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Allgemeine Informationen

Definition

• Das Marfan-Syndrom (MFS) ist das am häufigsten vererbte Aorten-Syndrom. 
• Autosomal dominant vererbte Erkrankung des Bindegewebes mit verminderter Festigkeit des Bindegewebes¹
  • Ca. 15–30 % der Patient*innen weisen eine Neumutation auf.²
• Mutation des FBN1 Gens (auf Chromosom 15q21.1), das Fibrillin-1 kodiert.
• Multisystemerkrankung mit Manifestationen am Auge, Bewegungsapparat und Herz-Kreislauf-System, aber auch an der Lunge und im ZNS; klinische Manifestation sehr variabel.³ 
• Bei 90 % der Patient*innen mit MFS ist das kardiovaskuläre System beteiligt.
• Zu den schwerwiegendsten Symptomen zählen Pathologien der Aorta wie Aortenwurzeldilatation oder Aortendissektion.⁴
• Erstmalig beschrieben von Antoine-Bernard Marfan im Jahr 1886.
• Aufgrund früherer Diagnostik und Fortschritten in der medikamentösen und chirurgischen Therapie der kardiovaskulären Pathologien ist die Mortalität in den letzten Jahren deutlich gesunken.
• Heutzutage beträgt die Lebenserwartung von Patient*innen mit Marfan-Syndrom nahezu der Lebenserwartung von gesunden Individuen.⁴ 

Häufigkeit

• Die Häufigkeit wird auf 15/100.000 geschätzt.⁵
• Inzidenz 25/100.000^4-5
• Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen.
• Die Erkrankung tritt weltweit auf.

Ätiologie und Pathogenese

• Autosomal-dominanter Erbgang^1,4,6
• Der Schweregrad der klinischen Symptomatik varriert stark.
• Wenn ein Elternteil das Marfan-Syndrom hat, werden 50 % der Kinder die Krankheit ebenso bekommen.
• Bei ca. 15–30 % der Fälle handelt es sich um spontane Neumutationen.²
• Ein Großteil der Neumutationen scheint bei erhöhtem väterlichen Alter in der väterlichen Keimbahn aufzutreten.²

Pathophysiologie

• FBN1 ist für die korrekte Produktion von Fibrillin-1 zuständig, was für ein gesundes und intaktes Bindegewebe wichtig ist.⁷
• Durch die FBN1-Mutation findet eine verminderte Produktion von Mikrofibrillen statt.²
• Sowohl Haut als auch Aorta bei Personen mit Marfan-Syndrom weisen einen verringerten Elastingehalt und eine Fragmentierung elastischer Fasern auf, was sich in einer verminderten Festigkeit des Bindesgewebes zeigt.⁶
• Die genetischen Störungen sind heterogen und variieren von Familie zu Familie.⁸
• Bei weniger als 10 % der Patient*innen lässt sich keine FBN1-Mutation finden.⁹

ICPC-2

• L82 Angeborene Anomalie, muskuloskelettäre
• L99 Muskuloskelettäre Erkrankung, andere

ICD-10

• Q87 Sonstige näher bezeichnete angeborene Fehlbildungssyndrome mit Beteiligung mehrerer Systeme
  • Q87.4 Marfan-Syndrom

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Kombination der folgenden beiden Kardinalsymptome gilt als ausreichend (auch bei negativer Familienanamnese):²
  • Aortenwurzelaneurysma oder Dissektion der Aorta ascendens
  • Subluxation der Linse nach oben (Ectopia lentis).
• Die Diagnose kann mithilfe der Genter-Nosologie von 2010 gestellt werden.^9-10 
• Die Diagnose basiert hauptsächlich auf einem typischen klinischen Erscheinungsbild und klinischen Befunden – es kann eine Vielzahl von Veränderungen vorliegen.¹
• Die molekulargenetische Testung kann ein einigen Fällen die Diagnose erleichtern.⁷ 
• Klinisches Screening in der Hausarztpraxis: Seven-Signs-Score¹¹ 
  • Anamnese mit Linsenschlottern (4 Punkte)
  • positive Familienanamnese (2 Punkte)
  • Pneumothorax (1 Punkt)
  • stattgefundene Aortenoperation (1 Punkt) 
  • Handgelenks-Daumen-Zeichen (1 Punkt)
    • Handgelenks-Zeichen: Die Patientin/der Patient soll mit Daumen und kleinem Finger das kontralaterale Handgelenk umfassen. Das Zeichen gilt als positiv, wenn der Daumen das Endglied des 5. Fingers überlappt.
    • Daumen-Zeichen: Der Daumen wird in die Faust eingeschlossen. Das Zeichen gilt als positiv, wenn das Daumenendglied aus der Faust hervorragt.¹²  
  • Trichterbrust (1 Punkt) 
    • 1 Punkt: erhöhtes Risiko
    • 2–3 Punkte: hohes Risiko 
    • Bei mind. 4 Punkten sehr hohes Risiko, dass MFS vorliegt.
• anschließende Diagnosesicherung mittels Gent-Kriterien

