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Rett-Syndrom

Zusammenfassung

  • Definition:Das Rett-Syndrom ist eine genetisch bedingte Entwicklungsstörung, die nahezu ausschließlich Mädchen betrifft und durch eine Mutation im MECP2-Gen verursacht wird. Die Erkrankung manifestiert sich in der Regel erstmals im Alter von 6–18 Monaten.
  • Häufigkeit:Häufigkeit von etwa 1 von 10.000 lebend geborenen Mädchen.
  • Symptome:Nach anfänglich unauffälliger Entwicklung kommt es zu einer Stagnation und anschließenden Regression der psychomotorischen Entwicklung. Häufig sind Sprachverlust, Störungen der Kommunikation, Verhaltensauffälligkeiten, stereotype Bewegungen, Atemstörungen, körperliche Veränderungen und epileptische Anfälle.
  • Befunde:Ein verzögertes Kopfwachstum stellt ein frühes Zeichen dar. Bei Manifestation ausbleibendes Wachstum des Kopfumfangs im Alter von 2–4 Monaten, Hypotonie. Stereotype, waschende Handbewegungen sind typisch (Handstereotypie).
  • Diagnostik:Die diagnostischen Kriterien orientieren sich an der Anamnese und dem Untersuchungsbefund. Eine molekulargenetische Diagnostik kann die Diagnose bestätigen. EKG, EEG und Bildgebung dienen der Abklärung von Differenzialdiagnosen und Komplikationen.
  • Therapie:Eine kausale Therapie existiert nicht. Eine langfristige, symptomatische und supportive, multidisziplinäre Therapie unter Berücksichtigung individueller Fähigkeiten und unter Einbeziehung der Familie ist empfohlen.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Das Rett-Syndrom ist eine genetisch bedingte, schwerwiegende neuropsychiatrische Entwicklungsstörung, die fast ausschließlich Mädchen betrifft.1-5
    • Erstbeschreibung im Jahr 1966 durch Andreas Rett6
  • Ursache ist in der Regel eine „Loss of Function“-Mutation im MECP2-Gen.1-5
    • X-chromosomal, zumeist als Spontanmutation
    • selten familiäre Vererbung
    • atypische Formen mit teils anderen Mutationen
  • Klinische Manifestation durch Entwicklungsstillstand bzw. -regression und vielseitige neuropsychiatrische Symptome (z. B. Koordinationsstörungen, Sprachstörung und epileptische Anfälle).7
  • Die Diagnose beruht auf Anamnese und Klinik und kann durch eine molekulargenetische Diagnostik gestützt werden.1-2,8-9
  • In der Vergangenheit wurde das Krankheitsbild zeitweise als Autismus-Spektrum-Störung (ASS), auch tiefgreifende Entwicklungsstörung, betrachtet.10
    • entsprechend aktueller ICD- bzw. DSM-Klassifikation eigenständige psychiatrische Diagnose
    • Neuere DSM-5-Diagnosekriterien sehen Veränderungen vor.

Häufigkeit

  • Das Rett-Syndrom betrifft in etwa 1 von 10.000 lebend geborenen Mädchen.2-5
  • Es sind nahezu ausschließlich Mädchen betroffen.

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

  • Ursache der Erkrankung ist fast immer eine „Loss of Function“-Mutation des MECP2-Gens, das sich auf dem X-Chromosom (Position Xq28) befindet.3-5,11
    • In etwa 95 % der Fälle mit Rett-Syndrom lässt sich eine MECP2-Mutation nachweisen.5
    • MECP2 (Methyl-CpG-Binding Protein 2) ist ein nukleäres Protein, das ubiquitär vorkommt, jedoch insbesondere im Gehirn ausgiebig exprimiert wird.3
    • Das Protein ist an der Regulation von Methylierung und Genexpression beteiligt und spielt in allen Stadien der Entwicklung des Gehirns eine Rolle.3,8
    • Die Beteiligung an einer Vielzahl an Signalwegen im Gehirn erklärt die schweren Auswirkungen einer Funktionsstörung.5,8
  • Hunderte verschiedene MECP2-Mutationen konnten identifiziert werden.3
    • 8 sog. „Hotspot“-Mutationen sind für etwa 60 % der Fälle verantwortlich.3,5
    • Die Mutationen im MECP2-Gen treten fast immer als Spontanmutation, meist als väterliche Keimbahnmutation, auf.3-5,8
      • Mutationen waren bei den Eltern nicht nachweisbar.8
    • Das Wiederholungsrisiko in einer späteren Schwangerschaft beträgt weniger als 1 %.
  • In seltenen Fällen werden Jungen mit einer X-chromosomalen MECP2-Mutation geboren.2-3,5,8
    • Aufgrund des singulären X-Chromosoms und der schweren Affektion versterben diese Kinder oft in den ersten zwei Lebensjahren.
    • klinisch schwere Enzephalopathie und/oder mentale Retardierung meist ohne Erfüllung der Kriterien eines Rett-Syndroms8
  • Bei entsprechender X-Chromosom-Inaktivierung kann es weibliche, asymptomatische Trägerinnen geben (weitgehende Inaktivierung des mutierten Allels).2,8
    • mögliche Ursache für hohe Variabilität der klinischen Verläufe8
  • MECP2-Mutationen können phänotypisch auch zu anderen angeborenen Entwicklungsstörungen (z. B. Autismus, Angelman-Syndrom) führen.2
  • Atypische Varianten des Rett-Syndroms sind mit weiteren beschriebenen Mutationen assoziiert (z. B. CDKL5, FOXG1).2

