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Autoimmunes Steifigkeits-Syndrom (Stiff-Person-Syndrom, Moersch-Woltman-Syndrom)

Zusammenfassung

  • Definition: Das Stiff­-ManPerson­-Syndrom (SMSSPS) ist eine  chronische autoimmun­entzündliche Erkrankung des ZNS und der endokrinen Drüsen, charakterisiert durch massive rigide  Steigerung des Muskeltonus und schmerzhaft einschießende Spasmen (diagnostische Kernkriterien), welche in Episoden mit Ruhephasen auftreten können, aber zumeist schleichend progredient verlaufen.
  • Häufigkeit: Die Prävalenz wird auf 1 Personbis 2 Personen pro 1 Millionen MenschenMillion geschätzt,. aberDie vermutlichInzidenz istliegt diebei Krankheit1 unterdiagnostiziertPerson pro Million pro Jahr. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.
  • Symptome: Die Symptome sind Muskelsteifheiteine schleichend progrediente Rigidität und MuskelkrämpfeMuskelspasmen, die in der Regel durch Bewegungen, Berührungen, Kälte, Lärm und Emotionen ausgelöst werden können. Die Lokalisation ist beim SPS meistens der Rumpf und rumpfnahe Extremitäten, durch Progredienz der Symptomatik können aber auch andere Bereiche betroffen sein.
  • Befunde: Die klinischen Symptome umfassen einen erhöhten Muskeltonus ("brettharte" Muskulatur), der proximal am deutlichsten ausgeprägt ist. Evtl.Eventuell kommt es zu Versteifung der Extremitäten in Extensionsstellung. Im Krankheitsverlauf können eine Hyperlordose, Ankylosen und/oder ein starres breitbeiniges Gangbild imponieren. Die neurologische Untersuchung ergibt keinen eindeutigen Befund.
  • Diagnostik: Die Diagnose erfolgt auf Grundlage des klinischen Erscheinungsbildes, allerdings können im Blut und Liquor nachgewiesene Autoantikörper den Verdacht bestärken. DieMRT MRT,und Blutuntersuchungen sollten zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen und assoziierten Begleiterkrankungen erfolgen. Ununterdrückbare anhaltende Muskelaktivitäten in der LiquorElektromyographie cerebrospinalis undkönnen die neurophysiologischeDiagnose Untersuchungerhärten, zeigensind allesamtaber keineweder typischenobligat Veränderungennoch aufpathognomisch.
  • Therapie: Die Therapie zielt auf die Verbesserung der Symptome und die Vorbeugung von Komplikationen. Diazepam ist bei dieser Diagnose oft wirksam. KörperlicheBei AktivitUnverträtglichkeit istoder vonfehlender Vorteil,Wirksamkeit solangekann sieeine dieImmuntherapie Tendenzeingeleitet zu Muskelkrämpfen nicht erhöhtwerden.

GrundinformationenAllgemeine Informationen

Definition

  • DasDer Stiff­Man­Syndromgesamte (SMS)Abschnitt istbasiert eineauf autoimmun­entzündlichediesen Erkrankung des ZNS und der endokrinen DrüsenReferenzen. 1-3
    • Es ist klinisch charakterisiert durch eine massive rigide Steigerung des Muskeltonus und schmerzhaft einschießende Spasmen (diagnostische Kernkriterien).
    • Häufigehistorische fakultative Symptome sind Gangstörung mit
      Gangblockaden und Stürzen, Skelettdeformierungen (vor allem fixierte Hyperlordose), episodische adrenerge
      autonome Dysregulation, gesteigerte Schreckhaftigkeit und agoraphobische Angststörung.
    • Die Muskeldehnungsreflexe können gesteigert sein.
    • Weitere neurologische Symptome fehlen.
  • Andere Bezeichnungen sindBezeichnung: „Stiff-Man-Syndrom“, „Stiff-Person-Syndrom“,
  • Synonym: Moersch-Woltman-Syndrom.
  • Die Krankheit wurde erstmals 1956 beschrieben.2
  • Das Stiff­-Person-­Syndrom (SPS) ist eine chronische, autoimmun­-entzündliche Erkrankung des ZNS. 
  • Es handeltkönnen sichmotorische, vegetative, umneuropsychiatrische,
    endokrinologische und sekundär orthopädische Symptome im Zusammenhang mit der Erkrankung auftreten.
  • Obligate Kernsymptome von SPS sind:
    • fluktuierende Rigidität
    • schmerzhaft einschießende Spasmen
    • häufigste Lokalisation sind Rumpf und Beine
  • SMS-Spektrum-Erkrankungen:
    • Stiff-Person-Syndrom
    • Stiff-Limb-Syndrom (SLS, Minusvariante) mit Beschränkung der Symptomatik auf eine selteneExtremität
    • Progressive Enzephalomyelitis Erkrankung,mit gekennzeichnet durch fortschreitende MuskelsteifigkeitRigidität und schmerzhafteMyoklonien (PERM, durchPlusvariante) Bewegungenmit oderweiteren, Emotionenmanchmal ausgelflüchtigen neurologischen Symptomen 
      • Okulomotorikstösterung, Krepileptische Anfämpfe.lle, Pyramidenbahnzeichen, Ataxie, Paresen, Sensibilitätsstörungen, Dysautonomie
  • Das SPS wird eingeteilt in drei Kategorien:
  • Klassisches SPS
    • 70-80 % der Patient*innen2-3
    • Meistgeneralisierte wirdRigidität
    • Steifheit diedes axialeStammes
    • regelmäßige MuskulaturMuskelspasmen
  • Partielles betroffen.SPS
    • 10-15 Dies führt zu einer Fehlstellung% der WirbelsäulePatient*innen3
    • Einehäufigste Variante,Form: das „Stiff-Limb-Syndrom“ bzwmit Bewegungseinschränkung und Steifheit eines Beines
    • andere isolierte Form: schmerzhafte Spasmen der Muskulatur des Abdomens oder der Brust 
  • Paraneoplastisches SPS
    • weniger als 2 % der Patient*innen3
    • klinisch nicht vom klassischem SPS zu unterscheiden
    • normalerweise keine anti-GAD65 Antikörper, aber ggf. „Stiff-Leg-Syndrom“(SLS)Antikörper gegen Amphiphysin, betrifftmeist nurMamma- dieoder Beine.Bronchialkarzinom4
    • Meistens kommt es zu einer Versteifung der Extremitäten in Extensionsstellung.
    • Die Krankheit hat keinen Einfluss auf die kognitiven Funktionen und ergibt auch keinen charakteristischen Befund bei der MRT oder bei neurophysiologischen Untersuchungen.
    • In der Regel sind DPPX-Antikörper gegenin die7 65% mit der Chronisch lymphatischen Leukämie und B-kDaZell-IsoformLymphomen assoziiert1
    • ungefähr 9% der GlutamatFälle mit GlyR-Decarboxylase („glutamic acid decarboxylase“; GAD65) vorhanden; diese AutoantikAntikörper (GADA) sind auchassoziiert mit TypTumoren
    • andere mögliche Tumoren sind: Kolon- und Pharynxkarzinom, Teratom
  • Progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM, Plusvariante)
    • in weniger als 0,1 % der Patient*innen

