Cushing-Syndrom

Zusammenfassung

• Definition:Das Cushing-Syndrom wirdist indefiniert einenals exogenenpathologischer, iatrogenenendogener Typ bei Therapie mit Glukokortikoiden und einen endogenen Typ unterschiedenHyperkortisolismus. DerUnterschieden endogenewerden: Typ beruht auf einer1. ACTH-Überproduktionabhängige durchForm ein– Hypophysenadenom (Morbus Cushing, zentraler Cushing), einer ektopenautonome ACTH-Produktion mit sekundär erhöhtem Kortisolspiegel (meistM. beiCushing, malignenca. Tumoren80 der%), Bronchien2. oderACTH-unabhängige desForm Pankreas)– oderautonome einem TumorKortisolproduktion der Nebennierenrinde (Adenome,ca. Karzinome,20 Hyperplasie%). 
• Häufigkeit:DieJährliche endogeneInzidenz Erkrankungca. 0,2–5,0/1 ist seltenMio., derFrauen iatrogenezu CushingMännern dagegenca. zunehmend häufig3:1.
• Symptome:Typische Symptome sind Vermehrung des Unterhautfettgewebes in Gesicht und Nacken, Gewichtszunahme, schnelle ErmüdbarkeitFatigue, AmenorrhöMuskelschwäche, und psychische Veränderungen (Depression).
• Befunde:AlsRotes klinischegerundetes BefundeGesicht, sind in unterschiedlichem AusmaßStiernacken, Stammfettsucht, Hirsutismus, Hautblutungen, Striae, proximale Myopathie, Osteoporose undarterielle Hypertonie feststellbar.
• Diagnostik:KortisolBei inklinischem Serum,Verdacht SpeichelScreening und/odermit Urin. Tagesrhythmik beachten. Dexamethason-Hemmtest, Kortisol im 24-Stunden-Urin oder Kortisol im Speichel. WeitereErst Labortestsnach Diagnosestellung erfolgt weitere Labordiagnostik und Bildgebung von Hypophyse und NNR (MRT/CT/Sonografie) in Abhängigkeit von Ursache bzwzur Lokalisation.
• Therapie:Primärre erfolgtTherapieoption beimist Hypophysenadenom einedie operative TherapieEntfernung eines hormonproduzierenden Tumors. Alternativ oder bei Rezidiven kann die Steroidsynthese medikamentMedikamentös gehemmt oder eine Strahlentherapie eingesetzt werden.se Therapie bei ektoperinoperablen ACTH-ProduktionPatient*innen abhängigzur vom PrimärtumorKrankheitskontrolle. Therapie bei NNR-Tumoren abhängig von der Dignität. 

Allgemeine Informationen

Definition

• Das Cushing-Syndrom entstehtist infolgedefiniert einesals dauerhaftpathologischer, erhöhtenendogener Glukokortikoidspiegels.¹
  • teilweiseHyperkortisolismus mit variierend erhöhten Androgenmengendurch:^1-2
• Begriffserklärung¹
  • Das Cushing-Syndrom bezeichnet die klinischen Folgen eines chronischen Hyperkortisolismus.
    • endogen ausgelöst
    • exogen bei einer Langzeittherapie mit hohen Glukokortikoiddosen (iatrogen)
  • Das endogene Cushing-Syndrom wird unterteilt in:
    • ACTH-abhängige (Form: autonome ACTH-ÜberproduktionProduktion hypophysmit sekundär odererhöhtem ektopKortisolspiegel (M. Cushing, ca. 80 %) und 
    • ACTH-unabhängige Form: autonome Kortisolproduktion der Nebennierenrinde (NNR-Tumorca. 20 %) Formen.
  • UnterAbzugrenzen dem Morbus Cushing versteht manist das endogene,deutlich hypothalamisch-hypophyshärufigere ausgelöste ACTH-abhängigeiatrogene Cushing-Syndrom („zentralerdurch Cushing“)exogene Zufuhr von Glukokortikoiden zu therapeutischen Zwecken. 
  ²

Häufigkeit

• DieDas endogene ErkrankungCushing-Syndrom ist selteneine seltene Erkrankung.
• Inzidenz
  • etwaca. 0,2–35,0 Fälle aufpro 1 Mio. EinwohnerPersonen/Jahr²
• DieGeschlecht
  • Frauen Hzu Mäufigkeitnnern des exo- bzwca. iatrogenen3:1³
• Alter
  • Kann Cushing-Syndromsprinzipiell steigtin mitjedem erhöhtenAlter Verordungszahlen für Glukokortikoide und ist gerade auftreten.
  • bei KindernErwachsenen nichtam seltenhäufigsten im 5.–6. Lebensjahrzehnt¹³
  • Häufigkeiterster derGipfel Subtypenim beim endogenen Cushing-SyndromKindesalter^3-4
    • Der Morbus Cushing, ein ACTH-produzierendes Hypophysenadenom, macht 65–70 % der Fälle aus.
    • Ein ACTH-produzierender Tumor außerhalb der Hypophyse liegt in 10–15 % der Fälle vor.
    • Die übrigen 15–20 % sind auf eine Erkrankung der Nebennierenrinde mit ACTH-unabhängiger Ursache zurückzuführen.
  • Geschlechterunterschied⁵
    • Bei Frauen liegt das Prävalenzverhältnis zwischen hypophysärer und ektoper ACTH-Produktion bei etwa 10:1.
    • Bei Männern liegt das Verhältnis bei etwa 3:1.