Differenzialdiagnosen

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^2,13
• MASS-Phänotyp (Myopie, Mitralklappenprolaps, Aortenwurzeldilatation, Aortenaneurysma, Striae, Skelettanomalien): Ectopia lentis fehlt beim MASS-Syndrom.
• Non-specific Connective Tissue Disorder
• Ectopia Lentis Syndrome
• Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1/2/3: kraniofaziale Auffälligkeiten und Aortenaneurysmen und -dissektionen
• Vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom 
• Homozystinurie: autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung, teilweise Symptomüberlappung mit Marfan-Syndrom 

Anamnese

• Möglich sind Symptome an Augen, Bewegungsapparat und Herz-Kreislauf-System, aber auch Lungen- und ZNS-Beteiligung sind möglich.^{2,7,9-10,12,14-15} 
  • Patient*innen fallen durch eine Überlänge der Extremitäten im Verhältnis zum Rumpf auf.
  • Häufig sind Betroffene größer als der Durchschnitt. 
  • Es kann zu Brustwand-, Wirbelsäulen- sowie Fußdeformitäten kommen. 
  • Im Bereich des ZNS zeigt sich das Marfan-Syndrom durch eine Duraektasie, meistens im lumbosakralen Bereich. Hierdurch können Rückenschmerzen entstehen.
  • Zu den okulären Symptomen zählen Ectopia lentis und Myopie. 
  • Zu den schwerwiegenden Komplikationen zählen Symptome des Herz-Kreislauf-Systems, wie z. B. Aortenwurzeldilatation oder Aortendissektion. 
• Die klinische Symptomatik ist sehr variabel. Manche Symptome entwickeln sich erst mit zunehmendem Alter.
• Bei 90 % der Patient*innen findet sich eine Beteiligung des kardiovaskulären Systems.

Genter-Nosologie 

• Zur Diagnosesicherung sollte eine der folgenden Bedingungen erfüllt sein:¹⁶
  • Aortenaneurysma bzw. Aortendissektion zusammen mit Ectopia lentis
  • Aortenaneurysma bzw. Aortendissektion zusammen mit einer FBN1-Mutation 
  • Aortenaneurysma und systemische Beteiligung (mind. 7 Punkte)
  • Ectopia lentis und FBN1-Mutation
  • Ectopia lentis und positive Familienanamnese
  • positive Familienanamnese und systemische Beteiligung (mind. 7 Punkte)
  • Aortenaneurysma und positive Familienanamnese
• Systemische Beteiligung^2,16

Klinischer Befund	Punktzahl
Handgelenks- und Daumen-Zeichen (oder eines von beiden)	3 (1)
Trichterbrust oder asymmetrischer Thorax	2 (1)
Knickfuß (oder gewöhnlicher Plattfuß)	2 (1)
Pneumothorax	2
Duraektasie	2
Protrusio acetabuli	2
Verminderter Quotient aus Oberkörper zu Unterkörper (altersabhängig < 1 bis < 0,85) + erhöhter Quotient Armspanne/Körpergröße (> 1,05 bei Erwachsenen) + keine Skoliose	1
Skoliose oder thorakolumbale Kyphose	1
Verminderte Extensionsfähigkeit der Ellenbogen	1
Mind. 3 faziale Auffälligkeiten: schmaler, langer Schädel; nach unten abgeschrägte Lidachse; eingefallene Augen; Unterkiefer-Rücklage; Unterentwicklung der Wangenknochen	1
Dehnungsstreifen	1
Myopie > 3 Dioptrien	1
Mitralklappenprolaps	1

