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Neuroendokrine Tumoren

Zusammenfassung

  • Definition:Neuroendokrine Neoplasien (NEN) umfassen eine heterogene Gruppe potenziell maligner Tumorerkrankungen, die von neuroendokrinem Gewebe ausgehen. Sie treten insbesondere im gastroenteropankreatischen System (GEP) auf. Die Manifestation ist in der Regel sporadisch auf, seltener im Rahmen genetisch bedingter Multiorganerkrankungen.
  • Häufigkeit:Die Inzidenz liegt bei 1–2 Fällen pro 100.000 Einw. pro Jahr. Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltraktes machen etwa 1 % aller malignen Tumoren aus.
  • Symptome:Die Symptome hängen von der Lokalisation und Größe des Tumors sowie dessen hormoneller Aktivität ab. Häufig kommt es zu unspezifischen Symptomen. Bei übermäßiger Hormonsekretion kommt es abhängig vom Botenstoff zu spezifischen Syndromen, wie z. B. das Karzinoid-Syndrom mit Flush-Symptomatik und Diarrhö.
  • Befunde:Häufig Zufallsbefund im Rahmen anderer chirurgischer Eingriffe. Manifestation durch spezifische Symptome der Hypersekretionssyndrome oder einen palpablen abdominellen Tumor, der möglicherweise zu lokalen gastrointestinalen Komplikationen führt.
  • Diagnostik:Die Diagnostik umfasst allgemeine und endokrinologische Labordiagnostik, konventionelle und nuklearmedizinische Bildgebung sowie eine histopathologische Klassifikation des Tumors.
  • Therapie:Die mitunter komplexe Therapie sollte interdisziplinär und nach Möglichkeit an spezialisierten Zentren erfolgen. Nur eine komplette chirurgische Resektion ist kurativ. Andere Behandlungsmethoden beinhalten medikamentöse, interventionell radiologische sowie nuklearmedizinische Verfahren.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Neuroendokrine Neoplasien (NEN) bzw. neuroendokrine Tumoren (NET) sind eine Gruppe von Neoplasien, die aus neuroendokrinen Zellen entstehen und als solche über Antigene neuronaler Zellen sowie eine mögliche hormonelle funktionelle Aktivität verfügen.1-2
    • Eine Manifestation ist prinzipiell in allen Organen möglich.
      • überwiegend Neoplasien des Gastrointestinaltraktes, des endokrinen Pankreas sowie der Lunge3
      • Für neuroendokrine Tumoren der Lunge siehe Artikel Bronchialkarzinom.
  • Einteilung entsprechend der WHO-Klassifikation von 20102,4-5
    • Einteilung nach Differenzierungsgrad und Proliferationseigenschaften des Tumors (G1–G3)
    • neuroendokrine Neoplasien (NEN)
      • Überbegriff und eigene biologische Entität
    • neuroendokrine Tumoren (NET)
      • Umfasst hoch differenzierte neuroendokrine Neoplasien (G1/G2).
    • neuroendokrine Karzinome (NEC)
      • Umfasst niedrig differenzierte neuroendokrine Neoplasien (G3).
    • Sondergruppen sind die gemischten adeno-neuroendokrinen Karzinome (MANEC) und die hyperplastischen und präneoplastischen Läsionen.4,6
  • Die klinische Manifestation ist abhängig von der Lokalisation und hormonellen Aktivität der Neoplasien.
    • häufig asymptomatischer Zufallsbefund, etwa im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs5,7-8
    • Bei funktionell aktiven Tumoren können ausgeschüttete Hormone und hormonartige Stoffe zu vielseitigen Symptomen führen.2
  • Die Diagnostik umfasst allgemeine und spezielle Labordiagnostik, bildgebende Verfahren und histologische Untersuchungen zur Klassifikation.
  • Die Therapie sollte interdisziplinär in einem Tumorboard und nach Möglichkeit an einem spezialisierten Zentrum erfolgen.1-2
    • Die kurative Therapie besteht in der vollständigen chirurgischen Resektion.2
    • Darüber hinaus kommen medikamentöse, nuklearmedizinische sowie interventionell radiologische Maßnahmen zum Einsatz.
  • Die Prognose variiert stark und hängt entscheidend von der Art und Ausdehnung der Tumorentität ab.2