  Ätiologie und Pathogenese

  ExogenACTH-abhängige versusForm endogen (80 %)

  • DerMikroadenome beides weitemHypophysenvorderlappens häufigsteverursachen Grundca. für85–90 ein Cushing-Syndrom sind iatrogene (exogene) Ursachen.
    • Einnahme von Glukokortikoiden 
  • Beim endogenen Cushing-Syndrom sind etwa 70 % der ACTH-abhängigen Fälle.^2-3
  • Selten aufdurch einenTumoren mit ektoper ACTH-produzierendenProduktion Hypophysentumor(kleinzellige zurückzuführen.Bronchialkarzinome, Karzinoide)³
  • Sehr selten: hypothalamische Überfunktion, ektope CRH-Sekretion

  ZentraleACTH-unabhängige versusForm periphere(20 Ursache %)

  • ACTH-produzierenderAm Hypophysentumor, der zu einer bilateralen Nebennierenrinden-Hyperplasie führt: zentrales Cushing-Syndrom = Morbus Cushing.
  • Ektopische ACTH-Produktionhäufigsten durch einenunilaterales nichthypophysären Tumor, der zu einer Nebennierenrinden-Hyperplasie führt.
    • meist (Metastasen von)kortisolproduzierendes Bronchial-Nebennierenadenom oder Pankreaskarzinomen
  • Primär Kortisol produzierender Nebennierenrindentumor

  Pathophysiologie

  • Beim endogenen Cushing Syndrom lassen sich mehrere genetische Varianten nachweisen.⁶²
  • Da in verschiedenen Geweben Kortisolrezeptoren existieren,Seltener sind die Symptome eines Hyperkortisolismus vielfältig.:²
    • Rezeptorenbilaterale anmakronoduläre neuronalenoder Strukturenmikronoduläre im Hirn erklären die neuropsychiatrischen Symptome.Nebennierenhyperplasie
    • Rezeptoren in der Muskulatur vermitteln die Muskelatrophie und die proximale Myopathie.
    • Verringerte Glukosetoleranz,kortisolproduzierendes Diabetes mellitusNebennierenkarzinom und Hyperlipidämie sind auf Wirkungen des Kortisols in den Muskeln, im Fettgewebe und in der Leber zurückzuführen.
  • Pigmentierung
    • Bei einer ACTH-Überproduktion kommt es zu einer vermehrten Hautpigmentierung, da ACTH und MSH (melanozytenstimulierendes Hormon) aus einem gemeinsamen Vorläuferprotein abgespalten werden, mit jedem vermehrt produzierten ACTH also auch ein MSH-Protein entsteht.
    • Die Hyperpigmentierung fehlt, wenn Kortisol ACTH-unabhängig erhöht ist („weißer Cushing“). 

  Prädisponierende FaktorenPathogenese

  • BehandlungDurch exzessive ACTH-Stimulation oder autonome Produktion in der Nebenniere kommt es zum permanenten Kortisolüberschuss.
  • Die normale Variation des Kortisolspiegels im Tagesverlauf ist aufgehoben.⁵
  • Die CRH-Produktion im Hypothalamus wird durch negatives Feedback inhibiert, während eine autonome ACTH-Produktion der Hypophyse kaum inhibiert wird.⁵
  • Symptome und Komorbiditäten sind mit Glukokortikoidendem (iatrogenermetabolischen Syndrom sowie der katabolen Stoffwechsellage bei Patient*innen mit Cushing)-Syndrom assoziiert.²

  ICPC-2

  • T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

  ICD-10

  • E24 Cushing-Syndrom
    • E24.0 Hypophysäres Cushing-Syndrom
    • E24.1 Nelson-Tumor
    • E24.2 Arzneimittelinduziertes Cushing-Syndrom
    • E24.3 Ektopisches ACTH-Syndrom
    • E24.4 Alkoholinduziertes Pseudo-Cushing-Syndrom
    • E24.8 Sonstiges Cushing-Syndrom
    • E24.9 Cushing-Syndrom, nicht näher bezeichnet

  Diagnostik

  Diagnostische Kriterien

  • EsKlinischer sindV. zweia. Fragenauf zudie klären:
    1. Liegt ein Cushing-Syndrom vor?Erkrankung
    2. UmSicherung welchender TypDiagnose durch laborchemische Tests
    3. Bildgebung (erst nach biochemischer Sicherung der Diagnose)²

  Differenzialdiagnosen

  • Wichtigste Differenzialdiagnose des Cushing-Syndroms handeltist esdas sich?metabolische BestehtSyndrom mit Adipositas, arterieller Hypertonie und Typ-2-Diabetes.³
  • Es gibt eine ACTHVielzahl an Differenzialdiagnosen zu den einzelnen Symptomen des Cushing-abhängige oder eine ACTH-unabhängige Ursache?Syndroms.²
• Kortisolbestimmung

  Funktioneller Hyperkortisolismus

  • BeimEine Reihe von Erkrankungen und Umständen kann zu erhöhten Plasma-Kortisolspiegeln führen, ohne dass ein endogenes Cushing-Syndrom istbesteht das(funktioneller freieHyperkortisolismus).⁶
  • Physischer KortisolStress
    • intensive sportliche Belastung
    • Operationen, Trauma
    • Malnutrition
    • Schwangerschaft
  • Mentaler Stress
    • Drogen, Alkohol, Entzug
    • schwere Depression
    • Anorexia nervosa
    • Hospitalisationen
  • Metabolische Abnormalitäten
    • schlecht kontrollierter Diabetes mellitus
    • schwere Adipositas, viszerale Adipositas
    • hypothalamische Amenorrhö
    • polyzystisches Ovarialsyndrom
    • erhöhthtes kortisolbindendes Globulin

