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Allgemeine Informationen

Definition

• Seltene Erbkrankheiten, die direkt die quergestreifte Muskulatur betreffen, mit zumeist Muskelschwäche als führendem Symptom.

Hintergrund

• Die Zahl der identifizierten Gendefekte, die zu Myopathien führen, ist in den letzten Jahren auf über 300 gestiegen.¹
• Die Diagnosestellung ist allerdings häufig schwierig, die Patient*innen sollten nach Stellung der Verdachtsdiagnose in einem der 27 zertifizierten neuromuskulären Zentren abgeklärt werden.¹
• Neue molekulargenetische Verfahren ermöglichen bei Bedarf eine rasche und effiziente genetische Untersuchung.¹

ICPC-2

• L82 Angeb. Anomalie muskuloskelet.

ICD-10

• G71 primäre Myopathien
  • G71.0 Muskeldystrophie
    • z. B. Duchenne- oder Becker-ähnlich, fazio-skapulo-humerale Form, Becken- oder Schultergürtelform, okulopharyngeal, okulär, skapuloperonäal
  • G71.1 Myotone Syndrome
    • z. B. Dystrophia myotonica [Curschmann-Batten-Steinert-Syndrom]
  • G71.2 Angeborene Myopathien
  • G71.3 Mitochondriale Myopathie, anderenorts nicht klassifiziert
  • G71.8 Sonstige primäre Myopathien
  • G71.9 Primäre Myopathie, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

• Die folgenden diagnostischen Grundsätze basieren auf den AWMF-Leitlinen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.^1-2

Anamnese

• Muskelschwäche, Muskelschmerz, Muskelsteifigkeit
  • Lokalisation (hilfreich kann das Einzeichnen durch die Patient*innen in ein Körperschema sein)
    • Bei Myopathien sind proximale Extremitätenabschnitte meist stärker betroffen als distale.
  • Ausmaß
  • zeitlicher Verlauf (intermittierende Attacken, langsam progredient, dauerhaft, belastungsabhängig)
  • ggf. Schmerzcharakter: muskelkaterähnlich, krampfartig, brennend
  • verstärkende Faktoren: z. B. Muskelarbeit
• Faszikulationen, Muskelkrämpfe
• Dysphagie
• Palpitationen
• Sehstörung
• Schwerhörigkeit
• Endokrine Störungen
• Familienanamnese

Klinische Untersuchung

• Inspektion
  • Atrophie, (Pseudo-) Hypertrophie (evtl. Umfangmessung)
  • Faszikulationen
  • reduzierte Mimik
  • Ptosis
  • Hypoventilation
  • sekundäre Skelettveränderungen (z. B. Lordose, Skoliose)
• Palpation
  • Druckschmerz des Muskelbauchs
• Funktionelle Untersuchungen
  • Prüfung des Kraftgrads
  • Kniebeuge
  • Hacken-/Zehengang
  • myotone Phänomene (z. B. Greifmyotonie, Augenschlussmyotonie, Perkussionsmyotonie)
• Dysarthrie
  • bei oropharyngealer Beteiligung

Ergänzende Untersuchungen in der hausärztlichen Praxis

Labor

• CK
  • einfacher Überblick über das Ausmaß eines Zelluntergangs
  • Faustregel: Mehr als 10-fache Erhöhung weist auf primär myogene Ursache hin (auch bei neurogener Ursache häufig leichte CK-Erhöhungen).
  • Ausmaß der CK-Erhöhung bei verschiedenen Myopathien sehr unterschiedlich, kann bei einigen kongenitalen Myopathien auch normal oder nur gering erhöht sein.
    • Auch innerhalb einer definierten Myopathie ist die CK-Erhöhung sehr variabel.