Häufigkeit

  • Neuroendokrine Neoplasien sind insgesamt selten.
  • Häufigste Lokalisation als neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltraktes
    • Machen insgesamt ca. 1 % aller malignen Tumore aus.1
    • Inzidenz von 1–2 pro 100.000 pro Jahr2
    • Prävalenz von etwa 35 pro 100.0009
    • zuletzt steigende Inzidenz
      • vermutlich aufgrund verbesserter diagnostischer Methoden2
    • Erkrankungsgipfel zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr3
  • Neuroendokrine Neoplasien der Appendix als Zufallsbefund bei etwa 0,3 % im Rahmen von Appendektomien
  • Neuroendokrine Neoplasien der Lunge sind seltener.

Ätiologie und Pathogenese

Neuroendokrine Tumoren (NET) des Gastroenteropankreatischen Systems (GEP)2

  • Ursprung sind neuroendokrine Zellen des gastroenteropankreatischen Systems.2,6-7
    • morphologische und ggf. funktionelle Charakteristika endokriner Zellen
    • Expression von neuronalen Zellmarkern wie Synaptophysin und Chromogranin-A
  • Die genaue Ätiologie ist unbekannt.
    • Die meisten neuroendokrinen Neoplasien treten sporadisch auf.
    • Einige genetisch bedingte Multiorganerkrankungen gehen mit neuroendokrinen Neoplasien einher, z. B. multiple endokrine Neoplasie.2
  • Lokalisation10
    • Abhängig vom embryologischen Keimblatt wird unterschieden:2,11
      • Vorderdarmtumoren (Pankreas, Magen, Duodenum)
      • Mitteldarmtumoren (Jejunum, Ileum, Colon ascendens)
      • Hinterdarmtumoren (Colon transversum, Colon descendens, Sigma, Rektum).
    • Verteilungshäufigkeit neuroendokriner Tumoren (NET)
      • 50 % in der Appendix
      • 20 % im Vorderdarm
      • 15 % im distalen Ileum
      • 15 % im Hinterdarm
  • Klassifikation nach sezerniertem Hormon bzw. Peptid2,12

Neuroendokrine Neoplasien des bronchopulmonalen Systems8

Weitere Beispiele neuroendokriner Neoplasien

Einteilung neuroendokriner Neoplasien nach WHO5 

  • Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor (G1) (Karzinoid)
  • Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor (G2)
  • Neuroendokrines Karzinom (G3)
    • kleinzelliges
    • großzelliges
  • Gemischtes adeno-neuroendokrines Karzinom (MANEC)
  • Hyperplastische und präneoplastische Läsionen

Prädisponierende Faktoren

ICPC-2

  • D74 Bösartige Neubildung Magen
  • D75 Bösartige Neubildung Colon/Rektum
  • D76 Bösartige Neubildung Pankreas
  • D77 Bösartige Neubild., andere/NNB (D)
  • D78 Neubild. Verdauungssyst., benign/n.s.
  • D99 Erkrankung Verdauungsyst., andere
  • T73 Neubild. endokrine unspez., andere

ICD-10

  • K63.9 Darmkrankheit, nicht näher bezeichnet
  • C16: Bösartige Neubildung des Magens
  • C17: Bösartige Neubildung des Dünndarmes
  • C18: Bösartige Neubildung des Kolons
  • C19: Bösartige Neubildung am Rektosigmoid, Übergang
  • C20: Bösartige Neubildung des Rektums
  • D13: Gutartige Neubildung sonstiger und ungenau bezeichneter Teile des Verdauungssystems
    • D13.7: Endokriner Drüsenanteil des Pankreas
  • E16: Sonstige Störungen der inneren Sekretion des Pankreas
    • E16.4: Abnorme Gastrinsekretion
    • E16.8: Sonstige näher bezeichnete Störungen der inneren Sekretion des Pankreas
  • E34: Sonstige endokrine Störungen
    • E34.0: Karzinoid-Syndrom