  Anamnese

  • Die Krankheitsentwicklung verläuft meist schleichend.
  • KortisolZwischen kannSymptombeginn und Diagnosestellung vergehen im Mittel 2–3 Jahre.^{Serum5, im Speichel und im 24-Stunden-Urin bestimmt werden.}
  • KortisolIm hatVordergrund eineder zirkadianevon RhythmikPatient*innen mitgeäußerten physiologischBeschwerden stehen höheren Werten am Morgen als am Abend.äufig:³
    • AngabeVeränderungen des Abnahmezeitpunktes!äußeren Erscheinungsbildes und des Habitus
      • Der Vergleich mit älteren Fotos kann hilfreich sein.⁶
    • evtlDysregulationen der Körperfunktionen (z. ErmittlungB. des Tagesprofils mit Abnahme 8.00Amenorrhö, 12.00Libido- und 18.00 Uhr
    • Beim Cushing-Syndrom ist die zirkadiane Rhythmik aufgehobenPotenzverlust, allerdingsdepressive auchVerstimmung, beiMuskel- anderenoder schweren Erkrankungen und unter starkem StressKnochenschmerzen).
  • Stressfreie Blutabnahme anstreben!
• Dexamethason Hemmtest

  Symptome^1-3

  • BeiGewichtszunahme
  • Fatigue
  • Schlafstörungen
  • Haarverlust
  • Rücken- unklaremund BefundKnochenschmerzen
  • Muskelschwäche
  • Hyperpigmentierungen nach der Blutabnahme(Gelenke, kannNarben, einperioral, Suppressionstestbukkale Schleimhaut)
  • Wundheilungsstörungen
  • Neigung zu Ekchymosen, Hämatomen
  • Zyklusunregelmäßigkeiten, Amenorrhö
  • Libidoverlust
  • Potenzverlust
  • St. n. Fraktur (Dexamethason-KurztestOsteoporose)
  • 7Depression, durchgeführt werden.Angststörung
    • TagSteht 1:klinisch 8.00nicht Uhrselten Kortisolim basalVordergrund (Serum), 23und Uhrist Einnahmedaher vonnicht 2zu mg Dexamethason
    • Tag 2: 8.00 Uhr erneute Kortisolbestimmung (Serum): normalerweise Suppression Kortisol unter 3 µg/dl (0,1 µmol/l)
    • Ein negativer Test (ausbleibende Suppression, Kortisol > 3 µg/dl (> 0,1 µmol/l)) spricht für ein Cushing-Syndrom.
  • Sollte auch der Dexamethason-Kurztest uneindeutig ausfallen, schließt sich ein Langtest (meist unter stationunterschären Bedingungen) antzen.⁷
• AdrenalesKognitive oder nichtadrenales Cushing-Syndrom
  • adrenales Cushing-Syndrom = ACTH deutlich supprimiert
  • nichtadrenales Cushing-Syndrom = ACTH erhStöht
• CRH Test¹
  • unter stationären Bedingungen
  • CRH stimuliert die ACTH-Synthese
  • Anstieg ACTH bei Hypophysenadenom
  • fehlender Anstieg bei:
    • ektoper ACTH-Synthese (ACTH erhöht ohne Ansprechen auf CRH)
    • Kortisolproduktion in der NNR (ACTH supprimiert und nicht stimulierbar) 

Differenzialdiagnosen

• Verschiedene Ursachen des Syndroms
  • iatrogenes Cushing-Syndrom
  • hypophysäres Cushing-Syndrom
  • Nebennierenrindenadenom
  • adrenokortikales Karzinom
  • ektopische ACTH-Produktion
• Begleitende Erkrankungen
  • Depression
  • polyzystisches Ovarialsyndrom
• Adipositas

Pseudo-Syndrome

• Neben dem Cushing-Syndrom können auch andere Erkrankungen zu einem Hyperkortisolismus führen.
• Bei Pseudo-Cushing-Syndromen sind die Kortisolwerte in der Regel nur leicht erhöht.
• Die Symptome sind weniger stark ausgeprägt als beim Cushing-Syndrom.³
• Stress
  • Ein erhöhter Kortisolspiegel bei großem physischem Stress, etwa bei schwerwiegender Erkrankung, ist normal.
  • Auch psychischer Stress und Depressionen können zu erhöhten Kortisolwerten führen.
• Veränderter Tagesrhythmus
  • Ein veränderter Tagesrhythmus, etwa infolge von Schichtarbeit, kann ebenfalls zu einem erhöhten Kortisolspiegel führen.
• Weitere mögliche Ursachen für einen erhöhten Kortisolspiegel sind schweres Übergewicht und chronischer Alkoholismus.

Anamnese

• Es gibt große Schwankungen in der Symptomatik des Cushing-Syndroms.⁸
• Die Entwicklung des Hyperkortisolismus verläuft oft schleichend.
• Das Alter der Patienten sowie die Schwere und die Dauer des Bestehens des Hyperkortisolismus spielen bei der Ausprägung der Symptome eine große Rolle.⁹
• Da in verschiedenen Geweben Kortisolrezeptoren existieren, sind die Symptome vielfältig.