VorkommenHäufigkeit

  • Die Krankheit begegnet ausgesprochen selten, mit einer geschätzten Prävalenz von 1 : 1.000.000.-2 DasPersonen Syndrompro wird vermutlich unterdiagnostiziert.
  • Der Geschlechtsunterschied ist klein, möglicherweise tritt das Syndrom etwas häufiger bei Frauen als bei Männern auf (wie dies bei Autoimmunerkrankungen im Allgemeinen der Fall ist).Million3
  • DieInzidenz: Krankheit1 trittFall auchpro beiMillion Kindernpro auf.Jahr 3
  • Geschlecht: 2/3 UnterFrauen1,3
  • Erkrankungsalter:
    • 1-81 ErwachsenenJahre1
    • Mittel: ist46 sie Jahre1
    • am häufigsten in der Altersgruppe zwischen 3020 und 50 Jahren.3
    • Kinder sind sehr selten betroffen3

Ätiologie und Pathogenese

  • DieDer Ursachegesamte derAbschnitt Erkrankungbasiert istauf unbekanntdiesen Referenzen1,3,5.
  • Es aber Autoimmunität spieltliegt wahrscheinlich eine großeautoimmune RollePrädisposition vor, v.a. bei Patient*innen mit anti-GAD65 Autoantikörpern
  • BeiDie etwaVererbung zweibestimmter DrittelHLA-Allele kann im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko, an SPS zu erkranken, stehen.3
  • Komorbiditäten können bestimmte Autoimmunerkrankungen sein: Typ-1-Diabetes, atrophische Gastritis, perniziöse Anämie, Vitiligo, Thyreoiditis
  • Vorkommen neuronaler Antikörper in Serum und/oder Liquor  (30 % der PatientenPatient*innen findetzeigen sichkeine einAntikörper3):
  • anti-GAD Antikörper (ca. 70 % der Patient*innen1,3,5):
    • erhöhter SpiegelSerumspiegel von Antikörpern gegen GAD65 im Serum und eine
    • lokale Produktion von anti-GAD65 Antikörpern gegen GAD65 im Zentralnervensystem.6
    • GAD65 katalysiert die Umwandlung von Glutamat zu GABA im zentralen Nervensystem. Glutamat und GABA sind antagonistische Neurotransmitter: Glutamat wirkt exzitatorisch, GABA inhibitorisch. Die pathogenetische Bedeutung von Autoantikörpern ist noch nicht abschließend geklärt.7
    • Bei Patienten mit dem autoimmunen Stiff-Person-Syndrom und Antikörpern gegen GAD65 ist der GABA-Spiegel im Gehirn reduziert.8 Daher liegt die Vermutung nahe, dass Antikörper gegen GAD65 eineführen zu einer verminderten Bildung von GABA und zu niedrigeren GABA-Spiegeln im Gehirn.8
    • pathogenetische BedeutungRolle haben,von anti-GAD Antikörpern weiterhin unklar
    • keine Korrelation zwischen Antikörpertiter und Krankheitsaktivität
  • möglicherweise Auftreten weiterer Antikörper
    • gegen Proteine inhibitorischer Synapsen
      • 10-15% Glyzin-Rezeptor (GlyR)3
      • 2% Amphiphysin (CAVE: paraneoplastisches SPS)3
      • <2 %GABAAR1
    • gegen ein regulatorische Protein von Kaliumkanälen
      • < 2% DPPX 1
  • Elektrophysiologisch und klinisch fällt eine abschließendeÜbererregbarkeit Klärungdes stehtZentralnervensystems aber noch ausauf.