Pathogenese

  • Der Pathomechanismus der Erkrankung ist nicht vollständig geklärt.
    • Nach Identifikation der ursächlichen Mutation im Jahr 1999 folgten zahlreiche Studien mit Tiermodellen zur Verbesserung des Krankheitsverständnisses.3-4
  • Verschiedene mikroskopische, makroskopische und funktionelle Veränderungen wurden beobachtet:3-5
    • vermindertes Hirnvolumen, wesentlich bedingt durch kleine und dicht liegende Neurone mit verminderter Komplexität der Dendriten und reduzierten Dornenfortsätzen3-4
      • Die Parietal- und Temporallappen sind überdurchschnittlich betroffen.
    • Verminderte Expression von Neurotransmittern, Rezeptoren und Transportern, die für die Funktion von z. B. Synapsen essenziell sind.5
    • Dysbalance zwischen exzitatorischer und inhibitorischer Aktivität an den Synapsen, die eine regionale Hypoaktivität des Kortex und Hirnstamms bedingen kann.3,5
  • In Tiermodellen zeigten sich bisher keine Zeichen neuronalen Zelltodes, axonaler Degeneration oder sonstiger, irreversibler Veränderungen.5

Prädisponierende Faktoren

  • Überwiegendes Auftreten als Spontanmutation ohne klassische Vererbung3-4,8
    • mutiertes Allel meist väterlichen Ursprungs
  • Neumutationen, die nicht bei den Eltern nachweisbar sind, stellen kein erhöhtes Risiko für weitere Schwangerschaften dar.3,8
    • Anteil der familiären Fälle bei unter 1 %8

ICPC-2

  • N85 Angeborene Anomalie Nervensystem
  • P22 Verhaltensauffälligkeit/Entwicklungsstörung Kind
  • P85 Mentale Retardierung

ICD-10

  • F84 Tief greifende Entwicklungsstörungen
    • F84.2 Rett-Syndrom

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Die Diagnose basiert in erster Linie auf dem typischen Verlauf und der klinischen Manifestation.1-2,9,12
    • Eine ergänzende genetische Diagnostik kann die Diagnose unterstützen.
  • Internationale diagnostische Kriterien wurden mehrfach aktualisiert.1-2,7,9
    • typisches Rett-Syndrom
      • psychomotorische Entwicklungsregression
      • alle Hauptkriterien erfüllt, kein Ausschlusskriterium
      • Nebenkriterien nicht zwingend erforderlich
    • atypische Varianten des Rett-Syndroms
      • psychomotorische Entwicklungsregression
      • mindestens 2 der 4 Hauptkriterien
      • mindestens 5 der 11 Nebenkriterien
  • Hauptkriterien1-2,9
    • teilweiser oder kompletter Verlust erworbener willkürlicher Handmotorik
    • teilweiser oder kompletter Verlust der gesprochenen Sprache
    • Gangstörung oder Unfähigkeit zu gehen.
    • stereotype Handbewegungen und Automatismen (Wringen, Kneten, Klopfen, Tippen, Waschen, Reiben)
  • Nebenkriterien2,7
    • Atmungsstörungen im Wachzustand (Apnoen, episodische Hyperventilation)
    • Zähneknirschen (Bruxismus) im Wachzustand
    • gestörtes Schlafmuster
    • anomaler Muskeltonus
    • periphere vasomotorische Störungen
    • Skoliose/Kyphose
    • Wachstumsverzögerung
    • kleine, kalte Hände und Füße
    • unangemessene Lach- oder Schreianfälle
    • verminderte Schmerzempfindlichkeit
    • intensive Kommunikation durch Augenbewegungen („Eye Pointing“)
  • Ausschlusskriterien2
    • Hirnschädigungen anderer Ätiologie (durch Traumata [peri- oder postnatal], neurometabolische Erkrankungen, schwere Infektionen)
    • deutliche anomale psychomotorische Entwicklung in den ersten 6 Lebensmonaten
  • Atypische Formen des Rett-Syndroms2
    • Variante mit erhaltener Sprache (Zapella-Variante)
    • Variante mit frühen epileptischen Anfällen (Hanefeld-Variante)
    • angeborene Variante (Rolando-Variante)