Bei Erwachsenen

• Das Cushing-Syndrom ruft Symptome hervor, die auf die Wirkung eines oder mehrerer der Hormone Kortisol, Androgene und/oder Aldosteron zurückzuführen sind.
  • Bei einer ACTH-Überproduktion kommt es zur NNR-Hyperplasie und vermehrter Produktion aller NNR-Hormone.
  • Beim kortisolproduzierenden NNR-Tumor stehen die Wirkungen des Kortisols im Vordergrund.
• Gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme und Stammfettsucht
• Hirsutismus
  • Beim ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom ist bei Frauen der Androgenspiegel häufig erhöht, und die Betroffenen können einen Hirsutismus entwickeln.
  • Bei der Virilisierung von Frauen ist auch ein Nebennierenrindenkarzinom in Betracht zu ziehen.
• Hautblutungen (Blutungsneigung)
• Atrophische Haut, Striae
• Proximale Myopathie, Muskelschwäche
• Osteoporose: Häufige Rückenschmerzen, können ein frühes Anzeichen des Cushing-Syndroms sein.
• Erhöhte Ermüdbarkeit
• Therapieresistente Hypertonie
• Amenorrhö und verringerte Fertilität¹⁰, häufig polyzystisches Ovarialsyndrom (PCO)¹¹
• Infektanfälligkeit
• Bei mehr als der Hälfte der Betroffenen neuropsychiatrische Probleme, insbesondere Depression¹²
• Herabgesetzte Libido und Impotenz
  • Ein erhöhter Kortisolspiegel kann zu hypogonadotropem Hypogonadismus führen, wobei bei Männern die Testosteronproduktion herabgesetzt ist und bei Frauen ein erniedrigter Östrogenspiegel vorliegt.

Bei Kindern

• Die häufigsten Symptome bei Kindern sind:¹
  • Gewichtszunahme
  • Stammfettsucht, Striae, Vermehrung des Unterhautfettgewebes in Gesicht und Nacken
  • reduziertes Längenwachstum
  • verzögerte Pubertät
  rungen

Klinische Untersuchung

• HäufigArterielle (bei mehr als 2/3)8Hypertonie
  • Stammfettsucht
  • rundesRotes, gerundetes Gesicht
  • WangenrötungStammbetonte Fettsucht
  • DiabetesSupraklavikuläre mellitus oder verringerte GlukosetoleranzFettpolster
  • gonadaleStiernacken
  • Dünne DysfunktionHaut
  • Livide Striae
  • Hirsutismus,
  • Akne
  • Hypertonie
• Verbreitet (bei etwa 1/3 bis 2/3)
  • proximaleProximale Muskelschwäche (und Striae) als spezifischstes Anzeichen des Cushing-Syndroms
  • atrophische Haut mit verlangsamter Wundheilung, verringerter Widerstandsfähigkeit und Neigung zu blauen Flecken, Striae
  • Depression und affektive Labilität
  • Osteoporose
• Weniger verbreitet (bei weniger als 1/3)
  • Ödeme
  • Polydipsie, Polyurie
  • Pilzinfektionen
  • Hyperpigmentierung (nur bei erhöhtem ACTH-Spiegel)
  • Gesichtsfeldausfall bei hypophysärem Tumor?

Laborwerte

Allgemeines

• NormalerweiseErgänzende ist der Kortisolspiegel direkt vor dem Aufwachen in den frühen Morgenstunden am höchsten und unmittelbar nach Mitternacht am niedrigsten.
• Abweichungen von dieser Tagesrhythmik sind bei Patienten mit dem Cushing-Syndrom häufig und stellen oft die erste nachweisbare biochemische Veränderung dar.
• Zu Beginn können die morgendlichen Kortisolwerte noch normal sein und sollten bei klinischem Verdacht auf ein Cushing-Syndrom mit dem abendlichen Kortisolspiegel verglichen werden, ggf. Serum-Tagesprofil erstellen (8.00/12.00/18.00 Uhr).
• Die Diagnostik erfolgtUntersuchungen in der Regelhausärztlichen alsPraxis
  • Ein StufendiagnostikScreening mitkann mehrerenim Testshausärztlichen zurBereich Sicherungdurchgeführt der Diagnose und zur Lokalisation der Ursachewerden.⁸

  KortisolbestimmungIndikation zum Screening

  • Es sindsollten insbesonderenur folgende Untersuchungen indiziert:¹³
    • Kortisol im Serum oder Speichel,Patient*innen mit Uhzeitangabeeiner und/oderhohen alsklinischen Tagesprofil
    • Kortisolspiegel im 24A-Stundenpriori-Urin (ambulant schwerer durchführbar)
    • Dexamethason-Kurztest
  • Anhand dieser initialen Tests kann der Großteil der Betroffenen identifiziert werden, sie sind mitunter jedoch auch bei Gesunden positiv.
  • Kortisol im Serum
    • Im ambulanten Bereich am leichtesten durchführbar.
    • Erlaubt eine Orientierung.
    • Sensitiver ist das Tagesprofil (8–12–18 Uhr).
    • Stressfreie Blutabnahme anstreben.
    • Bei der Messung im Serum wird das Ergebnis durch die Menge des kortisolbindenden Globulins beeinflusst (ist u. a. bei Schwangerschaft und Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht).
    • Medikamente wie Phenytoin, Carbamazepin und Glitazone steigern die Verstoffwechselung von Dexamethason und können zu falsch positiven Ergebnissen führen.
  • Kortisol im Speichel 
    • Die Patienten erhalten ein Reagenzglas und einen kleinen Schwamm, den sie in den Mund nehmen und in das Reagenzglas geben, wenn er sich mit Speichel vollgesogen hat.
    • Die Konzentration des Kortisols im Speichel gibt Aufschluss über das freie Kortisol im Plasma.
    • Zusätzliche Informationen finden Sie im Patientenartikel Kortisol, Speicheltest.
  • Kortisol im 24-Stunden-Urin
    • Im Gegensatz zu Messungen des Kortisols im Blut wird das Ergebnis hierbei nicht durch das kortisolbindende Globulin beeinflusst.
    • Leicht erhöhte Kortisolwerte im 24-Stunden-Urin sind bei Stress, akuter Krankheit, Pseudo-Cushing-Syndromen und polyzystischem Ovarialsyndrom häufig.
  • Dexamethason-Kurztest^7,14-15
  • Unabhängig vom Gewicht nimmt die Patientin/der Patient um 23 Uhr 2 mg Dexamethason ein, und am nächsten Morgen um 8 Uhr wird das Kortisol im Serum bestimmt.
    • Tag 1: 8.00 Uhr Kortisol basal (Serum), 23 Uhr Einnahme von 2 mg Dexamethason
    • Tag 2: 8.00 Uhr erneute Kortisolbestimmung (Serum): normalerweise Suppression Kortisol unter 3 µg/dl (0,1 µmol/l)
    • Ein negativer Test (ausbleibende Suppression, Kortisol > 3 µg/dl (> 0,1 µmol/l) sprichtWahrscheinlichkeit für ein Cushing-Syndrom getestet werden.
  • Die Kortisol-Eigenproduktion wird bei gesunden Personen durch die Zufuhr von Glukokortikoiden gehemmt.⁶
  • Ein KortisolwertScreening vonwird unterempfohlen <bei:²
    • Patient*innen 3mit µg/dlmehreren (<Symptomen, 0,1die µmol/l) spricht gegen und > 3 µg/dl  (> 0,1 µmol/l)charakteristisch für einenein HyperkortisolismusCushing-Syndrom sind.

