Allgemeine Informationen

Definition

• Porphyrien sind eine heterogene Gruppe erblicher Stoffwechselkrankheiten, die meist autosomal dominant vererbt werden und eine geringe klinische Penetranz haben.
  • Ihr gemeinsames Merkmal ist, dass eines der 8 Enzyme der Hämsynthese einen genetischen Defekt und somit eine veränderte Aktivität aufweist.^1-2
• Die häufigsten Formen sind die akute intermittierende Porphyrie (AIP), die Porphyria cutanea tarda (PCT) und die erythropoetische Protoporphyrie (EPP). 
• Dieser Artikel bezieht sich im Wesentlichen auf die akute intermittierende Porphyrie, die sich in die Gruppe der akuten hepatischen Porphyrien einordnen lässt.
• Bei der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP) liegt eine reduzierte Aktivität des 3. Enzyms der Hämsynthese vor, der Porphobilinogen-Desaminase (PBGD).
• Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt, allerdings entwickeln nur 10–20 % der Mutationsträger*innen klinische Symptome.
• Bei erhöhtem Hämbedarf kann eine Anhäufung von Metaboliten zu akuten Anfällen mit neuroviszeralen Symptomen wie starken Bauchschmerzen, Paresen, psychischen Symptomen, Bluthochdruck, Tachykardie u. a. führen.²

Häufigkeit

• Inzidenz der AIP in Europa:  ca. 1:20.000³
  • Manifestation: meist nach der Pubertät, betrifft zu ca. 80 % das weibliche Geschlecht^3-4
• Inzidenz der PCT in Europa: ca. 1:10.000³
• Inzidenz der EPP in Europa: ca. 1:50.000–1:75.000³

Ätiologie und Pathogenese

• Durch einen genetisch bedingten Defekt der Porphobilinogen-Desaminase (PBGD), kommt es bei gesteigertem Hämbedarf (z. B. bei der Einnahme bestimmter Medikamente, Infekten, Fieber etc.) zu einer Akkumulierung der Porphyrinvorstufen Delta-Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG).^1-2
• Bei der AIP ist die Aktivität der PBGD um bis zu 50 % reduziert.
  • Das bedeutet, dass unter normalen Umständen die Hämbiosynthese aufrecht erhalten werden kann.
  • Kommt es jedoch durch o. g. Auslöser zu einer Steigerung der Hämbiosynthese, kommt das Enzym mit der Verstoffwechslung „nicht mehr hinterher“, und es kommt zur Ansammlung der Porphyrinvorstufen.⁵
  • Erst durch die Aktivierung der hepatischen Hämsynthese löst die Erkrankung somit klinische Symptome aus.
• Die Symptome einer AIP lassen sich durch eine neuronale Schädigung erklären. Wie diese Schädigungen genau entstehen, ist noch nicht ausreichend geklärt.
  • Aktuelle Studien hierzu vermuten u. a. eine oxydative Schädigung von Mitochondrien und Synapsen, ausgelöst durch die hohen ALA-Spiegel.^6-7
  • Weitere Auslöser könnten stoffwechselbedingte Dysfunktionen von Cytochromen und anderen Häm-Proteinen sein.⁶

Prädisponierende Faktoren

• Generell: Alle Situationen, die den Hämbedarf des Körpers erhöhen.⁸
  • Einer der häufigsten Auslöser ist die Einnahme von Arzneimitteln, die vom Cytochrom-P450-System oder vom ALAS1-System in der Leber verstoffwechselt werden. Dazu gehören viele gängige Arzneimittel. Arzneimittel können in der Datenbank EPNET geprüft werden.
  • Infektionen/Entzündungen
  • Fasten/kohlenhydratarme Diät
  • Stress
  • Progesteronschwankungen
  • Alkohol
  • Rauchen⁹

ICPC-2

• D81 Angeborene Anomalien
• T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

ICD-10

• E80 Störungen des Porphyrin- und Bilirubinstoffwechsels
  • E80.2 Sonstige Porphyrie

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Erhöhte Ausscheidung der Porphyrinvorstufen ALA und PBG im Urin in Verbindung mit charakteristischen Symptomen⁸
• Ausschluss anderer akuter Porphyrien, insbesondere der hereditären Koproporphyrie (HCP) und der Porphyria variegata (PV). Dies erfolgt mittels einer biochemischen Untersuchung von Plasma und Stuhl.
• Die Diagnose wird üblicherweise mittels DNA-Analyse bestätigt.