Klinische Untersuchung

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^2,16

Allgemeine Auffälligkeiten

• Das Marfan-Syndrom kann eine Vielzahl möglicher Symptome hervorrufen.
• Patient*innen weisen häufig eine Überlänge der Arme und Beine im Verhältnis zum Rumpf auf.
• Auffällig ist häufig eine Kiel- oder Trichterbrust, eine Skoliose sowie Knick- oder Plattfüße. 
• Ein Spontanpneumothorax kann bei Patient*innen mit Marfan-Syndrom auftreten.
• Typische Auffälligkeiten im Gesicht sind ein langer, schmaler Schädel, eingefallene Augen, seitlich abfallende Lidachsen, ein nach hinten verlagerter Kiefer und unterentwickelte Wangenknochen.
• Lange, dünne Finger (Arachnodaktylie) treten bei vielen Betroffenen auf.
• Hypermobile Gelenke können ein weiteres Merkmal sein.
• Häufig zeigen sich Dehnungsstreifen der Haut.

Herz-Kreislauf-System

• Bei 90 % der Patient*innen liegt eine Beteiligung des Herz-Kreislauf-Systems vor.
• Mögliche Pathologien sind:
  • Aortenwurzelektasie
  • Aortendissektion
  • Mitralklappenprolaps, Trikuspidalklappenprolaps 
  • Mit zunehmendem Alter kann sich eine Aortenklappeninsuffizienz entwickeln.
  • systolische oder diastolische Herzinsuffizienz
  • Ektasie der Pulmonalarterien.
• Häufig atypischer Verlauf akuter Aortendissektionen: Typischer Vernichtungsschmerz kann fehlen.^9,15  

ZNS

• Im Bereich des ZNS kann bei Betroffenen eine Duraektasie auftreten.
  • Eine Duraektasie kann sich bei Betroffenen durch Schmerzen äußern, z. B. als Rückenschmerz oder Kopfschmerz.^7,14,16

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Chromosomenanalyse
  • Zeigt eine Mutation auf Chromosom 15.
  • Ca. 90 % der Patient*innen weisen eine FBN1-Mutation auf.¹⁴
  • FBN1 ist verantwortlich für die korrekte Bildung von Fibrillin-1.⁷
  • Bisher sind mehr als 1.000 Mutationen im FBN1-Gen nachgewiesen worden, die das Marfan-Syndrom auslösen können.¹⁷
  • In Studien wird aktuell untersucht, ob die genetische Analyse auch Einfluss auf die Prognose des Marfan-Syndroms haben könnte, was wiederum Auswirkungen auf Risikostratifizierung und Follow-Up-Management der Patienten haben könnte.⁷
• Echokardiografie¹⁵
  • Regelmäßige Kontrollen, um das Wachstum der proximalen Aorta zu verfolgen.
• CT-Angiografie oder MRT¹⁵
  • Können genaue Maße des Aortendurchmessers liefern.

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf Marfan-Syndrom sollte eine Überweisung zu Spezialist*innen erfolgen.
• Die Behandlung sollte interdisziplinär erfolgen und folgende Fachrichtungen mit einbeziehen: Kardiologie, Ophthalmologie, Orthopädie, organspezifische Nachsorge, Humangenetik.

Therapie

Therapieziele

• Die Patient*innen über die Erkrankung ausführlich aufklären.
• Über die körperliche Belastbarkeit beraten.
• Kardiovaskuläre und andere Komplikationen behandeln.
• Bei Kindern: Schwere Skoliosen verhindern.

Allgemeines zur Therapie

• Eine regelmäßige Überprüfung des Aortenwachstums ist im Follow-up dieser Patient*innen von zentraler Bedeutung, um die Entwicklung einer Aortendissektion zu verhindern.^15,18
• Die Aortenwurzeldilatation verläuft meistens progredient und sollte daher mindestens jährlich kontrolliert werden.
• Bei einem Aortenwurzeldurchmesser > 4,5 cm sollten häufigere Kontrollen erfolgen, bei > 5 cm (oder bei Zunahme > 1 cm pro Jahr; zunehmender Aortenklappeninsuffizienz) wird zur chirurgischen Therapie geraten.²
• Es sollten regelmäßige interdisziplinäre Kontrolluntersuchungen erfolgen, um ein Fortschreiten der Erkrankung und das Auftreten von Komplikationen frühzeitig zu erkennen.^3,15 

Empfehlungen für Patient*innen

• Anpassung des Lebensstils
  • Kontaktsportarten sollten vermieden werden.^2,19
  • Moderate körperliche Aktivität kann ausgeübt werden.
• Kinderwunsch
  • Das Risiko, dass eine Person mit Marfan-Syndrom ein Kind mit der Erkrankung bekommt, beträgt 50 %.
  • Bei Frauen kann eine Aortendilatation während der Schwangerschaft zunehmen, meist bei denjenigen, bei denen schon zuvor eine deutliche Dilatation vorlag (> 4 cm).^20-21
  • Eine Behandlung mit Antikoagulanzien kann während einer evtl. Schwangerschaft angezeigt sein.