  Weitere

  Patient*innen Untersuchungen 

  mit Hypophysen- oder Nebennieren-Inzidentalom
  • Elektrolyte
    • K⁺Patient*innen mit für ihr Alter untypischen Symptomen (häufigz. verringert),B. Osteoporose Ca⁺⁺(häufigbei erhöhtjungen Menschen)
  • Verbreitete Erkrankungen wie BlutzuckerAdipositas, evtl.Diabetes Glukosebelastung
    • Dabeimellitus zeigt sich u. U. eine gestörte Glukosetoleranz und evtl. eineoder Hyperglykämiearterielle Hypertonie rechtfertigen ein Screening nicht.⁶

  Untersuchungen beim Endokrinologen

  Besteht eine ACTH-abhängige oder eine ACTH-unabhängige Ursache?Laborscreening

  • ACTH
    Kein Goldstandardtest, Anamnese und Klinik sind unverzichtbare Bestandteile der diagnostischen Endbeurteilung.⁶
    • adrenalesEin Screening sollte auf keinen Fall lediglich über die Bestimmung eines basalen Kortisols oder ACTH durchgeführt werden.³
    • Vor einem Laborscreening sollte eine exogene Kortikosteroidzufuhr ausgeschlossen sein (inkl. Quellen wie intraartikuläre Injektionen, Crèmes oder pflanzliche/nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel v. a. aus dem asiatischen Raum)⁶
    • Zur Erhärtung des V. a. ein Cushing-Syndrom =kann ACTHgemäß deutlichLeitlinien supprimiert
    • nichtadrenaleseiner Cushing-Syndromder =3 ACTHfolgenden erhöht
    • ProbenahmeTests verwendet werden:^2,6,9
      • DasIm ACTHhausärztlichen wirdBereich normalerweisesollte schnellbei durchklinischem PlasmaproteasenVerdacht abgebaut.als Umerste diesUntersuchung zuein verhindern1-mg-Dexamethason-Hemmtest durchgeführt werden, mussda das Blutdieser in gekühlten Röhrchen mit EDTA gesammelt, in Eiswasser gegeben und schnell an das Labor weitergeleitet werden.
    • Interpretation der Werte
      • ACTH-WertePraxis morgenshäufig vonam unterpraktikabelsten 2 pmol/l bei gleichzeitig erhöhten Kortisolwerten deuten auf eine ACTH-unabhängige Ursache, also ein adrenales Cushing-Syndrom hinist.
      • WerteBei vonpositivem über 4 pmol/l deuten auf eine ACTH-abhängige Ursache bzw. ein nichtadrenales Cushing-Syndrom hin.
      • Der Bereich von 2–4 pmol/l bildet eine Grauzone, bei der ein erneuter Test und evtl. ein CRH-Test (Corticotropin-releasing Hormone) erforderlich seinBefund kann weitere Diagnostik mit den anderen Verfahren erfolgen oder die Überweisung an Endokrinolog*innen erwogen werden.^3-42

  • Niedrig dosierter Dexamethason-Langtest (High Dose)⁷Hemmtest

    • Sensitivität 99 %, Spezifität 91 %
    • Durchführung⁹
    • • abendliche Einnahme von 1 mg Dexamethason abendszwischen an23.00 mehrerenund Tagen24.00 hintereinanderUhr
      • inBlutentnahme derzur RegelKortisolbestimmung unterzwischen station8.00 und 9.00 Uhr
      • beim Cushing-Syndrom fehlende Suppression von Kortisol, normalerweise Suppression auf < 1,8 μg/dl (50 nmol/l)

    Bestimmung von Kortisol im 24-Stunden-Sammelurin

    • Sensitivitärent Bedingungen94 %, Spezifität 93 %
    • Zur Durchführung siehe auch Artikel Kortisol, Urin.

    Messung des spätabendlichen Speichelkortisols

    • Sensitivität 99 %, Spezifität 93 %
    • Zur Durchführung siehe auch Artikel Kortisol, Speichel.

    Allgemeines Labor

    • Blutbild
      • evtl. Polyglobulie, Neutrophilie, Lymphopenie^3,10
    • CRHGlukose, HbA1c
      • Nachweis eines Diabetes mellitus

    Diagnostik bei Spezialist*innen

    • Nach Nachweis eines Hyperkortisolismus werden weitere Laboruntersuchungen und bildgebende Verfahren zur Lokalisationsdiagnostik durchgeführt.

