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Multiple endokrine Neoplasie (MEN)

Zusammenfassung

  • Definition:Bezeichnet eine Gruppe autosomal-dominant vererbter Erkrankungen, die zur Entstehung neuroendokriner und nicht-neuroendokriner Tumoren führen. Es wird zwischen 4 Typen unterschieden: MEN1, MEN2A, MEN2B sowie MEN4.
  • Häufigkeit:MEN1: 1:10.000 bis 1:100.000. MEN2A: 1:2 Mio. MEN2B: 1:39 Mio. MEN4: unklar.
  • Symptome:Abhängig vom betroffenen Organ und den produzierten Hormonen. Bei MEN1 häufig primärer Hyperparathyreoidismus und gastroduodenale Ulzera, bei MEN2 medulläre Schilddrüsenkarzinome und Phäochromozytome.
  • Diagnostik:Bildgebende Verfahren, Blutbild, Elektrolyte, Hormonstatus, genetische Analysen.
  • Therapie:Häufig multimodal.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Multiple endokrine Neoplasie (MEN) bezeichnet eine Gruppe autosomal-dominant vererbter Erkrankungen1, die zur Entstehung neuroendokriner und nicht-neuroendokriner Tumore führen. Es wird zwischen 4 Typen unterschieden: MEN1, MEN2A, MEN2B sowie MEN4.2
  • Häufig manifestieren sich die Neoplasien klinisch um das 35. Lebensjahr, es sind allerdings auch Fälle beschrieben, bei denen bereits im Kindesalter maligne Tumoren auftraten.

MEN Typ 1 (Wermer-Syndrom)

  • Häufig zeitgleiches Auftreten von neuroendokrinen Tumoren der Nebenschilddrüsen, der Hypophyse, des Duodenums und des Pankreas.3
  • Klinische Erstmanifestation häufig durch einen primären Hyperparathyreoidismus, (> 80 % der Fälle) bedingt durch eine Hyperplasie der Nebenschilddrüsen.
  • Es sind allerdings mittlerweile eine Vielzahl anderer Tumoren bekannt, die ebenfalls mit MEN1 assoziiert sein können: Meningeome, Ependymome, Mammakarzinome, pulmonale neuroendokrine Tumore (NET), NET des Magens, Phäochromozytome, Hauttumoren, Thymusneoplasien.3 

MEN Typ 2A (Sipple-Syndrom)

MEN Typ 2B

  • Auftreten von:4
    • medullären Schilddrüsenkarzinomen (80 % der Fälle)
      • sehr aggressiv, häufig schon im jungen Alter
    • Phäochromozytomen (60 % der Fälle)
      • meist bilateral
    • mukosomalen Neuromen/intestinalen Ganglioneuromen
    • häufig marfanoider Habitus und Skelettfehlbildungen.

MEN Typ 4

  • Auftreten von:5-6

Häufigkeit

  • MEN Typ 1 ist die am häufigsten vorkommende Variante (1:30.0007), mit homogener Geschlechterverteilung.8
  • MEN Typ 2A ist deutlich seltener, mit einer Inzidenz von ca. 1:1 Mio.9
  • Die Inzidenz für MEN Typ 2B liegt bei schätzungsweise 1:39 Mio.10  
  • MEN Typ 4: sehr selten, Inzidenz unklar

Ätiologie und Pathogenese

MEN Typ 1 (Wermer-Syndrom)

  • MEN Typ 1 ist eine autosomal-dominante Krankheit, die durch eine Mutation im Tumor-Suppressor-Gen MEN1 auf dem langen Arm von Chromosom 11 (Position 11q13) verursacht wird.11

MEN Typ 2A (Sipple-Syndrom)

  • Auch MEN Typ 2A wird autosomal-dominant vererbt.
  • Ca. 95 % der Fälle weisen eine Mutation des RET-Proto-Onkogens (c-Ret) auf Chromosom 10 an Position 10q11.2, Exon 10, 11 und 14 auf.11
  • Aufgrund einer unvollständigen Penetranz entwickeln ca. 30 % der Betroffenen nie manifeste endokrine Tumoren.