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Hinweise auf funktionell aktiven Tumor durch klinische Symptome, z. B.:2,12
  • Labordiagnostischer Nachweis von Antigenen und endokrinen Metaboliten
  • Bildgebender Nachweis eines Tumors und dessen Ausdehnung
  • Histopathologische Diagnosesicherung und Charakterisierung
  • Einteilung der Entität entsprechend der TNM-Klassifikation1
  • Besonderheiten bei der Diagnostik
    • häufig asymptomatischer Zufallsbefund
    • trotz multimodaler Diagnostik unbekannte Primärlokalisation in 20–50 % der Fälle2
    • lange Latenz zwischen dem Auftreten von Symptomen bis zur Diagnose3,12  

Differenzialdiagnosen

Anamnese

Klinische Untersuchung

Ergänzende Untersuchungen

Labordiagnostik2,16

  • Basislabor einschließlich Blutzucker und Leberwerte
  • Bei V. a. multiple endokrine Neoplasie (MEN)
    • Bestimmung von Ca2+/Phosphat im Serum, PTH und Prolaktin1
    • insbesondere bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (15–30 % im Rahmen einer MEN1)1
  • Die weiterführende Diagnostik orientiert sich an der vermuteten Tumorentität.
  • Chromogranin A im Serum
    • hohe Sensitivität für neuroendokrine Tumoren, aber niedrige Spezifität
    • kein Screeningparameter, vorwiegend als Verlaufstumormarker geeignet

Diagnostik bei Spezialist*innen

Leitlinie: Diagnostik bei neuroendokrinen Tumoren1

Labordiagnostik

  • Chromogranin A (CgA)
    • CgA ist der wichtigste allgemeine Tumormarker für neuroendokrine Neoplasien.
      • sowohl bei hormonaktiven als auch bei funktionell inaktiven neuroendokrinen Tumoren erhöht
    • Bei allen NEN soll Chromogranin A zumindest einmalig bestimmt werden.
    • Soll nicht als Screeningparameter, sondern nur bei gesichertem NET als Tumormarker genutzt werden.
    • Wenn vertretbar, vor Bestimmung eine PPI-Therapie für min. 10–14 Tage pausieren.
  • 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)
    • 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) ist das Abbauprodukt von Serotonin.
    • Bei V. a. NET des Jejunums/Ileums soll eine 5-HIES-Bestimmung erfolgen.
    • Bestimmung im 24-Stunden-Sammelurin
      • Interferierende Nahrungsmittel und ggf. Medikamente vermeiden.
  • Neuronen-spezifische Enolase (NSE)
    • NSE ist ein zytoplasmatisches Enzym neuronaler und neuroektodermaler Zellen.
    • Bei NEC sollte neben CgA zumindest einmalig auch NSE bestimmt werden.
    • Assoziation mit höher proliferativen und undifferenzierten NEN
  • Spezielle Labordiagnostik
    • Bestimmung weiterer biochemischer Parameter nur bei entsprechender klinischer Symptomatik
    • Karzinoid-Syndrom
      • Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden-Sammelurin
      • Cave: Falsch positive Werte durch tyraminreiche Nahrungsmittel und bestimmte Medikamente!
    • Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom)
      • Nachweis von erhöhten Nüchterngastrinspiegeln im Serum
      • gleichzeitiger Nachweis einer verstärkten Magensäuresekretion (erniedrigter Magensaft-pH < 2)
      • bei grenzwertigen Befunden Sekretin-Test (Anstieg der Serumgastrinspiegel nach Gabe von Sekretin)
    • Insulinom
      • gleichzeitige Bestimmung von Insulin, Proinsulin und C-Peptid zum Zeitpunkt einer Hypoglykämie
      • ggf. Screening auf Sulfonylharnstoffe/Insulinsekretagoga im Serum und Urin zum Ausschluss einer artifiziellen Hypoglykämie
      • Zum Nachweis soll ein 72-Stunden-Hungerversuch stationär in einem erfahrenen Zentrum durchgeführt werden (Goldstandard).
    • Glukagonom
      • Bestimmung von Glukagon im Serum
    • VIPom
      • Bestimmung von VIP im Serum