EKG, LZ-EKG

• Erfassung von Reizleitungs- und Rhythmusstörungen bei Kardiomyopathie

Diagnostik bei Spezialist*innen

Molekulargenetische Untersuchung

• Wesentlicher Bestandteil der Diagnostik, die bei Verdacht auf Myopathie relativ früh eingesetzt wird.
• Bei klinisch charakteristischem Bild ist evtl. eine Einzelgenuntersuchung ausreichend.
• Bei phänotypisch unklaren Myopathien rasche und kosteneffektive Untersuchung zahlreicher Gene durch Hochdurchsatzverfahren (Next Generation Sequencing, NGS)
• Geringe Menge an EDTA-Blut für die Analyse ausreichend
• Muskelbiopsie nach molekulargenetischer Untersuchung häufig nicht mehr notwendig

EMG (Elektromyografie)

• Bei allen Patient*innen mit V. a. Myopathie sollte eine EMG durchgeführt werden.
  • Unterscheidung neurogener von myopathischen Prozessen
  • Identifizierung einer Myotonie

MRT

• Wichtigstes bildgebendes Verfahren bei Muskelerkrankungen
• Erfassung struktureller Veränderungen
• Erfassung des Befallsmusters
• Lokalisation einer geeigneten Stelle zur Muskelbiopsie
• Auch zur Diagnostik einer Kardiomyopathie

CT

• Alternative bei Kontraindikationen gegen MRT

Myosonografie

• Erfassung struktureller Veränderungen, z. B. Muskelatrophien bzw. -hypertrophien
• Spezielle Untersuchungsexpertise erforderlich

Muskelbiopsie

• Bei hereditären Myopathien vielfach verzichtbar, da Diagnosestellung durch moelkulargenetische Untersuchung
• Indikation bei nicht wegweisender Molekulargenetik
• Entnahme an spezialisiertem Zentrum

Echokardiografie

• Echokardiografie zur Erfassung der ventrikulären Funktion bei Kardiomyopathie

Spirometrie

• Hinweise für Schwäche der Atemmuskulatur
• Wichtig ist vor allem die Bestimmung der forcierten Vitalkapazität (FVC).

Versorgungskoordination

• Erstdiagnostik durch Hausärzt*in¹
  • Anamnese
  • körperliche Untersuchung
  • CK-Bestimmung
• Weitere Diagnostik durch Neurolog*in¹
• Abklärung diagnostisch schwieriger Fälle durch neurologische Kliniken (einschließlich evtl. erforderlicher Muskelbiopsie)¹
• Genetische Beratung bei Humangenetiker*innen oder Ärzt*innen mit Qualifikation zur fachgebundenen genetischen Beratung¹

Differenzialdiagnose

Muskeldystrophien

• Familiäre Formen von Muskelerkrankungen, die pathologisch-anatomisch geprägt sind von Degeneration des Muskelgewebes und Umbau der Muskelzellen zu Fett und Bindegewebe.
• Klinisch kommt es zu einer progredienten Muskelschwäche.

Muskeldystrophie Duchenne

• Häufigste hereditäre Myopathie
• X-chromosomal rezessiv vererbt
• Daher ist das männliche Geschlecht betroffen.
• Bei 2/3 von der Mutter vererbt, 1/3 Neumutationen³
• In Deutschland leben 1.500–2.000 Betroffene.⁴
• Inzidenz ca. 1 pro 3.500 neugeborenen Jungen
• Erkrankungsbeginn mit Schwäche der Beckenmuskulatur im Alter zwischen 2 und 4 Jahren
• Probleme beim Aufrichten, Treppensteigen
• Im weiteren Verlauf Schwäche der Schulter- und Oberarmmuskulatur und schließlich der distalen Muskulatur³
• Fortschreitender Kraftverlust
• im Alter von 9 Jahren häufig schon auf Rollstuhl angewiesen⁵
• Tod häufig im 3. Lebensjahrzehnt

Muskeldystrophie Becker

• Deutlich seltener als die Muskeldystrophie Duchenne
  • Inzidenz ca. 1:27.000 männliche Geburten
• Ebenfalls x-chromosomal rezessiv vererbt
• Milderer Krankheitsverlauf
• Klinisch größere Variationsbreite als Muskeldystrophie Duchenne 
• Erkrankungsbeginn 5.–20. Lebensjahr³
• Muskuläres Verteilungsmuster ähnlich wie bei Muskeldystrophie Duchenne
  • Patient*innen können höheres Lebensalter erreichen.
  • Tod meistens im 5.–6. Lebensjahrzehnt³
• Kardiomyopathie wird im Verlauf häufig führend und prognosebestimmend.⁴

