abklärung, Staging und Therapieplanung
Bei kurativ behandelbarem HCC: Vorstellung in dereinem Leber, festgestellt z. B. in der SonografieLebertransplantationszentrum
Therapie
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Therapieziele
Je nach Stadium und Histologie des Karzinoms kurative oder palliative Therapie11-12-13
Allgemeines zur Therapie
Wenn eine Zirrhose oder große bzw. multifokale Tumoren vorliegen, ist es in der Regel wenig erfolgversprechend, die Tumoren oder Teile des Lebergewebes chirurgisch zu entfernen.
InDann diesen Fällen stelltist eine Lebertransplantation die alleinigeeinzige kurative Option dar.1413
Stadium A: Jeje nach Tumorlage und -ausbreitung Ablation, Resektion oder Transplantation
Stadium B: Chemo- oder Radioembolisation, ggf. Sterotaxie
Stadium C: systemische Therapie mit molekular zielgerichteten Substanzen
Stadium D: supportive/palliative Therapie.
Weitere Therapieoptionen
ablative sind Tumorablation undVerfahren, transarterielle Chemoembolisation (TACE), sowieevtl. in Kombination
bei fortgeschrittener Erkrankung die orale Therapie mit Sorafenib oder Lenvatinib (molekular zielgerichtete Therapie).
Andere molekular zielgerichtete Substanzen kommen als Zweitlinientherapie infrage.
Die Wirksamkeit einer Bestrahlung ist – mit Ausnahme der Stereotaxie – nicht belegt. Dasselbe gilt für die systemische Anwendung von Zytostatika. Daher werden diese Therapieformen nicht empfohlen.
Operative Therapie
Leberresektion
Kommt bei lokalisierten, scharf abgegrenzten und nichtmetastasierenden Tumoren infrage, was aber nur für rund 1/4 aller Fälle gilt. Bei gleichzeitig vorliegender Zirrhose ist außerdem die postoperative Letalität sehr viel höher.
Patient*innen mit Leberzellkarzinom, die die folgenden Kriterien erfüllen, haben nach Lebertransplantation eine 5-Jahres-Überlebensrate über 70 %:
Mailand-Kriterien
solitärer Tumor ≤ 5 cm (laut Richtlinien der Bundesärztekammer ≥ 1 cm und ≤ 5 cm) oder maximal 3 Herde ≤ 3 cm (Bundesärztekammer ≥ 1 cm und ≤ 3 cm)
Up-to-7-Kriterien
solitärer Tumor ≤ 7 cm – oder –
Summe aus Durchmesser des größten Tumors (cm) + Anzahl der Tumorknoten ≤ 7
UCSF(University of California San Francisco)-Kriterien
solitärer Tumor < 6,5 cm – oder –
weniger als 3 Herde, größter Durchmesser < 4,5 cm – oder –
maximale Summe aller Tumordurchmesser < 8 cm.
Indikation
Kommt aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Spenderlebern nur für einen kleinen Teil der an einem Leberzellkarzinom Erkrankten infrage.1413
Bei einem kurativ behandelbaren Leberzellkarzinom sollte die betroffene Person in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Personen mit Leberzirrhose und einem irresektablen Leberzellkarzinom innerhalb der Mailandkriterien (Stadium BCLC A) sollen für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Auch bei geeigneten Personen mit einem Leberzellkarzinom außerhalb der Mailand-Kriterien und innerhalb der UCSF-Kriterien kann eine Lebertransplantation erfolgen, insbesondere dann, wenn ein Downstaging bis innerhalb der Mailand-Kriterien gelingt.
Das Downstaging kann transarteriell, ablativ oder resektiv erfolgen.
Lokoregionäre Verfahren
Zerstörung der neoplastischen Zellen mithilfe chemischer Substanzen wie Alkohol oder Essigsäure oder, hyper- bzw.oder hypothermischer Verfahren wie Strahlen oder Mikrowellen
Perkutane Ablation
Radiofrequenz-Ablation (RFA) oder Mikrowellen-Ablation (MWA)
Bei Tumoren ≤ 3 cm äquivalent zur Resektion
Therapie der Wahl bei:
Tumoren < 3 cm die für die Resektion ungünstig lokalisiert sind oder mit einer eingeschränkten Leberfunktion einhergehen (primär Thermoablation).
Bei erhaltener Leberfunktion und gering- bis mäßiggradiger portaler Hypertension soll, bei einem Tumorherd > 3 cm und < 5 cm, vor einer Thermoablation chemoembolisiert werden.
Transarterielle Chemoembolisation (TACE) oder Transarterielle Radioembolisation (TARE)
Bei Leberzellkarzinomen im intermediären Stadium ohne kurative Therapieoptionen
Erfordert eine erhaltene Leberfunktion.
Auswahl des geeigneten Verfahrens durch interdisziplinäre Tumorkonferenz
Nach Ansprechen und bei hypervaskularisierten Residuen sollte TACE wiederholt werden. Nach zwei Zyklen: Entscheidung der interdisziplinären Tumorkonferenz über Fortführung.
Stereotaxie (Stereotactic Body Radiotherapy – SBRT)
Wenn andere lokale Therapien nicht durchführbar sind, etwa bei geringer Chance auf ein Ansprechen, eingeschränkter Leberfunktion oder technischen Hindernissen.