MEN Typ 2B

  • Ebenso wie MEN Typ 2A wird MEN Typ 2B durch eine autosomal-dominante Mutation im RET-Proto-Onkogen verursacht, jedoch normalerweise auf Exon 16.10

MEN Typ 4

  • Ähnlicher Phänotyp wie MEN 12, allerdings liegt hier eine Mutation im CDKN1B-Gen vor.5

Disponierende Faktoren

  • Autosomal-dominante Erbkrankheiten, die durch Genmutationen verursacht werden.

ICPC-2

  • T73 Neubild. endokrine unspez., andere

ICD-10

  • E31 Polyglanduläre Dysfunktion
    • E31.1 Polyglanduläre Überfunktion
    • E31.8 Sonstige polyglanduläre Dysfunktion
  • E34 Sonstige endokrine Störungen
    • E34.8 Sonstige näher bezeichnete endokrine Störungen

Diagnostik

Differenzialdiagnosen

  • Die meisten Tumoren in Pankreas, Schilddrüse, Hypophyse, Nebenschilddrüsen und Nebennieren entwickeln sich spontan und werden nicht durch MEN verursacht.

Anamnese und klinische Untersuchung

MEN Typ 1 (Wermer-Syndrom)

  • Breites Symptomspektrum aufgrund einer Vielzahl hormonsezernierender endokriner Tumoren.
  • Das Auftreten mehrerer Tumorentitäten ist möglich – und häufig ein erster Hinweis auf die zugrunde liegende Erkrankung.
  • Manifestation klinischer Befunde meist um das 40. LJ
  • Die häufigsten klinischen Manifestationen sind:
    • primärer Hyperparathyreoidismus (in ca. 80 % der Fälle), bedingt durch eine Hyperplasie der Nebenschilddrüsen
    • Hyperkalzämie als Folge des Hyperparathyreoidismus; typische Symptome:
      • Polyurie, Polydypsie, Nierensteine
      • Knochenschmerzen
      • Müdigkeit, Depressionen und Psychosen
      • unspezifische Symptome wie neuromuskuläre und rheumatische Beschwerden.
    • Zollinger-Ellison-Syndrom mit gastroduodenalen Ulzera und Hypergastrinämie als Folge eines Gastrinoms (in ca. 70 % der Fälle)1
    • Kopfschmerzen oder Visusausfälle als Folge eines Hypophysentumors
      • Amenorrhö und Galaktorrhö als Hinweis auf ein hormonaktives Prolaktinom
      • Akromegalie (große Hände, Füße, Kinn, Zunge) bei erhöhter Freisetzung von Wachstumshormonen
    • Hauttumoren (v. a. Angiofibrome, Fibrome und Kollagenome)
      • bei gehäuftem Auftreten diagnostisches Merkmal
      • Angiofibrome sind teleangiektatisch, hautfarben, 1–4 mm im Durchmesser und befinden sich meist zentral im Gesicht.8
      • Kollagenome sind bis 2 cm groß, hautfarben und befinden sich meist am oberen Stamm und im Nackenbereich.
      • Husten, Dyspnoe und Symptome durch lokale Verdrängung/Metastasen bei Karzinoid-Tumoren im Bereich des Thymus und der Lunge
        • meist hormonell inaktiv und sehr aggressiv12

MEN Typ 2A (Sipple-Syndrom)

MEN Typ 2B

  • Verdickte Lippen und vergrößerte Zunge bei mukösen Neuromen
  • Häufig marfanoider Habitus
  • Symptome durch ein medulläres Schilddrüsenkarzinom
    • häufig sehr aggressiv mit früher Metastasierung
    • meist im jungen Alter
  • Symptome verursacht durch ein Phäochromozytom, s. o.  
  • Häufiges Vorkommen von Fehlbildungen im Gastrointestinaltrakt und am Skelett
  • Verzögertes Einsetzen der Pubertät in ca. 40 % der Fälle

MEN Typ 4

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Diagnostik bei Spezialist*innen

  • Aufgrund der Vielzahl verschiedener Tumormanifestationen erfolgt hier lediglich eine Zusammenfassung möglicher diagnostischer Parameter, es handelt sich hierbei nicht um einen diagnostischen Algorithmus.