Komorbidität

  • Typ-1-Diabetes

    ICPC-2

    • L29 Muskuloskel. Sympt./Beschw. andere

    ICD-10

    • G25.88 Stiff-Person-Syndrom
    • M62 Sonstige Muskelkrankheiten

    Diagnose

    Diagnostische Kriterien

    • Die Anamnese sowie klinische Befunde können Hinweise auf die Erkrankung ergeben.
    • Ein Nachweis von neuronalen Antikörpern gegen GAD65 stärkt die Verdachtsdiagnose, kann diese aber nicht sichern.

    Differenzialdiagnosen

    • Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.1,3
    • Psychogene/funktionelle Bewegungsstörungen
      • fehlende Rigidität
      • ausgeprägte Bewegungsanstrengung und-verlangsamung
      • Polymorphie von Spasmen und/oder Bewegungsstörungen
      • Negierung emotionaler Beinflussbarkeit
      • keine Besserung durch geringe Unterstützung
    • Primär schmerzbedingter Muskelhartspann
      • ausgeprägtes Schmerzvermeidungsverhalten (auch bei SPS möglich)
      • keine fremdreflektorische Steigerung des Muskeltonus
      • keine Agoraphobie
      • keine Spasmen
    • intraspinale Tumoren, Durafistel, chronische Myelitis:
      • Pyramidenbahnzeichen
      • Sensibilitätsstörungen
      • motorisch und somatosensibel evozierte Potenziale
    • paraneoplastische Myelopathie
      • insbesondere bei Mammakarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC)
      • ggf. Antikörper gegen Hu-, Ma-, Ri-Antigene
    • Neuromyelitis optica
      • oft sehr schmerzhafte, tonische Spasmen
      • Willkürbewegungen
      • fehlende Agoraphobie
      • geringe emotionale Beinflussbarkeit
    • Multiple Sklerose
      • siehe Neuromyelitis optica
    • Tetanus
      • EMG: Verlust der reflektorischen Inhibition
      • bei SPS keine Gesichtskrämpfe und/oder Trismus
    • Strychnin-Intoxikation
      • siehe Tetanus
    • SomatoformeParkinson
    • erworbene StHyperekplexie
      • obligater Kopfretraktionsreflex
      • fehlende Rigidität
      • ängstliche Gangstörungenrung
    • Neuromyotonie
      • Polyneuropathiesyndrom mit innervationsabhängigen Muskelkrämpfen
      • EMG: polymorphe pathologische Spontanaktivität
      • Labor: Autoantikörper gegen CASPR2
    • Spondylitis ankylosans
    • axiale Dystonie
      • Dystonie v.a. im Stehen
      • oft Beteiligung kraniozervikaler Muskulatur mit Torsionsbewegungen
      • klinisch und elektrophysiologisch keine Reflexanomalien
      • fehlende emotionale Beinflussbarkeit
      • fehlende Agoraphobie