Differenzialdiagnosen

• Andere akute Porphyrien, d. h. hauptsächlich die hereditäre Koproporphyrie (HCP) und die Porphyria variegata (PV), können dasselbe akute Symptombild zeigen wie die AIP. Diese sind klinisch nicht unterscheidbar.
  • Bei HCP und PV können außerdem auch Hautsymptome in Form von Blasen und verletzungsempfindlicher Haut in sonnenexponierten Bereichen vorliegen.
  • Eine vollständige biochemische Untersuchung ist erforderlich, um eine verlässliche Differenzierung zwischen den akuten Porphyrien sicherzustellen.
• Andere Ursachen für akutes Abdomen, Paresen, psychiatrische Symptome
• Bleivergiftung
• Guillain-Barré-Syndrom¹⁰

Anamnese und klinische Untersuchung

• Ein Anfall entwickelt sich über Stunden und kann Tage bis Wochen anhalten.
• Charakteristisch^8-9,11-12
  • kolikartige Bauchschmerzen (90 %)
  • Erbrechen (80 %)
  • Obstipation (75 %)
    • Cave: Fehldiagnose „akutes Abdomen“!
  • neurologische Zeichen in variabler Ausprägung (50–60 %): motorische und sensorische Störungen, Hirnnervenbeteiligung und generalisierte Krampfanfälle
  • keine Hautveränderungen

Mögliche zusätzliche Symptome/Befunde^12-13

• Durchfall
• Schmerzen im Rücken und/oder der Extremitätenmuskulatur
• Paresen/Muskelschwäche in den Extremitäten
• Psychische Störungen (Angst, Unruhe, Schlaflosigkeit)
• Fieber
• Tachykardie
• Hypertonie
• Atemlähmung
• Elektrolytstörungen (Hyponatriämie)
• Bei einem voll entwickelten Anfall können die Betroffenen schlaffe Paresen, Atemstillstand, Krämpfe und/oder schwere psychische Störungen erleiden. Bei schweren Anfällen liegt meist auch eine ausgeprägte Hyponatriämie vor (Schwartz-Bartter-Syndrom). Diese Anfälle können lebensbedrohlich sein!⁸
• Chronische Beschwerden zwischen den Attacken können ebenfalls vorkommen.

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Bei Verdacht auf eine akute Porphyrie-Erkrankung Durchführung eines Porphyrie-Screenings
  • ggf. Fluoreszensscan (Serum/Plasma)
  • Untersuchung des Urins auf 5-ASA, Porphobilinogen, Gesamtporphyrine (10 ml Spontanurin sind ausreichend!)¹
  • Stuhlprobe auf Gesamtporphyrine
  • Blut (Serum oder Plasma) auf freies und Zink-Protoporphyrin
• Lichtgeschützter Versand des Probenmaterials (in Alufolie verpackt) an ein mit der Diagnostik von Prophyrien vertrautes Labor

Indikationen zur Überweisung/Klinikeinweisung

• Bei V. a. Manifestation einer akuten Porphyrie
• Bei akuten Anfällen⁵
  • Die Einweisung darf NICHT hinausgezögert werden, wenn die Patient*innen:
    • neurologische Ausfälle haben.
    • von Übelkeit und Erbrechen geplagt sind und nicht in der Lage sind, Zucker und Flüssigkeit aufzunehmen.
    • Häufig ist eine Intensivtherapie erforderlich.¹⁴

Therapie

Empfehlungen für Patient*innen

• Stress, auslösende Medikamente und bekannte auslösende Faktoren meiden.
• Bei sehr leichten/beginnenden Anfällen und gut informierten Patient*innen ggf. eigenständige Einnahme von Traubenzucker/Dextrosirup, um die Entwicklung eines schweren Anfalls zu verhindern. 