    Labor

    • Im nächsten Schritt wird die Frage nach ACTH-Testabhängigem bzw. ACTH-unabhängigem Hyperkortisolismus beantwortet.^12,6
      • BeimACTH hoch/normal: hypophysäre/ektope Ursache
        • Zwischen hypophysärer und ektoper Ursache kann mit dem CRH-Test weiter differenziert werden der(bei Patientin/demunklaren PatientenFällen intravenös 100 µg CRH verabreichtevtl.
        • CRH stimuliert die ACTH-Synthese.
        • SowohlMessung dermit DexamethasonSinus-Suppressionstest als auch der CRHpetrosus-Test basieren darauf, dass die ACTH-Produktion außerhalb der Hypophyse in der Regel autonomer ist als beim Morbus Cushing.
        • Anstieg ACTHKatheter nach CRH-Gabe bei Hypophysenadenom (ACTH-Regulation durch CRH erhalten)
        • fehlender Anstieg bei:
          • ektoper ACTH-Synthese (ACTH erhöht mit vermindertem Ansprechen auf CRH)
          • Kortisolproduktion in der NNR (ACTH supprimiert und nicht stimulierbar).
        • ACTH tief/nicht messbar: adrenale Ursache

      Bildgebung

      • ErstBildgebung erst nach AbschlussSicherung der endokrinologischen Diagnostik!
        • Meist kann erst die Kombination aus Labordiagnostik und Bildgebung die Ursache eines Hyperkortisolismus identifizieren, insbesondere da es nicht selten auffällige bildgebende Befunde sowohl an Hypophyse als auch an NNR gibt, die jedoch nicht krankheitsauslösend sind.
      • Bildgebende Diagnostik der Hypophyse
        • Bei ACTH-Überproduktion und Verdacht auf einen M. Cushing (zentralen Cushing)
        • MRT der Hypophyse
        • Cave: Bei etwa 10 % der gesunden Erwachsenen lässt sich durch moderne, hochauflösende MRT-Untersuchungen ein Mikroadenom der Hypophyse nachweisen. Die meisten davon bilden jedoch keine Hormone.Diagnose¹⁶
        • Beim Morbus Cushing ist bei bis zu 70 % der Patienten ein Adenom nachweisbar.
        • Bei dem größten Teil davon handelt es sich um Mikroadenome mit einem max. Durchmesser von weniger als 10 mm.
      • Bildgebung der Nebennieren
        • bei hohen Kortisol- und erniedrigten ACTH-Werten
        • Sonografie und MRT/CT der Nebennieren
        • Dadurch lässt sich zwischen Nebennierentumoren und einer Nebennieren-Hyperplasie unterscheiden.
        • Meist handelt es sich um Adenome, vor allem bei Erwachsenen; Karzinome sind im Kindesalter 3-mal häufiger als Adenome.
        • Sonderfälle
          • In seltenen Fällen kommt es zu einer bilateralen Hyperplasie, die ACTH-unabhängig auftritt.¹⁷
          • Bei Patienten mit zentralem M. Cushing finden sich nicht selten große Hyperplasieknoten in einer oder in beiden Nebennieren (makronoduläre Nebennierenrinden-Hyperplasie), die an Adenome erinnern können. Daher nie eine Nebennierenoperation aufgrund des CT-morphologischen Befundes ohne vorherige Funktionsdiagnostik durchführen!¹
      • Octreotid-Szintigrafie/Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie: bei ektopen ACTH-produzierenden Tumoren¹⁸²
        • inadrenales KombinationCushing-Syndrom: CT der Nebennieren ohne Kontrastmittel
        • hypophysäres Cushing-Syndrom (Morbus Cushing): Dünnschicht-MRT der Hypophyse mit MRTKontrastmittel
        • ektopes oderCushing-Syndrom: CT desvon HalsesHals, BrustkorbsThorax und AbdomensAbdomen sowie ggf. weitere funktionelle Bildgebung (DOTATATE-PET, FDG-PET, DOPA-PET)
      • Auch eine PET kann bei schwieriger Diagnostik in Betracht gezogen werden.¹⁹
      • Evtl. bilaterale Katheterisierung des Sinus petrosus inferior (mit CRH-Test) in speziellen neuro(chirurgischen) Zentren

      Indikationen zur Überweisung

      • Bei Verdacht auf ein endogenes Cushing-Syndrom kann diedas BasisdiagnostikBasis-Screening in der Hausarztpraxishausärztlichen Praxis erfolgen.
      • DieBei weitereerhärtetem DiagnostikVerdacht sollte beidie derÜberweisung Fachärztin/deman FacharztEndokrinolog*innen für Endokrinologie bzwerfolgen. stationär durchgeführt werden.⁶

      Checkliste zur Überweisung

      Cushing-Syndrom

      • Zweck der Überweisung
        • Bestätigende Diagnostik? Therapie? Sonstiges?
      • Anamnese
        • Beginn und Dauer? Primär oder sekundär? Progression?
        • Gewichtszunahme? Fettleibigkeit? Hirsutismus? Hautblutungen? Striae? Sonstiges?
        • Sonstige relevante Krankheiten?
        • Regelmäßige Medikamente?
      • Klinische Untersuchung
        • Stammfettsucht? Vollmondgesicht? Hirsutismus? Hypertonie? Sonstiges?
      • Ergänzende Untersuchungen
        • Kortisol im Serum oder Speichel? Kortisol im 24-Stunden-Urin?
        • Hb, CRP, K, Ca, Blutzucker

      Therapie

      Therapieziele

      • Ziele der Behandlung sind:¹¹
        • Normalisierung des Hormonspiegels bzw. Hemmung der Kortisolwirkung zur Eliminierung der Krankheitszeichen und -symptome
        • VerhinderungBehandlung von KomplikationenKomorbiditäten

      Allgemeines zur Therapie

      • Der MorbusDas Cushing-Syndrom wirdist primgrundsärtzlich operativtherapiebedürftig, unbehandelt behandeltbeträgt die 5-Jahres-Mortalität ca. 50 %.²⁰³
      • Nach einer gezielten biochemischen und radiologischen Diagnostik/Lokalisation ist eine kausale Behandlung möglich.⁶
      • Primäre Therapieoption ist die operative Entfernung hormonproduzierender Raumforderungen (hypophysär, adrenal, ektop).
      • Bei inoperablen Patient*innen bestehen medikamentöse Optionen zur Krankheitskontrolle.