    Anamnese

    • Allgemein
      • DieDer Krankheitgesamte istAbschnitt durchbasiert eineauf fortschreitendediesen Muskelsteifigkeit gekennzeichnet, die der Intensität nach variieren kann und die oft von gleichzeitig auftretenden Muskelkrämpfen begleitet wirdReferenzen.2-1,3,5
      • SowohlObligate MuskelsteifheitKernsymtome alssind aucheine Muskelkrschleichend progrediente Rigiditämpfet könnenund durchregelmäßige BewegungenSpasmen.
      • Rigidität:
        • anhaltende oderMuskelkontraktionen Emotionenin ausgelöstantagonistischen werden.und agonistischen Muskeln
      • Frühes StadiumSpasmen:
        • NormalerweiseStreckmuster beginntvon die Krankheit als Steifigkeit der Axialmuskulatur, d. h. mit RückensteifigkeitRumpf und Rückenschmerzen –Beinen, häufig ausgelöstmyoklonischer durch emotionale Reize.Beginn
        • Dashäufig Krankheitsbildsehr kannschmerzhaft
        • können kurzzeitige,Frakturen dramatische Verschlechterungen aufweisen und fälschlicherweise als psychogen beschrieben werden.verursachen
      • Späteres StadiumLokalisation:
        • Dieklassisisches SteifigkeitSPS: undinitial dieam Muskelkrämpfe breiten sichRumpf, jerumpfnahe nach Verlauf, mitAnteile der ZeitExtremitäten, bismeist insymmetrisch, diegelegentlich proximaleFüße, Arm-selten Arme, Gesicht und Beinmuskulatur aus, besonders dann, wenn die Patientin starke emotionale Reaktionen zeigt, z. B. lebhaft erregt, überrascht, wütend, aufgeregt /oder Hängstlich ist. Solche Stimuli können schmerzhafte Krämpfe in den proximalen Muskeln der Arme oder Beine auslösen. Die Krämpfe gehen nur langsam zurück.nde
        • Die Patienten beginnen nach einiger Zeit, sich betont langsam zu bewegen, da zu schnelle Bewegungen erneut starke Krämpfe hervorrufen können. Sogar die distalen Muskeln können bei schnellen Bewegungen involviert werden.
        • In Verbindung mit der Kontraktion der Abdominalmuskulatur entwickelt sichSLS: eine ausgeprägte Lumballordose.
        • Das Ausmaß, in dem die Muskulatur von Armen und Beinen betroffen ist, kann in Einzelfällen das prominenteste Krankheitsmerkmal darstellen („Stiff-Limb-Syndrom“).
        • Eine sekundäre Depression ist möglich.
        • Die LebensqualitExtremität ist inbetroffen, dieser Phase deutlich herabgesetzt,Rigidität und esSpasmen istsind schwierigauf bisdiese unmöglich,Extremität zu arbeiten, Auto zu fahren oder ein befriedigendes soziales Leben zu führen.begrenzt
      • ImVerlauf Endstadiumvon Rigidität und Spasmen:
        • Nur wenige Muskeln im Körper bleiben verschont.fluktuierend
        • Deformationenaktionsinduzierte der Gelenke sind möglich.Zunahme
        • WBeginn hährendufig diemit Krämpfeaxialer auftretenMuskulatur, sinddann KnochenbrücheProgression undauf Muskelrupturenproximale möglich.
        • Einfachsteuntere alltExtremitägliche Verrichtungen, wie z. B. das Essen oder elementare Bewegungsabläufe, können problematisch werden.ten
      • DieAuslöser Krankheitvon hatRigidität keinenund EinflussSpasmen
        • exterozeptive Stimulation wie Kälte, Berührung, Wärme, Lärm, plötzliche Bewegung, emotionale Aufregung
        • gesteigerte Schreckreaktion (Startle): Auslösen von Myoklonien und  Spasmen durch Telefonklingeln, Berührung
      • Folgen und Komplikationen im Verlauf:
        • Skelettdeformitäten durch anhaltende Kontraktion mit Hyperlordose, möglicherweise Ankylosen, Subluxationen oder Frakturen durch Spasmen
        • Gangstörung:
          • bizarres, ängstliches, breitbeiniges Gangbild 
          • Verschlechterung bei erhöhter Anforderung (Treppe, Eile) bis zur vollständigen Gangblockade ("Freezing")
          • Verbesserung durch leichte Unterstützung
        • Stürze durch myoklonische Spasmen bei erhaltenem Bewusstsein ohne erfolgreiche Abfangreaktion, dadurch erhebliche Verletzungsgefahr
        • 44,2 % der Patient*innen mit Angstattacken/Agoraphobie: beim freien Stehen/Laufen, auf dieoffenen kognitivenFlächen Funktionen("task-specific phobia"), häufig Auslöser von Spasmen und erhöhter Rigidität
        • progrediente Einschränkung der Mobilität
        • ggf. Notwenigkeit von Hilfmitteln
        • Aktivitäten des Alltags (aus dem Bett aufstehen, Körperpflege) können stark eingeschränkt werden
        • Bettlägerigkeit als Spätfolge möglich
        • Entwicklung einer Depression, Suizidgedanken erfragen!
      • zusätzliche mögliche Symptome:
        • autonome Dysregulation: 
          • profuses Schwitzen
          • Hyperthermie
          • Tachykardie
          • Mydriasis
          • arterielle Hypertonie
          • 17 % der Patient*innen mit Dyspnoe in Ruhe und während des Schlafs
        • Harnretention/-inkontinenz und/oder basale Hirnnervenausfälle: oft bei GlyR-Autoantikörpern
        • gastrointestinale Störungen und/oder Allodynie: bei DPPX-Autoantikörpern
      • zusätzlich beim paraneoplastischen SPS:
        • Gewichtsabnahme, Fieber, nächtliches Schwitzen (B-Symptomatik)
      • PERM mit einem/mehreren der folgenden Symptome:
        • Augenbewegungsstörungen (Opsoklonus, Nystagmus)
        • Hirnstammausfall
        • Hirnnervenausfälle
        • epileptische Anfälle
        • Myoklonien
        • Sensibilitätsstörungen
        • autonome Funktionsstörungen
        • oberes und/oder unteres Motorneuron-Syndrom
        • kognitive Defizite
        • zentrale Paresen
      • Begleiterkrankungen erfragen!
      • Depression/Angst?