Systemische medikamentöse Therapie
Substanzen mit Wirksamkeitsnachweis
Bei erhaltener Leberfunktion (im Child-Pugh-Stadium A), mit Fernmetastasen und/oder einer Tumorlokalisation, die lokoregionär nicht kontrolliert oder reseziert werden kann, liegen für folgende Therapieregimes Phase-III-Studien mit Wirksamkeitsnachweis vor:
Kombinationstherapie mit den Antikörpern Atezolizumab gegen PD-L1 und Bevacizumab gegen VEGF
Tyrosinkinase-Inhibitoren
Sorafenib und Lenvatinib
Regorafenib und Cabozantinib nach einer Vortherapie mit Sorafenib
VEGF-R2 Antikörper Ramucirumab nach Sorafenib und bei Alpha-Fetoprotein ≥ 400 ng/ml.
Leitlinie: Medikamentöse Therapie des Leberzellkarzinoms2
Erstlinientherapie
Die Kombination Atezolizumab und Bevacizumab (A + B) soll angeboten werden bei Child-Pugh-Stadium A und BCLC B oder C, Fernmetastasen oder einer Tumorlokalisation, die lokoregionär nicht kontrolliert oder reseziert werden kann (II/A).
Bei Kontraindikationen für A+B soll eine Therapie mit einem der beiden Tyrosinkinase-Inhibitoren Lenvatinib oder Sorafenib angeboten werden (II/A).
Nach Versagen, Unverträglichkeit oder bei Kontraindikationen der Erstlinientherapie
Eine Systemtherapie mit einem zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitor soll nach Progress oder bei Unverträglichkeit von A + B angeboten werden bei Patient*innen
im Child-Pugh-Stadium A und BCLC B oder C
mit Fernmetastasen oder
einer Tumorlokalisation, die lokoregionär nicht kontrolliert oder reseziert werden kann.
Bei Tumorprogress unter einer Therapie mit Sorafenib, Child-Pugh-Stadium A und ECOG 0–1, soll eine weitere Systemtherapie angeboten werden (II/A).
Hierfür stehen die beiden Tyrosinkinase-Inhibitoren Regorafenib und Cabozantinib oder bei einem Alpha-Fetoprotein-Wert von ≥ 400 ng/ml der VEGFR2-Antikörper Ramucirumab zur Verfügung.
Bei Child-Pugh-Stadium A und ECOG 0–1 mit Tumorprogress unter einer Therapie mit Lenvatinib soll eine weitere tumorspezifische Therapie angeboten werden.
Die laufende Systemtherapie sollte nicht über einen radiologischen Progress hinaus fortgesetzt werden.
Die Toxizität der Therapie sollte engmaschig überwacht und berücksichtigt werden.
Bei Leberzirrhose CHILD-Pugh B/C
Für einzelne Patient*innen im Child-Pugh-Stadium B (bis 8 Punkte), mit Fernmetastasen oder einer Tumorlokalisation, die lokoregionär nicht kontrolliert oder reseziert werden kann und mit einem ECOG-Status von 0–1
kann eine Systemtherapie mit Sorafenib angeboten werden (II/C).
kann eine Immuntherapie mit einem anti-PD-1-Antikörper angeboten werden.
Bei Patient*innen im Stadium Child-Pugh C sollte keine Systemtherapie durchgeführt werden.
Länder mit niedrigem ökonomischenkonomischem Versorgungsstatus: Impfung gegen Hepatitis B – wird aber aus Kostengründen kaum umgesetzt.
Ein Impfstoff gegen Hepatitis C steht nicht zur Verfügung.
Einer Hepatitis-C-Infektion kann mit sorgfältigen Kontrollen von Blutprodukten, geschVermeidung von ungeschütztem Geschlechtsverkehr und Vorsichtsmaßnahmen beim Gebrauch von intravenösen Drogen vorgebeugt werden.
Verlauf, Komplikationen und Prognose
Sofern nicht anders gekennzeichnet, basiert der gesamte Abschnitt auf diesen Referenzen.1-4,7,10
Verlauf
Der Tumor wächst und metastasiert innerhalb und außerhalb der Leber und infiltriert Gefäßstrukturen.
Der Zustand der Patient*innen verschlechtert sich rasch; es treten Aszites und ggfevtl. andere Zeichen einer Leberzirrhose oder eines Leberversagens auf.
Eine seltene histologische Sonderform ist das fibrolamelläre hepatozelluläre Karzinom: Tritt in erster Linie bei jungen Frauen ohne besondere Risikofaktoren auf und nimmt einen länger dauernden Verlauf.
Häufig führt die Erkrankung innerhalb eines Jahres zum Tod, wobei in den Industrieländern 30–40 % der Fälle früh festgestellt werden, und die Prognose dann deutlich besser ist.
Große Tumoren, vaskuläre Invasion, schlechter funktionaler Zustand und noduläre Metastasen verschlechtern die Prognose.
5-Jahres-Überlebensrate insgesamt: 15 %
Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patient*innen mit Karzinom im Frühstadium oder lokalisiertem, resektierbarem Tumor liegt über 70 % (Child-Pugh, Stadium A).
Bei palliativer Therapie beträgt die Überlebenszeit 6–12 Monate.
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Autor*innen
Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg
Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).
C22-; C220
d77 annan malign tumör i matsmältningsorgan; Levercancer
Definition:Primäres Leberkarzinom, das seinen Ursprung in den Leberzellen hat und in der Regel auf Grundlage einer Leberzirrhose (z. B. Virushepatitiden als Auslöser) jeder Genese entsteht.