Therapie des akuten AIP-Anfalls

• Sofortiges Absetzen möglicher auslösender Medikamente
• Kalorienzufuhr 
  • Empfehlung: 24 kcal/kg KG am Tag, davon Glukose 4 g/kg KG am Tag¹
    • Glukose wirkt hemmend auf die hepatische Aminolaevulinsäure-Synthetase.
• Hämarginat 
  • bei schwerem Verlauf und neurologischer Symptomatik 3 mg/kg KG und Tag (max. 250 mg/d) i. v., 30 min über großlumige Vene bzw. ZVK an bis zu 4 aufeinander folgenden Tagen¹
    • Cave: Vasotoxizität!
• Givosiran
  • neuer Ansatzpunkt in der Therapie akuter Porphyrien, v. a. bei neurologischen Symptomen⁷ und häufig wiederkehrenden Attacken¹⁵ 
  • Small Interfering RNA (SIRNA), die als Angriffspunkt die ALAS mRNA der Hepatozyten hat und die Gentranslation behindert.^6,16
• Supportivtherapie¹ 
  • Ausgleich und Kontrolle von Elektrolyten und Volumen (häufig Hyponatriämie)
  • Schmerztherapie: z. B. ASS, Morphine
  • Therapie von Übelkeit und Unruhe: z. B. Ondansetron, Lorazepam
  • Therapie von Tachykardie/Hypertonie: z. B. Propanolol, Metroprolol
  • bei Vorliegen eines Ileus: Neostigmin
  • bei respiratorischer Insuffizienz: assistierte/kontrollierte Beatmung
  • bei Infektionen: z. B. Penicilline oder Cephalosporine

Prävention

• Familienanalyse zur Identifizierung bisher asymptomatischer Genträger*innen¹
• Lifestyle 
  • wenig Alkohol
  • kein Nikotin
  • kein Fasten und keine Extremdiäten
  • Überprüfung von Medikamenten über die Arzneimitteldatenbank EPNET
• Hinsichtlich der auslösenden Faktoren für Anfälle gibt es große Unterschiede zwischen einzelnen Patient*innen; diese müssen daher oft selbst herausfinden, was sie vertragen und was nicht. Porphyriezentren können dabei helfen.⁵

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Viele Porphyrieanfälle gehen innerhalb von einigen Tagen spontan zurück, wenn die auslösenden Faktoren eliminiert werden.^5,9,11

Komplikationen

• Akute Porphyrieanfälle können in seltenen Fällen zu dauerhaften neurologischen Schäden führen oder infolge einer respiratorischen Insuffizienz lebensbedrohlich werden.⁹
• Die AIP wird mit einem erhöhten Risiko für hepatozelluläre Karzinome ohne vorangehende chronische Lebererkrankung in Verbindung gebracht; es wird daher ein jährliches Screening mit Ultraschalluntersuchung der Leber für alle über 50 Jahre empfohlen.
• Die AIP wird mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung von Bluthochdruck und reduzierter Nierenfunktion in Verbindung gebracht.¹⁷
• U. U. Entwicklung eines chronischen Schmerzsyndroms

Prognose

• Dank der zunehmenden therapeutischen Möglichkeiten insgesamt gute Prognose
• Die meisten Personen, bei denen eine Mutation des für die Kodierung des PBG-Desaminase-Enzyms verantwortlichen Gens nachgewiesen wird, bleiben ihr Leben lang symptomfrei.⁵
• Einzelne Patient*innen können jedoch schwere und therapierefraktäre Anfälle erleiden, sodass Behinderungen die Folge sein können und eine Lebertransplantation indiziert sein kann.⁹

Verlaufskontrolle

• Für alle Patient*innen mit einer aktiven AIP wird eine jährliche Kontrolle empfohlen.
  • Urin auf Porphyrine
  • Blutdruck⁸
  • Nierenfunktion (Kreatinin und eGFR)⁸
  • Ultraschall der Leber ab dem 50. LJ
• Für Mutationsträger*innen, die noch nie Symptome gezeigt haben (latente AIP), wird eine Kontrolle alle 3–5 Jahre empfohlen; ab dem vollendeten 50. Lebensjahr sollten jedoch alle eine jährliche Ultraschalluntersuchung der Leber durchführen lassen.

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patient*innen informieren?

• Aufklärung/Schulung der Betroffenen hinsichtlich auslösender Faktoren: Medikamente, Hormone, Alkohol, Nikotin, Fasten.
• Die Patient*innen sollten auch selbst alle Medikamente, einschließlich der rezeptfreien, vor deren Einnahme auf der Arzneimitteldatenbank EPNET überprüfen.
• Ggf. Selbstbehandlung mit Glukose, wenn sich ein Anfall anbahnt.
• Ausstellung eines internationalen Porphyrie-Ausweises, möglichst durch ein Porphyrie-Zentrum

Patienteninformationen in Deximed

• Porphyrien

Patientenorganisationen

• Selbsthilfegruppe Akute Porphyrie e. V.