      Konnatale Hyperekplexie (Stiff-Baby-Syndrom)

      • DasDie klinische BildTrias unterscheidetsind sichgeneralisierte inRigidität, manchennächtliche Punkten.
      • SäuglingeMyoklonien und Kleinkindereine sindgesteigerte zwischen den einzelnen Schüben weniger starrSchreckreaktion.
      • Die Einbeziehung der distalen Muskeln herrscht oft im klinischen Bild stärker vor, vor allem während der Anfälle.
      • Ein Opisthotonus ist möglich.9
      • Stress und starkes Erschrecken sind häufige Ursachen für Anfälle bei Kindern.
      • Häufig treten Hypertonie und tonische Spasmen im Zusammenhang mit auditiven oder taktilen Reizen sowie während des Erwachens auf.9
      • Die DiagnosestellungGehfähigkeit setzt in der Regel etwas später als bei gesunden Kindern ein.
      • Es ist ofthäufiger schwierig,die weildistale erstMuskulatur eineals Reihebeim vonSPS anderenbetroffen.
      • Ein UrsachenOpisthotonus ausgeschlossenist werden mussmöglich.

      Klinischer Befund

      • EsDer liegtgesamte einAbschnitt basiert auf diesen Referenzen.1,3,5
      • Eine ausführliche körperliche Untersuchung ist notwendig und sollte immer im Verlauf durchgeführt werden.
        • Progression von SLS zu SPS zu PERM möglich
        • Muskelsteifigkeit von Rumpf und v.a. proximalen unteren Extremitäten
        • "brettharte" Muskulatur
      • kompletter neurologischer Status
        • Hirnnervenstatus: Hirnnervenausfälle bei PERM
        • Muskeltonus: generell erhöhter Muskeltonus vorht, der proximal stärker ausgeprägt ist als distal.
        • BeiReflexstatus: dengesteigerte meistenEigenreflexe, PatientenVerlust sindder opponierendeBauchhautreflexe, Muskelgruppenlebhafter angespannt.Kopfretraktionsreflex Zusätzlichbei sind nach Perkussion des Muskels tonische Kontraktionen mit langen Relaxationszeiten zu beobachten.PERM
        • InSensibilität: einemSensibilitätsstörung frühenbei Stadium des Krankheitsverlaufs berichten die Patienten von Steifheit im Rücken und manchmal im Nacken, während gleichzeitig kaum objektive Befunde vorliegen. Allerdings bewegen und setzen die Patienten sich mit einer übermäßig starren Haltung (nach Art eines Zinnsoldaten).PERM
        • ImPyramidenbahnzeichen: späterenbei Verlauf tritt vor allem die Reaktionsweise auf diverse Stimuli in den Vordergrund.PERM
        • Evtl. Wirbelsäulenverkrümmung
        • Evtl. Versteifung der Extremitäten in Extensionsstellung
      • Die klinische neurologische Untersuchung ergibt keinen sicheren und objektiven pathologischen Befund.
      • nach Perkussion des Muskels
        • tonische Kontraktionen mit langen Relaxationszeiten 
      • Unterbrechung der Tonuserhöhung durch
        • Schlaf
        • periphere Nervenblockade
        • Spinalanästhesie
        • Narkose
      • Gangbild 
        • übermäßig starre Haltung ("Zinnsoldaten")
        • steifbeinig
        • Verbesserung bei geringer Unterstützung
        • paroxysmale Stürze
        • zerebelläre Ataxie bei PERM
      • Skelettdeformitäten:
        • fixierte Hyperlordose
        • Ankylosen
        • evtl. Versteifung der Extremitäten in Extensionsstellung

      ZusatzuntersuchungenErgänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

      • Blutzucker  und  HbA1c
        • wegenDiagnostik deroder möglichenAusschluss Verbindung zu einem von Typ-1-Diabetes
      • TSH
      • AutoantikörperSchilddrüsendiagnostik: 
        • Oft finden sich Antikörper gegen die 65-kDa-Isoform von Glutamat-Decarboxylase („glutamic acid decarboxylase“; GAD65), wie sie auch in Verbindung mit Typ-1-Diabetes auftreten.5TSH
        • Autoantikörper gegen GAD65 lassen sich bei 70 % der betroffenen Patienten nachweisen. Die Antikörper haben eine hohe, aber keine absolute Spezifität.7
        • Antikörper gegen Schilddrüsen-Antigene (TPO. TRAK, MAK)
      • Vitamin-B12-Spiegel zum Ausschluss eines Vitamin-B12-Mangels
      • Muskelenzyme wie CK und Aldolase können leicht erhöht sein
      • CRP und großes Blutbild, Retentionsparameter, Leberwerte zum Ausschluss anderer Erkrankungen