Bildgebende Verfahren

  • Multimodaler Ansatz, da einzelne Untersuchungen nicht ausreichend sensitiv
  • Sonografie
    • transabdominelle Ultraschalluntersuchung
      • ubiquitäre Verfügbarkeit und risikolose und kostengünstigen Prozedur
      • ausreichenden Sensitivität bei der Metastasendetektion in der Leber
      • Ergänzung oder Alternative zu einer abdominellen Schnittbildgebung mittels CT oder MRT bei der bildgebenden Verlaufskontrolle
    • Endosonografie
    • transthorakale Echokardiografie (TTE)
      • bei allen Patient*innen mit Karzinoid-Syndrom zumindest einmalig zum Ausschluss eines Hedinger-Syndromes (Endokardfibroese des rechten Herzens).
  • CT/MRT
    • Primärdiagnostik von abdominellen NET oder Metastasen mittels Schnittbildgebung mit Kontrastmittel
    • für die evtl. Operationsplanung geeignete allumfassende Darstellung des untersuchten Körperabschnittes
    • ggf. Kombination mit nuklearmedizinischer Diagnostik in Hybridgeräten (PET-CT, SPECT-CT, MR-PET)
  • Nuklearmedizinische Verfahren17-18
    • Funktionelle bildgebende Verfahren sind zur CT und MRT komplementär.
    • Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung
      • bevorzugt mittels SSR-PET/CT, alternativ SPECT/CT oder Szintigrafie
      • insbesondere überlegen in der Detektion von Knochenmetastasen
      • Soll bei jedem NET G1 oder NET G2 erfolgen.
      • Kann bei gut differenzierten NET G3 (nach WHO Klassifikation 2017) zumindest einmalig durchgeführt werden.
      • Ausnahmen sind Magen-NET Typ I und Rektum-NET G1 (jeweils < 1 cm) und inzidentelle Appendix-NET (< 1 cm) ohne Risikofaktoren.

Pathologie

  • Histopathologische Untersuchung eines Biopsats sollte umfassen:
    • die histologische Klassifikation (NET oder NEC)
    • den Differenzierungsgrad (hoch differenziert versus niedrig differenziert)
    • proliferationsbasiertes Grading mit Angabe des Ki-67-(Mib1)-Index
  • Histologische Untersuchung
    • HE- und PAS-Färbung des Präparats
    • immunhistochemische Analyse von Synaptophysin und Chromogranin A
    • Bestimmung der Proliferationsrate immunhistochemisch mittels anti-Ki-67 Antikörper (Mib1)
    • optional Immunhistochemie gegen den Somatostatin-Rezeptor 2A (SSTR2A)
    • optional Analyse von spezifischen Hormonen und/oder biogenen Aminen
  • Bei unbekanntem Primarius
    • Analyse der Transkriptionsfaktoren TTF1, CDX2, Isl-1 sowie ggf. spezifischer Peptidhormone und/ oder biogener Amine, um Rückschlüsse auf einen möglichen Primärtumor zu erhalten.
  • Einteilung von Resektaten entsprechend der TNM-Klassifikation

Genetische Testung

  • Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1)
    • Gendiagnostik sollte erwogen werden bei:
      • familiärer Häufung von NET
      • multiplen pankreatischen NET
      • Gastrinomen
      • Insulinomen (insbesondere unter 30 Jahren)
      • Vorliegen von min. 2 MEN1-typischen Tumoren.
    • Zum Nachweis anderer MEN1-assoziierter Tumormanifestationen Bestimmung von Ca2+/Phosphat im Serum, PTH und Prolaktin

Indikationen zur Überweisung

  • Bei Verdacht auf die Erkrankung
  • Behandlung bei Spezialist*innen mit Erfahrung im Bereich neuroendokriner Neoplasien
  • Überweisung in ein erfahrenes NET-Zentrum bei beschränkter Expertise oder Verfügbarkeit der notwendigen Diagnostik1
  • Therapieplanung im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz19

Therapie

Therapieziele

  • In frühen Stadien kuratives Therapieziel
  • Bei fortgeschrittener Erkrankung multimodale palliative Behandlung
  • Verbesserung der Lebensqualität durch Symptomlinderung
  • Bei hohem Alter bzw. Komorbiditäten in Einzelfallentscheidungen konservative bzw. minimalinvasive Therapie statt onkologischer Resektion1,19