Differenzialdiagnosen

Anamnese

  • Typische Manifestation mit Auffälligkeiten im Alter von 6–18 Monaten1-2,5,9
    • zuvor meist unauffällige, altersentsprechende Entwicklung
    • bei atypischen Formen frühere, kongenitale Entwicklungsstörung
  • Postnatale Verlangsamung des Kopfwachstumes möglicher früher Hinweis1-2
    • perinatal unauffälliger Kopfumfang
  • Psychomotorische Störungen bei Symptombeginn können Pädiater*innen, Eltern oder anderen Bezugspersonen auffallen.
  • Typische Symptome bei Manifestation1-2,5,8-9
    • Stagnation der psychomotorischen Entwicklung
    • progrediente Störungen der Motorik
      • Abbau und Verlust der Handbewegungsfunktionen
      • stereotype Handbewegungen (häufig als waschend oder knetend beschrieben)
      • choreatische Bewegungen
    • progrediente Störungen der Kommunikation
    • Intelligenzstörung bzw. kognitive Defizite
    • Gangstörung
      • ataktischer, breitbasiger, unsicherer Gang
      • Rumpfinstabilität
    • Epilepsie
      • häufig überschätzt und mit nichtepileptischen Verhaltensauffälligkeiten verwechselt1
    • Atmungsstörungen im Wachzustand13
      • Apnoen und episodische Hyperventilation
  • Die Ausprägung und Schwere der einzelnen Symptome unterliegt großen Schwankungen.5,7-8
    • Etwa die Hälfte der Betroffenen kann nicht gehen.5
  • Krankheitsverlauf in 4 Stadien (nach Hagberg)7
    1. Stadium – frühe Stagnation (Alter 6–18 Monate)
      • Dauer: Wochen bis Monate
      • oft noch vage und unspezifische Symptome
      • Stagnation der psychomotorischen Entwicklung nach zuvor unauffälliger Phase
      • Abnahme des Kopfwachstums
    2. Stadium – Entwicklungsregression (Alter 1–4 Jahre)
      • Dauer: Wochen bis Monate bis zu 1 Jahr
      • Verlust erworbener kommunikativer Fähigkeiten und der Intelligenz (z. B. Brabbeln, aktives Spielen, Kind „wie in einer anderen Welt“)
      • Verlust erworbener motorische Fähigkeiten (z. B. Feinmotorik der Finger)
      • Augenkontakt erhalten.
      • moderate Atmungsstörungen (Apnoe, Hyperventilation)
      • epileptische Anfälle in etwa 15 % der Fälle
    3. Stadium – pseudostationäre Phase (Alter 2–10 Jahre)
      • Dauer: Jahre bis Jahrzehnte
      • Intelligenzminderung
      • teils erhaltene Gehfähigkeit
      • ausgeprägte Störung der Handfunktion
      • langsam progrediente motorische Verschlechterung
    4. Stadium – späte motorische Verschlechterung
      • Dauer: über Jahrzehnte
      • Meist ist Gehen nicht mehr möglich aufgrund motorischer Verschlechterung.
      • spastische Lähmungen
      • Kachexie

Klinische Untersuchung

  • Typische Befunde der körperlichen Untersuchung1-2,5,9
    • Verlangsamung des Kopfwachstums bis zur Mikrozephalie
    • Wachstumsverzögerung
    • anomaler Muskeltonus
    • periphere vasomotorische Störungen
    • Skoliose und Kyphose
    • kleine, kalte Hände und Füße
  • Typische psychomotorische Auffälligkeiten in der Untersuchung1-2,7,9
    • Wiederholte, monotone, stereotype Handbewegungen sind ein Kernzeichen der Erkrankung.7
    • Zähneknirschen (Bruxismus)
    • Die Störungen der Kommunikation ähneln denen von Autismus-Spektrum-Störungen.
  • Der klinische Befund hängt wesentlich vom Krankheitsstadium ab.