Labordiagnostik13 

  • Chromogranin A (allgemeiner Tumormarker für neuroendokrine Neoplasien)
    • häufig erhöht bei Phäochromozytomen, neuroendokrinen Tumoren (NET) des Dünndarms und des Pankreas
    • nicht als Screening, sondern zur Verlaufskontrolle, als Korrelat zur Tumormasse
  • 5-Hydroxiindolessigsäure (5-HIES)
    • Abbauprodukt von Serotonin
    • nachweisbar v. a. bei NET des Dünndarms
    • bei V. a. Karzinoid-Syndrom
  • Neuronenspezifische-Enolase (NES)
    • einmalig bei Erstdiagnose, prognostischer Marker, da häufig erhöht bei aggressiven und hochproliferativen NET
  • Pankreatisches Polypeptid (PP)
    • bei unbekanntem Primarius
  • Insulin/C-Peptid
  • Gastrin
    • einmalig bei duodenalen NET
    • bei V. a. Zollinger-Ellison-Syndrom
      • hierbei zusätzlich Bestimmung des Magensäuren-pH-Werts
      • pH-Wert < 2 als Hinweis auf erhöhte Magensäureproduktion
  • Glukagon
    • bei V. a. Glukagonom
  • VIP
  • PTHrP (Parathormone Releasing Peptide)
  • Calcitonin 
  • ACTH/Kortisol
  • GHRH
  • Metanephrin 

Genetische Diagnostik

  • Gendiagnostik/Screening auf MEN1 bei:
    • familiärer Häufung von NET
    • multiplen pankreatischen NET
    • Auftreten von Gastrinomen
    • Auftreten von Insulinomen, insbesondere bei Lebensalter < 30 Jahre
    • Vorliegen von mindestens 2 MEN1-typischen Tumoren
    • 70 % aller Familienangehörigen mit klassischer familiärer MEN Typ 1 haben eine nachweisbare MEN-1-Mutation.14
  • Gendiagnostik/Screening auf MEN2 bei:15 

Bildgebende Diagnostik13

  • Je nach klinischem Befund, Tumorstadium, Differenzierung und Entität 
    • Somatostatin-Rezeptor PET/CT 
    • SPECT/CT
    • FDG PET/CT
    • CT mit Kontrastmittel
    • MRT mit Kontrastmittel
    • Endoskopie
    • Echokardiografie
    • Ultraschall

Indikationen zur Überweisung

  • Überweisung an eine Fachabteilung (Uniklinik) bei Verdacht auf multiple endokrine Neoplasie

Therapie

Allgemeines

  • Aufgrund der Vielzahl möglicher Tumoren und Symptome soll hier nur auf einige häufig auftretende Entitäten eingegangen werden. 

Medikamentöse Therapie

  • Prolaktinom 
    • Dopaminantagonisten
  • Metastasiertes MTC
    • Thyrosinkinase-Inhibitoren
  • Inoperables Gastrinom
    • symptomatische Therapie mit hochdosierten Protonenpumpen-Inhibitoren
  • Inoperables Vipom
    • Symptomkontrolle durch Somatostatin-Analoga

Operative Therapie

  • Gastrinom 
    • chirurgische Resektion und Lymphadenektomie 
  • Vipom/Glukagonom 
    • Pankreasresektion und Lymphadenektomie
  • Hyperparathyreoidismus16
    • (subtotale) Thyreoidektomie
    • Cave: häufig Rezidiv des pHPT!
    • Alternative: totale Parathyreoidektomie und Implantation einer Nebenschilddrüse in das Unterarmgewebe, bei erneut auftretender Überproduktion ist die Operation dort weniger kompliziert als am Hals.
  • Endokrine Tumoren des Pankreas
    • wenn möglich komplette Resektion
  • Neuroendokrine Tumoren in Lunge/Thymus/Gastrointestinaltrakt13 
    • möglichst komplette Resektion
    • In fortgeschrittenen Stadien auch operatives „Debulking“ um lokale Komplikationen zu vermeiden (z. B. mechanischer Ileus).
  • Nebennierentumoren13
    • hormoninaktiv und < 3 cm: „Watch and Wait“
    • hormonaktiv oder > 3 cm: minimalinvasive Resektion
  • Medulläres Schilddrüsenkarzinom10
    • komplette Resektion und Lymphadenektomie
    • prophylaktische Thyreoidektomie bei MEN2 empfohlen17-18

Prävention

  • Screening/ genetische Diagnostik bei Verwandten betroffener Personen
  • Prophylaktische Thyreoidektomie bei MEN2 empfohlen18
  • Regelmäßiges Follow-up in erfahrenem Zentrum bei Personen mit bekanntem Mutationsstatus