      Diagnostik bei Spezialist*innen

      • Neuronale Autoantikörper1,3,5:
      • Untersuchung auf alle der folgenden Autoantikörper sollte erfolgen, da mehrere neuronale Antikörper gleichzeitig vorkommen können1
        • 10-15 % GlyR-Antikörper
        • ca. 2 % Amphiphysin-Antikörper (CAVE: paraneoplastisches Geschehen)
        • < 2 % DPPX und GABAAR -Antikörper
        • 70 % der Patient*innen mit SLS/SPS/PERM zeigen GAD65 werden sowohl-Antikörper im HormonlaborSerum
          • keine der Aker-Universität als auch am InstitutVoraussetzung für Biochemischedie EndokrinologieDiagnose, annicht derspezifisch Haukelandfür Universitätsklinik bestimmt. Antikörper gegen Amphiphysin werden am Neuro-Rheuma-Labor der Haukeland Universitätsklinik bestimmt.SPS
      • Elektromyographie (EMG): 
        • nicht unterdrückbare anhaltende Aktivität von normalen motorischen Einheiten mit niedriger Frequenz, nicht pathognomisch oder obligat1
        • simultane Kontraktionen in Agonisten und Antagonisten3
        • durch Elektrostimulation:
          • Evozierung generalisierter Spasmen mit kurzer Latenz (50-80 ms)
          • Evozierung von initial hypersynchroner Aktivität antagonistischer Muskelpaare (myoklonischer Reflexspasmus), welche in eine tonisch-klonische desynchrone Aktivität übergeht (Befund ist charakteristisch)
        • verminderte oder aufgehobene Muskelaktivität durch Schlaf, intravenöse Gabe von Diazepam und/oder lokale Anästhesie
      • MRT (Kopf und Rücken): 
        • sinnvoll zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen
      • Liquor cerebrospinalis:
        • bei 60 % der Patient*innen oligoklonale Banden (10 mal höher als im Serum3) oder autochthone IgG-Synthese 1
        • seltener milde lymphozytäre Pleozytose
        • intrathekale Produktion von antineuronalen Autoantikörpern (ca. 25 % höhere Sensitivität als im Serum)1
      • Ein erfolgreicher therapeutischer Versuch mit Diazepam kann die Diagnose erhärten. 3

      WeitereIndikation Untersuchungsmöglichkeitenfür Überweisung

      • Die Krankheit ergibt keine charakteristischen Befunde beiBehandlung der MRTErkrankung odersollte beidurch neurophysiologischenNeurolog*innen Untersuchungenerfolgen.
      • Liquor cerebrospinalis
        • Ist in der Regel ohne Befund, kann aber für die Differentialdiagnostik von Nutzen sein.

      Wann überweisen?

      • Sobald einBei Verdacht auf die Erkrankung vorliegtsollte für die weiterführende Diagnostik und Einleitung von Therapiemaßnahmen eine Überweisung erfolgen.

      Therapie

      BehandlungszielTherapieziel

      • VerbesserungReduktion von Rigidität und Spasmen
      • Schmerzreduktion
      • Vermeiden der SymptomeProgression undder Symptomatik
      • Prävention von Komplikationen
      • Steigerung der Mobilität und Lebensqualität

      Allgemeines zur BehandlungTherapie

      • DiazepamEs istsollte beiminitial Stiff-Person-Syndromeine oftsymptomatische wirkungsvoll;Therapie wieerfolgen.3
      • Bei auchEinleitung umgekehrteiner dasImmuntherapie Ansprechensollte auf Diazepameine symptomatische Therapie verzichtet werden oder eine bereits bestehende symptomatische Therapie nicht verändert werden, um die DiagnoseWirksamkeit unterstder Immuntherapie prütztfen zu können.1
      • Bei Besserung der Symptomatik durch eine immunmodulierende Therapie kann die symptomatische Therapie reduziert werden und dem tatsächlichen Bedarf angepasst werden.
      • CAVE: Die symptomatische Therapie sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da es zu Entzugssymptomatik mit schwersten vegetativen Entgleisungen, u. U. letal verlaufend, kommen kann.1,5

      Medikamentöse Therapie

      Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.1,3

      Symptomatische Therapie

      • HoheAntispastische Substanzen (off label):
        • Diazepam: 5-50 mg/d1 (20-80 mg/d3), auf 3-4 Dosen/d können erforderlich seinaufgeteilt, wobeidadurch bessere Kontrolle der NutzenSymptome
          • wirkt ofthäufig durchsehr gut und kann die SedierungDiagnose begrenztSPS wird.stützen106
          • AndereMöglicherweise Medikamente,müssen diefür ebenfallseine diegute GABAergeWirksamkeit Neurotransmissionhohe beeinflussen,Dosen wie Gabapentin, Valproat, Vigabatrin, Tiagabin und Baclofen, können versuchsweise eingesetztangesetzt werden, ihrewas Wirksamkeiteine istSedierung aberder nochPatient*innen nichtzur ausreichendFolge erwiesenhaben kann.7
        • DagegenClonazepam: ist1-6 intravenösesmg/d, Immunglobulinauf (IVIG)2-4 beiDosen/d dem autoimmunen Stiff-Person-Syndrom in jedem Fall wirksam und gilt somit als Mittel der Wahl im Rahmen einer immunmodulatorischen Therapie.aufgeteilt113
        • Lorazepam oder Oxazepam als Alternativen3
        • Baclofen: 50-100 mg/d, auch als Add-on zu Benzodiazepinen3
        • Tizanidin: 20-40 mg/d
        • CAVE: einschleichende Dosierung und ausschleichende Beendigung der Therapie 
        • Nebenwirkungen: Sedierung, Ataxie, Augenbewegungsstörung, Amnesie, Depressionen, Stimmungsschwankungen
        • Dosisanpassung nach Wirkung und Nebenwirkung
        • Dosissteigerung mit der Möglichkeit der Toleranzentwicklung bei Benzodiazepinen
        • süchtiger Fehlgebrauch selten
      • Antikonvulsiva: 
        • Valproat, Gabapentin, Carbamazepin,
          Pregabalin
      • Injektionen mit Botulinum-Toxin zur vorübergehenden Entlastung bei drohender Gelenkschädigung 
      • Status spasmodicus: Empfehlung einer sofortigen intensivmedizinischen Perfusor-Behandlung mit Midazolam (1 mg/min) oder Propofol (10 ug/kg/min)1
      • Ultima-Ratio: Intrathekale Baclofen-Applikation über ein implantiertes Pumpensystem (50-1500 ug/d)
        • CAVE: bei Unterbrechung der intrathekalen Baclofen-Applikation schwerste Entzugssymptome mit vegetativen Entgleisungen, u.U. letal! 