Medikamentöse Therapie

• Betablocker (Metoprolol, Atenolol) werden zur Verringerung der Aortenwurzeldilatation eingesetzt. Zudem verringern sich schwerwiegende Komplikationen wie Aortendissektionen deutlich.²
• ACE-Hemmer befinden sich aktuell noch in der klinischen Erprobung zur Behandlung des Marfan-Syndroms.^2,22

Chirurgische Therapieoptionen 

• Aortenaneurysma und Aortendissektion
  • Ein chirurgischer Eingriff wird empfohlen, wenn der größte Durchmesser der Aorta 50 mm bei Erwachsenen überschreitet.^2,15,23
  • Bei positiver Familienanamnese für das Auftreten von Aortendissektionen sollte über einen früheren Eingriff nachgedacht werden.
  • Die verwendeten chirurgischen Methoden bringen im Allgemeinen gute Resultate hervor.^24-26

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Die Erkrankung verläuft ohne Behandlung progredient.

Komplikationen

• Spontanpneumothorax
• Skoliose
• Linsenektopie und Netzhautablösung
• Myopie
• Aortenaneurysma und Aortendissektion

Prognose

• Aufgrund früherer Diagnostik und Fortschritten in der medikamentösen und chirurgischen Therapie der kardiovaskulären Pathologien ist die Mortalität in den letzten Jahren deutlich gesunken.
• Heutzutage entspricht die Lebenserwartung von Patient*innen mit Marfan-Syndrom nahezu der Lebenserwartung von gesunden Individuen.⁴

Verlaufskontrolle

• Kinder mit Marfan-Syndrom
  • Regelmäßige augenärztliche Kontrollen, um die Entwicklung einer Amblyopie zu verhindern.²⁷
  • Einige Symptome entwickeln sich erst mit zunehmendem Alter. Kinder sollten daher engmaschig pädiatrisch und interdisziplinär betreut werden.²⁸ 
• In allen Altersgruppen¹⁵
  • Jährlich sollte eine Echokardiografie durchgeführt werden, um den Aortendurchmesser und die Mitralklappenfunktion zu kontrollieren.¹⁵
  • Ein chirurgischer Eingriff wird empfohlen, wenn der größte Durchmesser der Aorta 50 mm bei Erwachsenen überschreitet.²³
  • Endokarditis-Prophylaxe 
    • Wird mittlerweile nur noch für Höchstrisikopatienten empfohlen.
    • Patient*innen mit einem Herzklappenersatz sollten in den ersten 6 Monaten nach Herzklappenrekonstruktion eine Endokarditis-Prophylaxe erhalten.
    • Patient*innen mit Z. n. Endokarditis 
    • Ebenso sollten Patient*innen mit zyanotischen Herzfehlern eine Endokarditis-Prophylaxe erhalten.¹⁵

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patient*innen informieren?

• Das Marfan-Syndrom ist eine seltene, erbliche Erkrankung des Bindegewebes, die progredient verläuft.
• Die Erkrankung kann zu Problemen mit dem Sehen (die Linse bewegt sich aus ihrer Position) und mit dem Herz-Kreislauf-System führen (Erweiterung der Aorta, Herzklappenfehler).
• Möglich sind aber auch eine Vielzahl anderer Symptome wie z. B. Skoliose, Knick- oder Senkfüße und faziale Fehlbildungen.
• Eine genetische Beratung zur ausführlichen Diagnostik und interdisziplinären Therapieplanung kann hilfreich sein.

Patienteninformationen in Deximed

• Marfan-Syndrom

Patientenorganisationen

• Marfan Hilfe (Deutschland) e. V.

Geräusche

Aorteninsuffizienz

Mitralklappeninsuffizienz

Vorhofflimmern