      Operative Therapie

      • Option für alle Subtypen mit lebenslanger Remission ist die bilaterale Adrenalektomie, aufgrund der verursachten Nebenniereninsuffizienz mit dem Risiko lebensbedrohlicher Addison-Krisen ist dies aber im Allgemeinen keine Primärtherapie.²

      Zentrales Cushing-Syndrom (M. Cushing)

      • Therapie der Wahl ist die transsphenoidale Resektion des Hypophysenadenoms.¹¹
      • Die Operation sollte in einem hierfür spezialisierten Zentrum durchgeführt werden.²
      • Ergänzende Strahlentherapie nur bei Persistenz der Erkrankung nach Operation oder bei einem Rezidiv.²

      Adrenales Cushing-Syndrom

      • Bei singulärem benignem Tumor Adrenalektomie der entsprechenden Seite¹¹
      • Bei bilateraler mikronodulärer Hyperplasie erfolgt die beidseitige Adrenalektomie.¹¹ 
      • Bei häufig mild verlaufender bilateraler makronodulärer Hyperplasie kann im Sinne eines Debulkings eine einseitige Adrenalektomie erfolgen oder versuchsweise eine medikamentöse Therapie.²
      • Bei Nebennierenrindenkarzinomen ist eine En-bloc-Resektion des Tumors mit umgebendem retroperitonealem Fettgewebe die Standardtherapie.¹² 

      Ektopes Cushing-Syndrom

      • Bei ektopem Cushing-Syndrom möglichst Resektion des jeweiligen Tumors²
      • Bei dem seltenen okkulten Cushing-Syndrom (keine Tumordarstellung in der Bildgebung) medikamentöser Therapieversuch oder bilaterale Adrenalektomie²

      Medikamentöse Therapie

      • Pharmakologische Therapie bei inoperablen Patient*innen oder ektopen Quellen im Rahmen eines malignen Tumors⁶
      • Durch neue Wirkstoffe zunehmende Bedeutung in den vergangenen Jahren²
      • Zur Verfügung stehen:^5-6
        • transsphenoidale Operation der Hypophyse
        • evtl. Strahlentherapie der Hypophyse (auch z. B. per „Gamma-Knife“)
        • ggf. bilaterale Adrenalektomie 
      • Bei einem Nebennierenadenom erfolgt eine laparoskopische einseitige Adrenalektomie.
      • Bei ektopischer ACTH-Produktion erfolgt eine zielgerichtete Operation, Chemotherapie oder Strahlentherapie, je nach zugrunde liegendem Tumor.

      Morbus Cushing

      Somatostatinagonist
      • DiePasireotid Primärbehandlung(beim des Morbuszentralen Cushing besteht in einer transsphenoidalen Operation der Hypophyse (80 % Erfolgsquote-Syndrom).
      • Ziel ist es, das ACTH-produzierende Adenom zu entfernen, ohne dass die Patientin/der Patient anschließend an einer Hypophyseninsuffizienz leidet.
      • Nach der Operation benötigen die Patienten eine Substitutionsbehandlung mit Kortison, anfänglich meist in hohen Dosen, bis die Eigenproduktion wieder ausreicht.
      • Tritt nach der Hypophysenoperation ein Rezidiv auf, sind eine erneute Operation, eine konventionelle Strahlentherapie, eine Behandlung der Hypophyse per Gamma-Knife oder eine bilaterale Adrenalektomie in Betracht zu ziehen.^21-23
        • Cave: Entwicklung eines Nelson-Tumors: Nach bilateraler Adrenalektomie kommt es durch fehlende Rückkopplungsmechanismen zu einer unkontrollierten ACTH-Sekretion mit Ausbildung eines rasch wachsenden ACTH-produzierenden Hypophysenadenoms!¹¹³
      • Bei bestehenden Kontraindikationen gegen die Operation, adjuvant, bei Rezidiven oder im Vorfeld der Operation²⁰Steroidogeneseinhibitoren
        • BehandlungMetyrapon, mitKetoconazol, Somatostatinanaloga wie z. B. Pasireotid²⁴ ggf. in Kombination mit CabergolinMitotan
        • BehandlungEtomidat miti. Steroidsyntheseblockernv. (wiezur etwaraschen KetoconazolKontrolle bei schwerem Verlauf²⁵¹⁴ oder Metyrapon) in Betracht zu ziehen.
        • Als Glukokortikoidrezeptorblocker kann Mifepriston eingesetzt werden.
      • Die medikamentöse Therapie ist aufgrund der Nebenwirkungen häufig nur eingeschränkt möglich und sollte spezialisierten Abteilungen vorbehalten bleiben.

      Ektopes ACTH-Syndrom

      Glukokortikoidrezeptorblocker
      • In der Regel lässt sich der Primärtumor nicht radikal entfernen, sodass eine begleitende Therapie erfolgen muss:
        • Entweder eine bilaterale Adrenalektomie
        • oder eine Behandlung mit Steroidsynthesehemmern (vorzugsweise Ketoconazol + Octreotid), um die Überproduktion der Nebennierenrinde zu begrenzen.Mifepriston

      Nebennierenadenom oder Karzinom

      • In diesem Fall ist eine Operation indiziert.
        • einseitige Adrenalektomie
      • Bei metastasierenden Tumoren der Nebennierenrinde wird versucht, einen palliativen, die steroidsynthesehemmenden Effekt zu erzielen.