Psychoonkologie

  • Psychoonkologische Anbindung und Betreuung von Patient*innen und Angehörigen
  • Hohe Belastung durch frühes Auftreten potenziell maligner Neoplasien 
    • häufig zeitgleiches Auftreten mehrerer Neoplasien
    • lebenslange, ständige Follow-ups, niemals „geheilt“, ständige Rezidiv-Angst
  • Verwandte 1. Grades haben ein 50-%-Risiko ebenfalls an der Erkrankung zu leiden.3
    • relevant für Kinderwunsch und Familienplanung

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Abhängig von den auftretenden Neoplasien
  • Bei MEN Typ 1 besteht ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei Auftreten von Karzinoid-Tumoren und duodenopankreatischen Neoplasien.19
  • Bei MEN Typ 2 entwickeln sich häufig medulläre Schilddrüsenkarzinome.
  • Die Prognose bei MEN Typ 2B ist schlechter als bei MEN Typ 1 und 2A. Dies liegt an der Tendenz zu aggressiveren Tumoren, vor allem in der Schilddrüse und den Nebennieren.

Komplikationen

Prognose

  • Neuroendokrine Tumoren können erneut als klonale Neoplasien auftreten, sodass lebenslange, engmaschige Verlaufskontrollen erforderlich sind.
    • Betreuung der Patient*innen möglichst an einem erfahrenen Zentrum und durch ein multidisziplinäres Team20 
  • Insgesamt haben Betroffene mit einem MEN-Syndrom eine verkürzte Lebenserwartung, für Patient*innen mit MEN Typ 1 liegt sie im Mittel bei 55 Jahren.19
  • Prognostisch ungünstig bei MEN Typ 1 ist das Auftreten aggressiver pankreatischer endokriner Tumoren und/oder Karzinoid-Tumoren.19
    • Das Zollinger-Ellison-Syndrom, was vor der Ära der PPI häufig als führende Todesursache aufgeführt wurde, lässt sich heute im Allgemeinen gut kontrollieren.19
  • Die Prognose bei MEN Typ 2 wird durch die Aggressivität des Schilddrüsentumors bestimmt.10
    • prophylaktische Thyreoidektomie17,21

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patient*innen informieren?

  • Informationen zu autosomal-dominanten Erbgängen und darüber, dass Angehörige möglicherweise ebenfalls betroffen sein könnten.
    • Ggf. gemeinsames Gespräch mit Familienangehörigen anbieten.
  • Eine Informationsbroschüre ist über das MEN-1-Register erhältlich. Das Deutsche MEN-1-Register ist ein von der Deutschen Krebshilfe gefördertes Projekt, das die Erfassung und Auswertung von Daten zum Krankheitsbild der multiplen endokrinen Neoplasien vom Typ 1 (MEN 1) zum Ziel hat.22

Patienteninformationen in Deximed

Quellen

Leitlinien

  • Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Neuroendokrine Tumore. AWMF-Leitlinie Nr. 021-026. S2k, Stand 2018. www.awmf.org
  • Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV). Operative Therapie des primären und renalen Hyperparathyreoidismus. AWMF-Leitlinie Nr. 088-009. S2k, Stand 2020. www.awmf.org