Genetik und Diagnostik von Duchenne und Becker

• Die Muskeldystrophien Duchenne und Becker werden durch Defekte im Dystrophin-Gen verursacht.
• Dystrophin ist Bestandteil des muskulären Zytoskeletts.
• Erkrankungen durch x-chromosomalen Erbgang fast ausschließlich beim männlichen Geschlecht
  • Frauen sind Konduktorinnen.
  • Konduktorinnen in seltenen Fällen mit leichter Myopathie
• Defekte des Dystrophin-Gens³
  • 60–70 % Deletionen
  • 5–10 % Duplikationen
  • 30 % Punktmutationen
• Muskeldystrophie Duchenne durch Defekte (in der Regel Deletionen) mit vollständigem oder fast vollständigem Verlust des Proteins 
• Muskeldystrophie Becker durch Defekte mit fehlerhafter Bildung von Dystrophin
• Molekulargenetische Diagnostik meist veranlasst durch eine der folgenden Fragestellungen:⁶
  • zur Differenzialdiagnostik von betroffenen Patient*innen
  • zur Heterozygotendiagnostik weiblicher Angehöriger von Patient*innen
  • zur Pränataldiagnostik bei Frauen mit hohem Überträgerrisiko
• In etwa 70 % der Fälle Diagnosestellung durch Identifizierung des Gendefekts
• Falls keine Veränderung nachweisbar, Muskelbiopsie zur weiteren Abklärung

Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie

• Häufigkeit
  • zweithäufigste Muskeldystrophie bei Erwachsenen und dritthäufigste in der Gesamtbevölkerung⁷
• Beginn meist im 2.–3. Lebensjahrzehnt³
• Symptome und Beschwerdebilder
  • Beginn im Bereich der Gesichtsmuskulatur, außerdem Muskelschwäche im Bereich des Schultergürtels und der Oberarme
  • im weiteren Verlauf Ausdehnung auf Becken-, Bein- und Rumpfmuskulatur möglich
  • Ausprägung nicht selten asymmetrisch
  • häufig mit Schmerzen verbunden
  • Innenohrschwerhörigkeit und Kardiomyopathie sind weitere mögliche Befunde.
  • asymptomatische retinale Mikroangiopathie
  • In seltenen Fällen ist das zentrale Nervensystem betroffen (mentale Retardierung, Epilepsie).⁸

Genetik und Diagnostik

• Entstehung der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie durch Deletion im distalen Teil von Chromosom 4 (4q35)
• Deletion im Bereich von DNS-Wiederholungseinheiten (D4Z4- oder Kpn1-Fragmente)
• Gesunde Personen weisen mehr als 10 dieser Einheiten auf.
• fazioskapulohumerale Muskeldystrophie bei 10 oder weniger Einheiten
• Es gibt eine Korrelation zwischen der Größe der Deletion und der Schwere der Erkrankung.
• Bei negativer Genanalyse Muskelbiopsie³

Gliedergürteldystrophie (Becken- und Schultergürtel)

• Gruppe von Krankheiten mit ähnlichen klinischen Merkmalen
  • Schwäche der Beckengürtelmuskulatur
  • Schwäche der Schultergürtelmuskulatur

Genetik und Diagnostik

• Sowohl autosomal-rezessive als auch autosomal-dominante Erbgänge
• Ähnliche Phänotypen können durch unterschiedliche Gen- und Proteindefekte verursacht werden.
• Bestimmung des Gendefekts durch molekulargenetische Untersuchung
• Bei V. a. Gliedergürteldystrophie routinemäßige Durchführung einer Muskelbiopsie¹

Myotone Dystrophien

• Autosomal-dominant vererbte multisystemische Erkrankungen, deren Hauptsymptome eine distal betonte Muskelschwäche (Typ I) bzw. eine proximal betonte Muskelschwäche (Typ II), Myotonie und Katarakt sind.⁹
• Eine myotone Muskelerkrankung ist charakterisiert durch eine gestörte Muskelrelaxation.⁹