Allgemeines zur Therapie

  • Neuroendokrine Tumoren stellen eine komplexe, heterogene Gruppe von teils sehr seltenen Neoplasien dar.
    • adäquates interdisziplinäres Vorgehen entscheidend
      • z. B. interdisziplinäre Tumorkonferenz
      • ggf. Behandlung an spezialisierten Zentren (siehe Übersicht im Deutschen Register Neuroendrokine Tumore www.net-register.org)
  • Das Therapiekonzept richtet sich nach klinischen Beschwerden, Tumorentität, Lokalisation und Erkrankungsstadium.1-2
    • Oft wird die Diagnose in einer metastasierten Erkrankungssituation gestellt.20
  • Es gibt ein breites Spektrum an therapeutischen Optionen:1-2,20-24
    • chirurgische Tumorresektion inkl. Metastasenchirurgie
    • endoskopische Verfahren
    • systemische Chemotherapie und Biotherapie
    • (Chemo-)Embolisation (TAE und TACE)
    • Radiofrequenzablation (RFA)
    • Peptidradiorezeptortherapie (PRRT)
    • experimentelle Therapieverfahren.
  • Bei gut differenzierten NET ist die „Watch and Wait"-Strategie ein etabliertes Konzept.1
  • Eine komplette chirurgische Resektion des Tumors (R0) ist die einzige kurative Therapieoption.
  • Für die medikamentöse Behandlung kommen in erster Linie Somatostatin-Analoga und Alpha-Interferon infrage.1-2,23

Operative Therapie

  • Ziel der kurativen Therapie ist eine vollständige chirurgische Resektion (R0).
  • Bei metastasierter Erkrankung nach Möglichkeit vollständige Metastasenresektion
    • ggf. zweizeitige Operation1
  • Debulking-Operation1-2
    • inkomplette Resektion zur Reduktion der Tumormasse
    • In palliativer Therapiesituation zur Symptomkontrolle zu erwägen.
  • Bei funktionell aktiven Tumoren perioperative Therapie mit Somatostatin-Analoga (SSA) zur Vermeidung einer Karzinoidkrise

Leitlinie: Operative Therapie sporadischer neuroendokriner Neoplasien1

Chirurgische Therapie

  • Indikation, Art und Ausmaß der operativen Intervention sind  abhängig von der Tumorentität.
  • Neuroendokrine Neoplasien des Magens
    • Therapie abhängig vom jeweiligen Typ
    • Indikation zur primären operativen Therapie
      • Typ-1- und 2-Magen-NEN > 2 cm, bei Angioinvasion, Infiltration der M. propria und/oder Nachweis von Lymphknotenmetastasen
      • Typ-3- und 4-Magen-NEN > 1 cm ohne Fernmetastasen
    • mögliche Operationsverfahren
      • lokale Resektion (Wedge-Resektion)
      • Magenteilresektion
      • onkologische Magenresektion (partiell, subtotal, total) mit Lymphadenektomie
  • Neuroendokrine Neoplasien des Duodenums
    • Indikation zur primären operativen Therapie
      • nicht-funktionelle duodenale NET > 2 cm
      • nicht-funktionelle duodenale NET 1–2 cm mit Risikofaktoren
      • duodenale Gastrinome ohne diffuse Fernmetastasierung
  • Neuroendokrine Neoplasien des Pankreas
    • Indikation zur primären operativen Therapie
      • nichtfunktionelle pankreatische NEN > 2 cm ohne diffuse Fernmetastasierung
      • Insulinome ohne chirurgisch inkurable Fernmetastasen
      • Gastrinome ohne Lebermetastasen
      • seltene funktionelle pankreatische NEN (z. B. Vipom, Glukagonom) ohne Fernmetastasierung
    • mögliche Operationsverfahren
      • Enukleation (laparoskopisch oder offen)
      • limitierte Pankreasresektion (laparoskopisch oder offen)
      • formale Pankreasresektion
      • systematische (prophylaktische) Lymphadenektomie
  • Neuroendokrine Neoplasien des Ileums und Jejunums
    • Eine chirurgische Resektion ileojejunaler NEN ist die Therapie der Wahl bei kurativer Intention.
    • vor OP bei Karzinoid-Syndrom perioperative Gabe von Somatostatin-Analoga zur Vermeidung einer Karzinoidkrise
  • Neuroendokrine Neoplasien der Appendix
    • alleinige Appendektomie bei Appendix-NEN < 2 cm ohne Risikofaktoren
    • bei fortgeschrittenem Befund ausgedehntere Resektion
    • mögliche Verfahren
      • alleinige Appendektomie
      • Ileozökalresektion
      • Hemikolektomie rechts
  • Neuroendokrine Neoplasien des Kolons
    • Kolon-NEN > 1 cm sollen analog zum Kolonkarzinom reseziert werden.
    • ggf. OP bei < 1 cm und Risikofaktoren (G2/G3-Tumor, Infiltration der M. propria oder Angioinvasion, endoskopisch inkomplette Abtragung)
  • Neuroendokrine Neoplasien des Rektums
    • Bei NET des Rektums G1/G2 von 1–2 cm ohne Risikofaktoren sollte eine transanale Resektion erwogen werden.
    • Fortgeschrittene rektale NET sollten analog zum Adenokarzinom des Rektums onkologisch reseziert werden.
  • Chirurgische Aspekte bei metastasiertem Leiden
    • Entfernung des Primarius kann auch bei nicht kurativ resektablen Metastasen indiziert sein.
      • Wenn der Primarius Beschwerden verursacht.
      • Um Komplikationen (z. B. Ileus) vorzubeugen.
    • Resektable Metastasen sollten reseziert werden.
      • Auch wenn ein Primärtumor nicht darstellbar ist.
      • Lebermetastasen bei G1/2-Tumoren mit vollständiger Entfernung des Primarius und evtl. Lymphknotenmetastasen sollten reseziert werden, sofern sie operativ vollständig entfernbar erscheinen.
      • Lebermetastasen von Patient*innen mit NEC (G3) sollten nicht primär reseziert werden.