      Verlauf, Komplikationen und Prognose

      Komplikationen und Komorbiditäten

      • Auch nach erfolgreicher Therapie können Komorbiditäten anhalten oder sind nur langsam reversibel.²
      • arterielle Hypertonie (58–85 %)
        • partiell reversibel (Persistenz in 24–56 % der Fälle)
      • Diabetes mellitus (80–90 % gestörte Glukosetoleranz, 20 % Diabetes mellitus)
        • partiell reversibel
      • Dyslipidämie (40–70 %)
        • Persistenz eines abnormen Lipidprofils in ca. 1/3 der Fälle
      • Myopathie (40–70 % periphere Muskelschwäche)
        • persistierend für mehrere Jahre
      • Depression (50–80 %)
        • häufig Persistenz
      • Osteoporose (22–57 %)
        • Normalisierung der Knochendichte innerhalb von Jahren möglich
      • Hyperkoagulabilität (erhöhtes Risiko für thrombotische und thrombembolische Ereignisse)
        • persistierend über Jahre trotz Remission
      • Infektanfälligkeit (erhöhtes Risiko für schwere Infektionen)
        • reversibel

      Verlauf und Prognose

      • Unbehandelt verläuft die Cushing-Erkrankung unabhängig von der Ursacheletal mit zunehmenderkardiovaskulären SymptomatikKomplikationen als häufigster Todesursache.

      Komplikationen

      • ^Hypertonie3
      • Diabetes mellitus
      • Kardiovaskuläre Erkrankung
      • Osteoporose
      • Hypokaliämie
      • Depression

      Prognose

      • Unbehandelt ergibtbeträgt sichdie eineMortalität ungünstigeca. Prognose50 mit% geringernach Lebenserwartung5 Jahren.³
    • Nach vollständiger Entfernung eines Tumors günstige Prognose³
    • Morbidität und Mortalität sind vorwiegend mit den durch den Glukokortikoidexzess verursachten Komorbiditäten/Komplikationen assoziiert.¹⁵
    • Bei Patient*innen mit Morbus Cushing treten relativ häufig Rezidive auf (15–50 %).²

    Postoperativer Verlauf und Verlaufskontrolle

    • In der TherapieRegel kommt es häufig zu Rezidiveneiner tertiären (hypothalamischen) Nebenniereninsuffizienz, weshalbdaher eineobligate engmaschigepostoperative KontrolleBehandlung durchmit einen Endokrinologen/endokrinologische Abteilung erfolgen sollteHydrokortison.
    • Bei Hypophysentumoren, die ACTH produzieren (M. Cushing)²
      • Hierzur istVermeidung eineeines transsphenoidalepostoperativen OperationGlukokortikoidentzugssynsdroms (Fatigue, Depression, Myopathie, Gelenkbeschwerden) passager erhöhte Hydrokortisondosis vor der HypophyseErhaltungsdosis invon vielen20–25 Fmg/d²
    • Langfristig Verlaufskontrollen 1-mal jällenhrlich kurativ und führt zu einem Rückgang der sekundhinsichtlich:²
      • Rezidiv
      • Komorbiditären Nebennierenrindenhyperplasieten.

    Verlaufskontrolle

    • DieBei VerlaufskontrollePatient*innen solltenach durchtranssphenoidaler eineHypophysenoperation Fachärztin/einenUntersuchung Facharztder fürHypophysenfunktion Endokrinologieund erfolgenggf. Substitution²
    • AufgrundSchulung der hohenPatient*innen Rezidivneigungzum nachUmgang dermit TherapieNebennierenkrisen, sindAushändigung regelmäßigevon KontrollenNotfallausweis geboten.und Notfallset² 

    Patienteninformationen

    Patienteninformation in Deximed

    • Cushing-Syndrom
    • Kortisol, Speicheltest

    Illustrationen

    

    Iatrogenes Cushing-Syndrom mit typischen Symptomen: rotes gerundetes Gesicht, Akne, Hirsutismus, Striae
    

    Niere und Nebenniere

    Quellen

    Leitlinien

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    • Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin, Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie. Cushing-Syndrom. AWMF-Leitlinie Nr. 027-033. S1, Stand 2010. www.awmf.org
    • Pituitary Society. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Stand 2021. www.eprints.whiterose.ac
    • Endocrine Society. Treatment of Cushing´s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Stand 2015. www.endocrine.org
    • Endocrine Society. Diagnosis of Cushing´s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Stand 2008. www.endocrine.org

    Literatur

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    AutorenAutor*innen

    • CarolineMichael BeierHandke, Prof. Dr. med., FachärztinFacharzt für AllgemeinmedizinInnere Medizin, HamburgKardiologie und Intensivmedizin, Freiburg
    • TerjeDie Johannessen,ursprüngliche professorVersion idieses allmennmedisin,Artikels Instituttbasiert forauf samfunnsmedisinskeeinem fag,entsprechenden NorgesArtikel tekniskim norwegischen hausärztlichen Online-naturvitenskapeligeHandbuch universitet,Norsk Trondheim
    • CeciliaElektronisk Mattsson, docent och överläkare, Endokrinsektionen, Medicinkliniken, Norrlands universitetssjukhus, UmeLegehåndbok (MedibasNEL, https://legehandboka.no/)
    • John Cooper, spesialist i allmennmedisin og indremedisin, Medisinsk avdeling, Sentralsjukehuset i Rogaland, Stavanger
    • Stein Vaaler, overlege dr. med., Senter for Klinisk Epidemiologi, Rikshospitalet, Universitetet i Oslo