Myotone Dystrophie Typ I und II

• Klinische Manifestation der myotonen Dystrophien durch Kombination aus muskulärer Schwäche aufgrund von Muskeldystrophie und Myotonie aufgrund veränderter Membranstabilität
• Darüber hinaus häufige extramuskuläre, multisystemische Veränderungen³
  • Katarakt
    • jährliche augenärztliche Untersuchungen auf die Entwicklung einer Katarakt⁹
  • endokrine Störungen (Diabetes mellitus, Hypothyreose)
  • Hypogonadismus
  • Kardiomyopathie, Reizleitungsstörungen
    • halbjährliche kardiologische Kontrollen zur rechtzeitigen Erfassung von Herzrhythmusstörungen bzw. (seltener) Kardiomyopathien und ggf. Prüfung der Indikation für eine prophylaktische Schrittmacherversorgung⁹
  • Befall des zentralen Nervensystems
    • kognitive Beeinträchtigung
    • Tagesschläfrigkeit
  • periphere Polyneuropathie
• Es wird unterschieden zwischen:
  • myotoner Dystrophie Typ I (Curschmann-Steinert)
  • myotoner Dystrophie Typ II (proximale myotone Myopathie/PROMM).
• Zusammengefasst sind myotone Dystrophie Typ I und II die häufigsten Muskelerkrankungen des Erwachsenenalters in Europa.⁹
  • Prävalenz ca. 5.5/100.000
• Verlauf der myotonen Dystrophie Typ II milder als bei Typ I
• Erkrankungsbeginn der myotonen Dystrophie Typ I³
  • kongenitale Form
  • infantile Form (1–10 Jahre)
  • Form des frühen Erwachsenenalters (11–20 Jahre)
  • Erwachsenenform (21–40 Jahre)
• Erkrankungsbeginn der myotonen Dystrophie Typ II³
  
  • zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr

Genetik und Diagnostik der myotonen Dystrophie I

• Autosomal-dominanter Erbgang
• Lokalisation des Gens für myotone Dystrophie auf Chromosom 19
  • Genprodukt Myotonin-Proteinkinase (DMPK) 
• Grundlage der myotonen Dystrophie Typ I ist die instabile Expansion eines CTG-Triplets (C = Cytosin, T = Thymin, G = Guanin) im Bereich des Dystrophia-myotonica-Proteinkinase-Gens (DMPK-Gen) auf Chromosom 19q13¹⁰
  • Auch andere neurodegenerative Erkrankungen entstehen durch entsprechende Trinukleotid-Expansionen.¹¹
• Gesunde Individuen mit zwischen 5 und 37 CTG-Kopien¹⁰
• Bei > 50 Wiederholungen Entwicklung einer myotonen Dystrophie¹⁰ 
• Korrelation zwischen der Anzahl der CTG-Wiederholungen und der Schwere der Erkrankung¹²
  • bei 50–150 Wiederholungen milde Form
  • bei 100–1.000 klassische myotone Dystrophie
  • bei > 1.000 Wiederholungen schwere angeborene Krankheit (kongenitale myotone Dystrophie)
• Prinzip der genetischen Antizipation¹⁰
  • die jeweils nächste Generation weist schwerere klinische Verläufe bei höherer Trinukleotidzahl auf
• Diagnose beruht auf klinischem Bild, EMG-Befund (myotone und myopathische Zeichen) und Gendiagnostik.³

Genetik und Diagnostik der myotonen Dystrophie II (PROMM)

• Autosomal-dominanter Erbgang
• Defekt lokalisiert auf Chromosom 3
• Auch bei mytoner Dystrophie II Expansion von Basensequenzwiederholungen
• Expansion von Vierbasen-Wiederholungen (CCTG)
• Bei Normalindividuen weniger als 30 Wiederholungen¹³
• Bei mytoner Dystrophie 55–11.000 Wiederholungen¹³
• Bislang kein eindeutiger Nachweis von Antizipation oder einer kongenitalen Form¹³
• Diagnose beruht auf klinischem Bild, EMG und Gendiagnostik.

Nichtdystrophe Myotonien

• Definition⁹
  • Hereditäre Erkrankungen des muskulären Chlorid- oder Natriumkanals, die mit einer Über- oder Untererregbarkeit der muskulären Zellmembranen einhergehen.
• Klassifikation
  • Chloridkanalmyotonien
    • Myotonia congenita Thomsen
    • Myotonie congenita Becker
  • Natriumkanalmyotonien
  • Paramyotonia congenita (Eulenburg)
  • kaliumsensitive Myotonien