Endoskopische Therapie

  • Indikationsstellung
    • empfohlene Therapieoption bei:
      • NET des Magens (bis 2 cm)
      • NET des Rektums (bis 1 cm)
      • ggf. bei NET des Duodenums (bis 1 cm).
    • bei älteren oder komorbiden Patient*innen ggf. alleinige endoskopische Therapie

Medikamentöse Therapie

  • Die medikamentöse Therapie umfasst:
    • antiproliferative Therapien
      • alleinig, adjuvant oder in palliativer Situation
    • symptomatische Therapien bei funktionell aktiven Tumoren.
  • Somatostatin-Analoga (SSA) 1-2,24
    • Analoga von endogenem Somatostatin, die die Sekretion von Hormonen und hormonähnlichen Botenstoffen hemmen.
      • z. B. Octreotid, Lanreotid
    • Erstlinientherapie in antiproliferativer Intention1,25
    • Behandlung über viele Jahre bei langsam proliferierenden Tumoren1
      • Applikation z. B. als Dauertherapie mit monatlichen Injektionen2
      • günstiges Nebenwirkungsprofil, auch über langfristige Therapien
    • zudem Symptomkontrolle bei Hypersekretionssyndromen, z. B. Karzinoid-Syndrom
      • bei ausgeprägter Symptomatik auch mittels Octreotid-Dauerinfusion über einen bedarfsabhängigen Zeitraum
  • Weitere antiproliferative Therapieoptionen1-2
    • Interferon-alpha (IFN-alpha)
    • mTOR-Inhibitor Everolimus
    • Multikinase-Inhibitor Sunitinib
    • Chemotherapie (z. B. Streptozotocin oder Cisplatin und Etoposid)
  • Bei funktionell aktiven Tumoren können je nach ausgeschüttetem Hormon weitere spezifische Therapien zur Eindämmung des Hormonexzesses infrage kommen.

Leitlinie: Symptomatische Therapie bei Hypersekretionssyndromen1

Karzinoid-Syndrom

  • Somatostatin-Analoga (SSA) sollen in der Erstlinientherapie des Karzinoid-Syndroms eingesetzt werden.
    • bei unzureichender Wirkung auch hochdosierte Gabe
  • Bei weiterhin nicht ausreichender Symptomkontrolle, möglicher Einsatz von:
    • Interferon-alpha (IFN-alpha)
    • lokoregionäre und lokalablative Therapieverfahren (transarterielle Embolisation (TAE)
    • transarterielle Chemoembolisation (TACE)
    • Radiofrequenzablation (RFA)
    • selektive intraarterielle Radiotherapie (SIRT)
    • Tumordebulking
    • Peptidradiorezeptortherapie (PRRT)
  • Telotristatethyl kann bei SSA-refraktärer Diarrhö im Rahmen
    des Karzinoid-Syndroms additiv eingesetzt werden.