Literatur

  1. Newey, P. J. (2017). Multiple endocrine neoplasia. Medicine, 45(9), 538-542. doi.org
  2. Kaemmerer D, Hommann M, Baum RP, Hörsch D. Multiple endokrine Neoplasie-Syndrome. Onkologie heute. 8/2018;51-57. cme.mgo-fachverlage.de
  3. Brandi ML, Agarwal SK, Perrier ND, Lines KE, Valk GD, Thakker RV. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Latest Insights. Endocr Rev. 2021 Mar 15;42(2):133-170. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  4. van Treijen MJC, de Vries LH, Hertog D, et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. 2022 Jan 2. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–. PMID: 29465928. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Frederiksen A, Rossing M, Hermann P, Ejersted C, Thakker RV, Frost M. Clinical Features of Multiple Endocrine Neoplasia Type 4: Novel Pathogenic Variant and Review of Published Cases. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Sep 1;104(9):3637-3646. www.ncbi.nlm.nih.gov
  6. Lee M, Pellegata NS. Multiple endocrine neoplasia type 4. Front Horm Res. 2013;41:63-78. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Orphanet. Neoplasie, endokrine multiple, Typ 1. Orphanet, Paris 2015. www.orpha.net
  8. Darling TN, Elston DM. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. Medscape. New York 2015. emedicine.medscape.com
  9. Yasir M, Mulji NJ, Kasi A. Multiple Endocrine Neoplasias Type 2. [Updated 2021 Aug 30]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519054/ www.ncbi.nlm.nih.gov
  10. van Treijen MJC, de Vries LH, Hertog D, et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. [Updated 2022 Jan 2]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK481898/ www.ncbi.nlm.nih.gov
  11. Johnston LB, Chew SL, Trainer PJ: Screening children at risk of developing inherited endocrine neoplasia syndromes. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52: 127-36. PubMed
  12. Goudet P, Murat A, Cardot-Bauters C, et al. Thymic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1: a comparative study on 21 cases among a series of 761 MEN1 from the GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines). World J Surg 2009; 33: 1197. PubMed
  13. Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), Neuroendokrine Tumore. AWMF Leitlinie Nr. 021-026, Stand 2018. www.awmf.org
  14. Agarwal SK, Ozawa A, Mateo CM, Marx SJ. The MEN1 gene and pituitary tumours. Horm Res 2009; 71 Suppl 2: 131. www.karger.com
  15. Baumgartner-Parzer, S. Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2). J. Klin. Endokrinol. Stoffw. 11, 23–26 (2018). link.springer.com
  16. Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV), operative Therapie des primären und renalen Hyperparathyreoidismus. AWMF-Leitlinie Nr. 088-009. S2k, Stand 22.12.2020, gültig bis 31.12.2024. www.awmf.org
  17. Ordóñez J, Pérez-Egido L, García-Casillas MA, Del Cañizo A, Fanjul M, de la Torre M, Bada I, Blanco MD, Cerdá J, Molina E, Peláez D, de Agustín JC. Management and results of thyroidectomies in pediatric patients with MEN 2 syndrome. J Pediatr Surg. 2021 Nov;56(11):2058-2061. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  18. Prete FP, Abdel-Aziz T, Morkane C, Brain C, Kurzawinski TR; MEN2 in Children UK Collaborative Group. Prophylactic thyroidectomy in children with multiple endocrine neoplasia type 2. Br J Surg. 2018 Sep;105(10):1319-1327. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  19. Ito T, Igarashi H, Uehara H, Berna MJ, Jensen RT. Causes of death and prognostic factors in multiple endocrine neoplasia type 1: a prospective study: comparison of 106 MEN1/Zollinger-Ellison syndrome patients with 1613 literature MEN1 patients with or without pancreatic endocrine tumors. Medicine (Baltimore). 2013 May;92(3):135-181. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  20. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2990. PubMed
  21. Skinner MA, Moley JA, Dilley WG, Owzar K, DeBenedetti MK, Wells SA. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 2005; 353: 1105-13. PubMed
  22. Netzwerk Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen e. V.. MEN1-Register. Stand 2016. www.glandula-online.de

Autor*innen

  • Kristin Haavisto, Dr. med., Fachärztin für Innere Medizin und Hämato-/Onkologie, Münster.
  • Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).
E31; E311; E318; E34; E348
Insulinom; multippel endokrin neoplasi; men; Hyperparatyreoidisme; Feokromocytom; Multipel endokrin neoplasi (MEN)
T73
Insulinom; Hyperparathyreoidismus; Phäochromozytom; MEN; Tumoren; Wermer-Syndrom; Wermer Syndrom; MEN Typ 1; Sipple-Syndrom; Sipple Syndrom; MEN Typ 2A; MEN Typ 2B; Hyperparathyreoidismus; Phäochromozytom; muköse Neurome; Schilddrüsenkarzinom; Zollinger-Ellison-Syndrom; Zollinger Ellison Syndrom
Multiple endokrine Neoplasie (MEN)
U-NH 17.01.18
BBB MK 31.01.2022 umfassend revidiert und aktualisiert (Onkologin). Check GO CCC MK 04.12.2018, neue LL eingearbeitet, Inhalt revidiert
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Definition:Bezeichnet eine Gruppe autosomal-dominant vererbter Erkrankungen, die zur Entstehung neuroendokriner und nicht-neuroendokriner Tumoren führen. Es wird zwischen 4 Typen unterschieden: MEN1, MEN2A, MEN2B sowie MEN4.
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