      Immuntherapie

      • Einleitung einer Immuntherapie bei unzureichender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit der symptomatischen Therapie
      • intravenöse Immunglobuline:
        • i.v. IgG 1g/kg Körpergewicht an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat
        • Effekt setzt schnell ein und hält für 2 bis 3 Monate1,5 (6 Wochen bis 1 Jahr3) an
      • Plasmapherese, hatImmunabsorption, sichniedrig dosierte Kortikosteroide, wiederholte Kortikosteroid-Hochdosistherapie sowie Rituximab nur in Einzelfällen bewährt.12
      • Eine Schmerztherapie kann erforderlich werden. Indizierte Präparate sind Paracetamol, NSAR und Antidepressiva.

      Eigenbehandlung

      • Körperliche Aktivität kann zwar vorteilhaft sein, um der Versteifung der Gelenke entgegenzuwirken, kann aber bei einigen auch die Tendenz zu Muskelkrämpfen verstärken.erfolgreich

      Weitere BehandlungsmethodenTherapien

      • Evtl. Physiotherapie; cave: kann Muskelkrbei starker Stimulus-Sensitivitämpfet auslösen.zur Verstärkung der Symptome beitragen
      • Verhaltenstherapie: zur Krankheitsbewältigung, keine adäquate Therapie der Angstattacken

      Verlauf, Komplikationen und Prognose

      Verlauf

      • progredientDer gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.1,3
      • schleichende Progression über Monate
      • folgende Stabilität über Jahre/Jahrzehnte möglich
      • seltene subakute Krankheitsschübe (v.a. bei PERM)
      • im Krankheitsverlauf möglicherweise flüchtige neurologische Symptome
      • Progression zur Plusvariante (PERM) mit neuen neurologischen Symptomen möglich
      • selten Spontanremission

      Komplikationen

      • Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen. 1,3,8
      • Status spasmodicus ("spasmodic storm"): über längere Zeit anhaltende oder rasch aufeinanderfolgende generalisierende Spasmusattacken mit Irradiation in Larynx- und Thoraxmuskulatur, schwerer kardiozirkulatorischer Belastung und Gefahr der akuten Dysautonomie, kann letal verlaufen
      • Angst und Depression sind die frühzeitigsten und häufigsten Komplikationen.38
      • Später kann es zu Dysphagien aufgrund von Spasmen der Rachenmuskulatur kommen.
      • Skelettfrakturen und Muskelrupturen kdurch Spasmen
      • Immobilität und ggf. Bettlägrigkeit
      • erhönnenhte imSturzneigung fortgeschrittenenmit Stadium auftreten.Frakturen

      Prognose

      • Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen. 1,3,5,8
      • Die Prognose variiert.8
      • Die Krankheit kann schleichend und weitestgehend asymptomatisch verlaufen.
      • Es können plötzliche Episoden mit zunehmender Rigidität auftreten.
      • Bei anderen Patient*innen zeigt sich ein aggressiverer Verlauf mit rascher Progredienz der Symptomatik.
      • Bei fast allen Patient*innen erfolgt eine klinische Progredienz im Verlauf.3
      • Ca. 80 % der Patient*innen werden im Verlauf der Erkrankung gehunfähig, unabhängig von der Initiierung einer medikamentösen symptomatischen Therapie.
      • Anti-GAD-Antikörper Titer im Serum und Liquor korrelieren weder mit dem Schweregrad der Erkrankung noch mit der Geschwindigkeit der Progression.3
      • Bei vielen Patienten nimmt die Krankheit einen schleichenden, weitgehend asymptomatischen Verlauf, aber immer wieder kann es zu plötzlichen Episoden von Rigidität kommen.
      • Bei anderen Patienten nimmt die Krankheit einen viel aggressiveren Verlauf, bei dem sichparaneoplastischem schnellSPS einist fortgeschritteneseine klinischesSpontanremission Bildnach ergibtTumorentfernung möglich.5
      • Die Prognose bei einerder konnatalen Hyperekplexie („"Stiff-Baby-Syndrom“) ist allembesser
        • im AnscheinVerlauf nachbis besser.zur Esvollständigen wirdEntwicklung angenommen,des dass die KrankheitNervensystems selbstlimitierend ist und in dem Maße vorübergeht, wie sich das Zentralnervensystem fertig entwickelt. Langzeitstudien stehen indes noch aus.9

       