Insulinom

  • Bei metastasiertem Insulinom frühzeitige Evaluation für lokoregionäre Therapien
  • Bei lokal fortgeschrittenem bzw. metastasierten Insulinom mit rezidivierenden Hypoglykämien
    • Diazoxid als Erstlinientherapie zur Symptomkontrolle
    • Somatostatin-Analoga (SSA) mit Therapieeinleitung unter stationären Bedingungen
    • bei therapierefraktären Hypoglykämien Behandlung mit Everolimus oder nuklearmedizinische Behandlungsverfahren

Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom)

  • Hochdosierte Protonenpumpeninhibitoren (PPI) initiale Therapie der Wahl

VIPom-Syndrom

  • Supportive Maßnahmen, insbesondere Korrektur der Flüssigkeits- und Elektrolytdefizite
  • Einsatz von Somatostatin-Analoga (SSA) zur Symptomkontrolle

Glukagonom-Syndrom

  • Supportive Maßnahmen zur Kontrolle der diabetogenen Stoffwechsellage und der Malnutrition
  • Einsatz von Somatostatin-Analoga (SSA) zur Symptomkontrolle

Interventionell radiologische Verfahren

  • Folgende Verfahren können erwogen werden:1-2
    • transarterielle Embolisation (TAE)
    • transarterielle Chemoembolisation (TACE) 
    • selektive intraarterielle Radiotherapie (SIRT)
    • Radioembolisation (RE)
    • Radiofrequenzablation (RFA)
    • Mikrowellenablation (MWA).
  • Einsatz z. B. in palliativer Behandlungssituation bei Lebermetastasen oder als Alternative zur systemischen Chemotherapie

Nuklearmedizinische Therapie

  • Nuklearmedizinische Therapie in der Regel nicht als Erstlinientherapie1
  • Das folgende nuklearmedizinische Verfahren kann erwogen werden:1-2
    • Peptidrezeptor-Radiotherapie (PRRT)
      • eingesetzte Tracer DOTATOC oder DOTATATE
      • v. a. bei langsam wachsenden, nicht resektablen neuroendokrinen Tumoren mit hoher Octreotid-Speicherung.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Die Lebensqualität ist abhängig vom Erfolg der Symptomkontrolle.
    • unter Therapie mit SSA Symptomkontrolle von Monaten bis mehreren Jahren möglich26
  • Die verschiedenen Tumorentitäten weisen große Unterschiede in Bezug auf Progression, Metastasierung und klinische Beschwerden auf.
  • In vielen Fällen handelt es sich bereits bei Diagnosestellung um eine metastasierte Erkrankung.

Komplikationen

  • Karzinoid-Herzerkrankung beim Karzinoid-Syndrom (Hedinger-Syndrom)27
    • Endokardfibrose und Herzklappenvitien (v. a. Trikuspidalklappeninsuffizienz, Pulmonalklappenstenose)
    • Geht mit Rechtsherzinsuffizienz und einer erhöhten Mortalität einher.12
  • Intestinale Invagination15
  • Darmverschluss
  • Metastasierung, v. a. Lebermetastasen
  • Karzinoid-Krise27
    • starke Flush-Symptomatik, Blutdruckschwankungen, Bronchokonstriktion, Arrhythmien, Verwirrtheit, Bewusstlosigkeit
    • spontan oder induziert durch Palpation des Tumors, Anästhesieeinleitung, Zytostatikaapplikation oder lokoregionärer Ablation
    • Notfalltherapie mit Somatostatinanaloga12

Prognose

  • Die Prognose neuroendokriner Neoplasien variiert sehr stark.
    • abhängig von Lokalisation, Größe, Differenzierungsgrad, Proliferationsrate und Metastasierung des Tumors6,11
    • Prognostisch ist vor allem das Proliferationsverhalten (Ki-67-Index) relevant.2
  • 10-Jahre-Überlebensrate (JÜR) gastroenteropankreatische neuroendokriner Neoplasien (GEP-NEN) zusammengefasst:2
    • bei Diagnosestellung vor Metastasierung: > 90 %
    • Diagnosestellung nach Metastasierung: etwa 50 %
    • Proliferationsindex < 5 %: etwa 80 %
    • Proliferationsindex > 10 %: etwa 20 %.
  • Karzinoid-Syndrom
    • schlechtere Prognose, vor allem wegen kardialer Komplikationen12