Ergänzende Untersuchungen

  • Neuropsychologische Untersuchung und ggf. Testung
  • EKG
    • Verlängerung des QTc-Intervalls häufig1,14-15
    • Risiko für Arrhythmien
  • EEG
    • Nachweis epilepsietypischer Potenziale (Spikes, Sharp Waves)
  • Zerebrale Bildgebung (MRT)
    • wichtig zur differenzialdiagnostischen Abklärung von Hirnschädigungen anderer Ätiologie (Traumata [peri- oder postnatal], neurometabolische Erkrankungen, schwere Infektionen)1-2,9
    • ggf. Nachweis einer umschriebenen Hirnatrophie
  • Molekulargenetische Diagnostik
    • Nachweis einer MECP2-Mutation2-5,8
    • ermöglicht Diagnosesicherung in frühem Erkrankungsstadium

Indikationen zur Überweisung

  • In Deutschland haben Früherkennungsuntersuchungen („U“-Untersuchungen) eine große Bedeutung in der Erkennung von Auffälligkeiten in der Entwicklung eines Kindes.10
  • Bei Verdacht auf eine tiefgreifende Entwicklungsstörung sollte zunächst eine fachärztliche (z. B. pädiatrische oder psychiatrische) Vorstellung zur Screening-Untersuchung und klinischen Evaluation erfolgen.10
  • Bei Verdacht und positivem Screening-Ergebnis sollte eine Überweisung an eine auf die Diagnostik von Entwicklungsstörungen spezialisierte Einrichtung erfolgen.10

Therapie

Therapieziele

  • Bisher existiert keine kausale Therapie.1-3
  • Förderung der individuell erhaltenen Fähigkeiten
  • Förderung der Partizipation im alltäglichen Leben
  • Förderung der Krankheitsbewältigung unter Einbeziehung Angehöriger
  • Therapie von Begleiterkrankungen (z. B. Epilepsie)
  • Ziele sollten mit den Betroffenen und Angehörigen festgelegt werden und sind abhängig von:10
    • der Ausprägung der Beeinträchtigungen
    • dem Alter der betroffenen Person
    • den Möglichkeiten der Patient*innen
    • dem Leidensdruck.

Allgemeines zur Therapie

  • In erster Linie symptomatische und supportive Therapie1
  • Multidisziplinäre Therapie empfohlen1
  • Eine frühzeitige Diagnosestellung ermöglicht eine langfristige Begleitung, Unterstützung der Entwicklung von Fähigkeiten und Planung notwendiger Hilfen und therapeutischer Interventionen.
  • Umfassendes Aufklärungsgespräch mit den Eltern und weiterer Angehöriger (z. B. Geschwisterkinder) über die Erkrankung und dessen Implikationen.
    • bei Einverständnis Befundbericht an „Schlüsselpersonen“ (z. B. Erzieher*innen/Lehrer*innen und Sozialbetreuer*innen)

Medikamentöse Therapie

  • Vermeidung von Medikamenten mit möglicher QT-Zeit-Verlängerung1
    • z. B. bestimmte Prokinetika, Antipsychotika, Antibiotika
  • In Studien konnte L-Carnitin zu einer Verbesserung einiger Krankheitsaspekte beitragen.1,5
  • In erster Linie zur symptomatischen Therapie1
    • antiepileptische Therapie im Falle einer Epilepsie1
    • Behandlung von Schlafstörungen1
    • Möglicherweise Reduktion episodischer Hyperventilation durch Magnesium1
  • In Studien werden neue, zielgerichtete Therapieansätze des MECP2-Gendefekts auf genetischer und molekularer Basis untersucht.3,5

Weitere Therapien

  • Psychosoziale Unterstützung der gesamten Familie1
  • Individuell angemessene Lernangebote1
  • Langfristige therapeutische Begleitung (z. B. Physiotherapie, Logopädie, Ergotherapie)
    • Beübung motorischer und kommunikativer Fähigkeiten
    • z. B. alternative Kommunikationsformen bei Sprachverlust1
  • Bei Schluckbeschwerden (Dysphagie) Aufteilung der Nahrung auf viele kleinere Portionen
    • ggf. Notwendigkeit einer Gastrostomie (PEG-Sonde) zur Deckung des Kalorienbedarfs1
  • Folgen des Zähneknirschens (Bruxismus) sollten zahnärztlich behandelt werden.
  • Angebote von Patientenorganisationen und Elternhilfe vermitteln.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Der Verlauf der Erkrankung ist individuell sehr unterschiedlich.
  • Die Lebenserwartung ist prinzipiell nicht eingeschränkt, es besteht jedoch eine erhöhte Sterblichkeit.
  • Häufige Todesursachen sind Pneumonien und epileptische Anfälle.