      Verlaufskontrolle

      • PatientenPatient*innen mit dem Stiff-Person-Syndrom und Antikörpern gegen GAD65
      • PatientenPatient*innen mit Amphiphysin-1-Antikörpern:
      • bei Malignitätpositiven überprüftGlyR- werdenoder DPPX-Antikörpern:
      • bei BrustkrebsSPS mit kurzer Anamnese (< 5 Jahre) und bei Patient*innen mit PERM:

      PatienteninformationPatienteninformationen

      Patienteninformationen in Deximed

      Weitere Informationen

      Quellen

      Leitlinien

      • Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Stiff-Man-Syndrom (Stiff-Person-Syndrom). AWMF-Leitlinie Nr. 030-080, S1, Stand 20122017.www.awmf.org

      Referenzen

      1. Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Stiff-Man-Syndrom (Stiff-Person-Syndrom). AWMF-Leitlinie Nr. 030-080, S1, Stand 20122017. www.awmf.org
      2. Moersch FP, Woltman HW. Progressive fluctuating muscular rigidity and spasm («stiff-man» syndrome): report of a case and some observations in 13 other cases. Mayo Clin Proc 1956; 31: 421-7. PubMed
      3. Rodgers-NeameHelfgott NTSM. Stiff -person syndrome. MedscapeTargoff IN, lastShefner updated Oct 07JM, 2015ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. (letzter Zugang: 13.05.2022) emedicinewww.medscapeuptodate.com
      4. MisraVedeler UKCA, MauryaAntoine PKJC, KalitaGiometto B et al. Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2006; 13: 682-90. PubMed
      5. Prüß H, GuptaRauer RKS. Stiff-Person-Syndrom limb(SPS). syndromeIn: endHufschmidt ofA,Rauer spectrumS, orGlocker aF, separate entity?Hrsg. PainNeurologie Medcompact. 20099., Aprvollständig überarbeitete Auflage. 10(3)Stuttgart:594-7 Thieme; 2022.
      6. Peltola J, Kulmala P, Isojarvi J, et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients with therapy-resistant epilepsy. Neurology. 2000 Jul 12. 55(1):46-50.
      7. Dalakas MC, Li M, Fujii M et al. Stiff person syndrome: quantification, specificity, and intrathecal synthesis of GAD65 antibodies. Neurology 2001; 57: 780-4. Neurology
      8. Raju R, Foote J, Banga JP et al. Analysis of GAD65 autoantibodies in stiff person syndrome patients. J Imunol 2005; 175: 7755-62. PubMed
      9. Levy LM, Levy-Reis I, Fujii M et al. Brain gamma-aminobutyric acid changes in stiff-person syndrome. Arch Neurol 2005; 62: 970-4. PubMed
      10. Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B et al. Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2006; 13: 682-90. PubMed
      11. Vasconcelos OM, Dalakas MC. Stiff-person syndrome. Curr Treat Options Neurol 2003; 5: 79-90. PubMed
      12. DalakasRodgers-Neame MCNT. Stiff person syndrome:. advancesMedscape, last updated Oct 07, 2015. emedicine.medscape.com
      13. Jankovic J. Hyperkinetic movement disorders in pathogenesis and therapeutic interventionschildren. CurrPatterson TreatMC, OptionsFirth NeurolHV, ed. 2009 MarUpToDate. 11(2):102-10
      14. Hayashi AWaltham, NakamagoeMA: K,UpToDate Ohkoshi N, Hoshino S, Shoji SInc. Double(letzter filtrationZugang: plasma16.05.2022) exchange and immunoadsorption therapy in a case of stiff-man syndrome with negative anti-GAD antibodywww. J Meduptodate. 1999. 30(5-6):321-7. com

      Autoren

      • Katja Luther, Ärztin in Weiterbildung Allgemeinmedizin, Berlin
      • Terje Johannessen, professor i allmennmedisin, Trondheim (tilpasning til NEL)
G2588
L29
SMS; Autoimmunentzündliche ZNS-Erkrankung; Rigide Muskeltonussteigerung; Muskelsteifeit; Muskelkrämpfe; Erhöhter Muskeltonus; Versteifung der Exträmitäten; Gangstörungen; Gangblockaden; Skelettdeformierungen; Fixierte Hyperlordose; Autonome Dysregulierung; Stiff-Man-Syndrom; Stiff-Limb-Syndrom; Stiff-Leg-Syndrom; Konnatale Hyperekplexie; Stiff-Baby-Syndrom; Paresen; Sensibilitätsstörungen
Autoimmunes Steifigkeits-Syndrom (Stiff-Person-Syndrom, Moersch-Woltman-Syndrom)
BBB MK 17.05.2022 revidiert und umgeschrieben. chck go 9.6.
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Definition: Das Stiff­-ManPerson­-Syndrom (SMSSPS) ist eine  chronische autoimmun­entzündliche Erkrankung des ZNS und der endokrinen Drüsen, charakterisiert durch massive rigide  Steigerung des Muskeltonus und schmerzhaft einschießende Spasmen (diagnostische Kernkriterien), welche in Episoden mit Ruhephasen auftreten können, aber zumeist schleichend progredient verlaufen.
Neurologie
Stiff-Person-Syndrom
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SiteDisease
Stiff-Person-Syndrom
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k.reinhardt@gesinformmarlies_karsch@web.de
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