Verlaufskontrolle

Leitlinie: Nachsorge und Verlaufskontrolle1,24

  • Die Datenlage für die Empfehlungen zur Nachsorge und Verlaufskontrolle ist sehr schlecht (Expertenmeinungen).
  • Empfehlungen im Einklang mit den ENETS-Konsensus-Empfehlungen
    • Nachsorge sollte bevorzugt in spezialisierten Zentren oder zumindest in enger Kooperation mit einem NET-Zentrum erfolgen.
    • regelmäßige Diskussion in einem interdisziplinären Tumorboard
    • Nachsorge soll bei allen NET auch nach R0-Resektion und ohne Nachweis einer Metastasierung erfolgen und richtet sich in ihrer Art und Häufigkeit nach der Tumorentität.
      • Ausnahme: Appendektomie und R0-Resektion eines NET der Appendix (pT1, < 1 cm ohne Risikofaktoren)
  • Empfohlene Diagnostik
    • laborchemische Nachsorge nach R0-Resektion durch Bestimmung von Chromogranin A als allgemeiner neuroendokriner Tumormarker
    • bildgebenden Verlaufskontrollen durch mindestens eine CT oder MRT und in größeren Intervallen auch Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT
    • Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung sollte bei NET G1/2 nach initialer Diagnostik alle 1–3 Jahre, bzw. wenn sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen, erfolgen.
  • Dauer der Nachsorge
    • Bei fehlendem Tumornachweis unter Verlaufskontrolle ist eine sukzessive Verlängerung der Nachsorgeintervalle gerechtfertigt.
    • Fortsetzung nach erfolgter kompletter Tumorentfernung und fehlendem Nachweis einer Metastasierung über mindestens 10–15 Jahre
    • Die Nachsorgeintervalle und -dauer sollten in Abhängigkeit von der Tumorentität und Tumorbiologie individuell festgelegt werden.

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Quellen

Leitlinien

  • Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS). Neuroendokrine Tumore. AWMF-Leitlinie  Nr. 021-026. S2k, Stand 2018. www.awmf.org
  • European Neuroendocrine Tumor Society. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumors. Stand 2016. www.enets.org

Literatur

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Autor*innen

  • Jonas Klaus, Arzt, Freiburg
  • Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg

Frühere Autor*innen

  • Terje Johannessen, professor i allmennmedisin, redaktør NEL
C16:; C17:; C18:; C19:; C20:; D13:; D137:; E16:; E164:; E168:; E34:; E340:; K639
d77 annan malign tumör i matsmältningsorgan
D74; D75; D76; D77; D78; D99; T73
neuroendokriner Tumor; Karzinoidsyndrom; neuroendokrine Neoplasie; Neuroendokrine Karzinome; Adeno-neuroendokrine Karzinome; MANEC; Karzinoidsyndrom; Multiple endokrine neoplasie Typ 1; MEN 1; Neurofibromatose Typ 1; Von-Hippel-Lindau-Syndrom; Neuroendokrine Tumore; NET; NEN; NEC; Neuroendokrine Karzinome; Hypergastrinämie; Gastrinom; Zollinger-Ellison-Syndrom; Verner-Morrison-Syndrom; Insulinom; Glucagonom; VIPom; VIP; Vasoaktives intestinales Peptid; Inselzelltumor; Karzinoid; Karzinoid-Herzerkrankung; Karzinoidkrise; Karzinoid-Krise; Hedinger-Syndrom; Whipple-Trias; Somatostatin; Somatostatin-Analoga; Octreotid; SSA; Interferon-Alpha
Neuroendokrine Tumoren
BBB MK 30.07.2020, umfassend überarbeitet, neue LL. chck go 9.8.
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definition:Neuroendokrine Neoplasien (NEN) umfassen eine heterogene Gruppe potenziell maligner Tumorerkrankungen, die von neuroendokrinem Gewebe ausgehen. Sie treten insbesondere im gastroenteropankreatischen System (GEP) auf. Die Manifestation ist in der Regel sporadisch auf, seltener im Rahmen genetisch bedingter Multiorganerkrankungen.
Magen-Darm-Trakt
Neuroendokrine Tumoren
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neuroendokrine-tumoren
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Neuroendokrine Tumoren
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