Komplikationen

Prognose

  • Eine Prognose des individuellen Krankheitsverlaufes ist nur schwer möglich.1,8

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

Patientenorganisationen

Quellen

Leitlinien

  • Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie. Autismus-Spektrum-Störungen im Kindes-, Jugend- und Erwachsenenalter, Teil 1: Diagnostik. AWMF-Leitlinie Nr. 028-018. S3, Stand 2016.  www.awmf.org

Literatur

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  2. Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, Christodoulou J, Clarke AJ, Bahi-Buisson N, Leonard H, Bailey ME, Schanen NC, Zappella M, Renieri A, Huppke P, Percy AK; RettSearch Consortium. Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol. 2010 Dec;68(6):944-50. doi: 10.1002/ana.22124. PMID: 21154482; PMCID: PMC3058521. doi.org
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  5. Katz DM, Bird A, Coenraads M, Gray SJ, Menon DU, Philpot BD, Tarquinio DC. Rett Syndrome: Crossing the Threshold to Clinical Translation. Trends Neurosci. 2016 Feb;39(2):100-113. doi: 10.1016/j.tins.2015.12.008. PMID: 26830113; PMCID: PMC4924590. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  6. Rett A. Über ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bei Hyperammonämie im Kindesalter. WeinWien med Wochensch 1966;1 16:723-6.
  7. Hagberg B. Clinical manifestations and stages of Rett syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002;8(2):61-5. doi: 10.1002/mrdd.10020. PMID: 12112728. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Klein, W; Strehl, H; Epplen, J T. Molekulargenetische Diagnostik beim Rett-Syndrom. Dtsch Arztebl 2001; 98(21): -1395 / B-1186 / C-1112. www.aerzteblatt.de
  9. Hagberg B, Hanefeld F, Percy A, Skjeldal O. An update on clinically applicable diagnostic criteria in Rett syndrome. European J of Paediatric Neurology 2002; 6: 293-297. PubMedpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  10. Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie. Autismus-Spektrum-Störungen im Kindes-, Jugend- und Erwachsenenalter, Teil 1: Diagnostik. AWMF-Leitlinie Nr. 028-018, Stand 2016. www.awmf.org
  11. Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet 1999; 23: 185-8. PubMed
  12. Chakrabarti S, Fombonne E. Pervasive developmental disorders in preschool children. JAMA, 2001; 285: 3141-2. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  13. Julu POO, Kerr AM, Apartopoulos F et al. Characterisation of breathing and associated central autonomic dysfunction in the Rett disorder. Arch Dis Child 2001; 85: 29-37. PubMed
  14. Sekul EA, Moak JP, Schultz RJ, et al. Electrocardiographic findings in Rett syndrome: an explanation for sudden death? J Pediatr 1994; 125: 80-2. PubMed
  15. Ellaway CJ, Sholler G, Leonard H, Christodoulou J. Prolonged QT interval in Rett syndrome. Arch Dis Child 1999; 80: 470-472. PubMed

Autor*innen

  • Jonas Klaus, Arzt, Freiburg im Breisgau
  • Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).
F84; F842
N85; P22; P85
Rett; Rett Syndrom; Autismusspektrumstörung; Autismus-Spektrum-Störung; Entwicklungsstörung; ASS; tiefgreifende Entwicklungsstörung; MECP2-Gen; MECP2; RS; RTT; Rett; Methyl-CpG-binding protein 2; MECP2; MECP-2; CDKL5; FOXG1; Rolando-Variante; Hanefeld-Variante; Zapella-Variante
Rett-Syndrom
BBB MK 12.07.2021 komplett umgeschrieben. Neuere Literatur. chck go 13.6.
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Definition:Das Rett-Syndrom ist eine genetisch bedingte Entwicklungsstörung, die nahezu ausschließlich Mädchen betrifft und durch eine Mutation im MECP2-Gen verursacht wird. Die Erkrankung manifestiert sich in der Regel erstmals im Alter von 6–18 Monaten.
Kinder- und Jugendpsychiatrie
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