Myotonia congenita Thomsen/Myotonia congenita Becker

• Zwei Formen der Myotonia congenita
  1. autosomal-dominante Form (Typ Thomsen)
  2. autosomal-rezessive Form (Typ Becker)
• Erkrankungsbeginn³
  • beim Typ Thomsen im frühen Kindesalter
  • beim Typ Becker zwischen 10 und 14 (bis 30) Jahren
• Klinisches Bild
• ausgeprägte myotone Reaktion nach Willkürinnervation und bei Beklopfen des Muskels³
  • bei Myotonia congenita Becker auch passagere Störung der Muskelkontraktion mit transienter Schwäche⁹
• charakteristisches Warm-up-Phänomen⁹
  • Besserung der Myotonie durch wiederholte Bewegungen
• athletischer Körperbau, kaum Muskelatrophien im Gegensatz zur myotonen Dystrophie³
• Die Muskelkraft ist in der Regel normal.
  • Bei der Myotonia congenita Typ Becker können distale Paresen auftreten.

Genetik und Diagnostik

• Gendefekt auf Chromosom 7
• Punktmutationen oder Deletionen im muskulären Chloridkanal-1-Gen (CICN1)⁹
• Beide Varianten der Myotonia congenita sind durch Veränderungen in demselben Gen verursacht.
• Eine Störung des Chloridtransports durch die Zellmembran führt zu einer verlängerten Depolarisation der Membran und Myotonie.
• Diagnostik³
  • Beruht primär auf typischem klinischem Bild und EMG-Befund.
  • Obligat genetische Diagnostik, falls differenzialdiagnostisch auch eine Natriumkanalerkrankung infrage kommt.

Periodische Lähmungen

• Definition
  • Periodische Paralysen sind charakterisiert durch Lähmungsattacken, die auf einer transienten Unerregbarkeit der Skelettmuskelmembran beruhen.⁹
• Klassifikation der dyskaliämischen periodischen Lähmungen⁹
  • hyperkaliämische periodische Paralyse mit oder ohne Myotonie
  • hypokaliämische periodische Lähmungen
    • familiäre hypokaliämische periodische Paralyse
    • familiäre normokaliämische periodische Paralyse
  • Andersen-Tawil-Syndrom
• Es handelt sich um hereditäre Ionenkanalerkrankungen.³
• Pathophysiologisch Muskelschwäche durch anhaltende Depolarisation der Muskelfasermembranen⁹ 
• Evtl. Herzrhythmusstörungen bei Lähmungsattacke durch ausgeprägte Hyper- oder Hypokaliämie⁹
• Am häufigsten sind:
  • periodische hyperkaliämische Lähmung 
  • periodische hypokaliämische Lähmung.

Genetik und Diagnostik

• Autosomal-dominanter Erbgang
  • Mutationen im Gen des Natriumkanals (Chromosom 17)³
  • Mutationen im Gen des Kaliumkanals³
• Diagnostik⁹
  • Bestimmung von Serumkalium (zwischen und während Lähmungsattacken) und CK (häufig erhöht)
  • Ruhe- und Langzeit-EKG zum Ausschluss eines Long-QT-Syndroms
  • EMG
  • molekulargenetische Diagnostik

Andere erbliche Muskeldystrophien

Distale Muskeldystrophien – vorwiegend geprägt durch distale Paresen¹⁴

• Hereditäre Einschlusskörpermyopathie
  • muskelbioptische Darstellung von Einschlüssen in Muskelfasern („Rimmed Vacuoles“)
  • Ansammlung im Kern oder im Zytoplasma
• Muskeldystrophie Typ Welander
  • Beginnt distal in den Händen und Unterarmen
  • langsame Ausbreitung
  • Gendefekt auf Chromosom 2p13 lokalisiert
• Finnische Tibialis-Myopathie
  • Akkumulation in Finnland, tritt aber auch außerhalb Nordeuropas auf.
  • Beginn in den Unterschenkeln
  • Gendefekt auf Chromosom 2q31 lokalisiert

Okulopharyngeale Muskeldystrophie

• Krankheit beginnt meist mit Ptosis, später Ophthalmoplegie.
• Dysphagie und spätere Paresen der Extremitäten sind möglich.
• Wird durch GCG-Expansion verursacht.
• Kann autosomal-dominant und autosomal-rezessiv vererbt werden.¹⁵
• Diagnostik: molekulargenetische Untersuchung, Muskelbiopsie nur zur Differenzialdiagnose¹