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Perniziöse Anämie

Zuletzt veröffentlicht: 07.01.2016  |  Zuletzt revidiert: 11.10.2021  |  Zuletzt bearbeitet: 11.10.2021
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BBB MK 11.10.2021 umgeschrieben und gekürzt, aktuelle Literatur. Check GO, Lit. aktual. 27.1.. MK 11.09.17
  • Perniziöse Anämie
  • Anämie
  • Morbus Biermer
  • Vitamin-B12
  • Vitamin-B12-Mangel
  • Makrozytäre Anämie
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  • Atrophische Gastritis
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  • Homocystein
  • Holotranscobalamin
  • Myelomalonsäure
  • Folsäure
  • Parästhesien
  • Gedächnisstörungen
  • Kognitive Störungen
  • Müdigkeit

Zusammenfassung

  • Definition:Makrozytäre Anämie aufgrund eines Defizits an Vitamin B12 (Cobalamin), das durch einen Mangel an Intrinsic Factor bei autoimmuner, atropher Gastritis verursacht wird.
  • Häufigkeit:Prävalenz insgesamt ca. 0,1–0,2 %, ca. 1,9 % bei über 60-Jährigen.
  • Symptome:Müdigkeit, Leistungsschwäche, Dyspnoe, Zungenbrennen, Inappetenz, Parästhesien, Gangstörungen, kognitive Einschränkungen.
  • Befunde:Blässe, Tachykardie, Glossitis, neurologische Ausfälle.
  • Diagnostik:Labor: makrozytäre Anämie, Vitamin B12 (evtl. ergänzend zum genaueren Nachweis eines Vitamin-B12-Mangels Homocystein, Holotranscobalamin, Methylmalonsäure), Antikörper gegen Intrinsic Factor. Gastroskopie/Biopsie zum Nachweis einer atrophischen Gastritis.
  • Therapie:Substitution von Vitamin B12, vorzugsweise parenteral.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Makrozytäre Anämie aufgrund eines Defizits an Vitamin B12 (Cobalamin), das durch einen Mangel an Intrinsic Factor bei autoimmuner, atropher Gastritis verursacht wird.1
  • Der Begriff perniziöse Anämie (Morbus Biermer) bezieht sich streng genommen auf die hämatologischen Folgen einer atrophischen Autoimmungastritis.
  • Der pathophysiologisch entscheidende Vitamin-B12-Mangel manifestiert sich neben den hämatologischen auch durch neurologisch-psychiatrische, gastrointestinale und kutane Störungen und kann auch zahlreiche andere Ursachen haben.

Häufigkeit

  • Prävalenz
    • insgesamt ca. 0,1–0,2 %2
    • ca. 1,9 % bei über 60-Jährigen3
  • Alter
    • am häufigsten zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr, mittleres Alter bei Krankheitsbeginn um 60 Jahre4
      • selten bei unter 30-Jährigen5
  • Geschlecht
    • Verhältnis Frauen zu Männern ca. 1:15
  • Assoziation mit anderen Erkrankungen 

Ätiologie und Pathogenese

Physiologie von Vitamin B12

  • Vitamin B12 wird nicht im Körper synthetisiert, sondern muss über die Nahrung aufgenommen werden (Milchprodukte, Eier, Fleisch, Fisch).
  • Aufschluss von Vitamin B12 aus der Nahrung im Magen durch Pepsin und Salzsäure6
  • Übertragung in pH-abhängigem Prozess auf den Intrinsic Factor (IF)6
  • Aufnahme des IF-B12-Komplexes im terminalen Ileum und Übertragung von Vitamin B12 auf Transcobalamin mit Transport über die Blutbahn6
  • Vitamin B12 ist ein essenzieller enzymatischer Cofaktor vor allem für:5,7
    • Blutbildung
    • Myelinisierung zentraler und peripherer Nerven.

Pathogenese der perniziösen Anämie

  • Zerstörung der Mukosa vor allem im Bereich des Magenfundus durch einen zellvermitelten Autoimmunprozess3
  • Zwei Arten von Antikörpern können nachgewiesen werden:3
    • Antikörper gegen Intrinsic Factor
    • Antikörper gegen Parietalzellen (unspezifisch).
  • Die Immunreaktion richtet sich direkt gegen die H+/K+-ATPase3
  • Es resultiert eine Fundusatrophie mit verminderter Magensäuresekretion und verminderter Sekretion von Intrinsic Factor mit Vitamin-B12-Malabsorption
  • Ein Vitamin-B12-Mangel führt zu einer DNA-Synthesestörung und wirkt sich auf verschiedene Systeme aus:
    • Hämatopoese
    • Nervensystem/Psyche
    • Haut/Schleimhaut
    • Gastrointestinaltrakt.

Differenzialdiagnose eines Vitamin-B12-Mangels8-9

Verminderter Intrinsic Factor
  • Perniziöse Anämie/atrophische Gastritis
    • Etwa 20–50 % der Fälle von Vitamin-B12-Mangel stehen vermutlich in Zusammenhang mit der perniziösen Anämie.3
  • Totale oder partielle Gastrektomie
  • Bariatrische Operation
Malabsorption
Verminderte Zufuhr
  • Alkoholabusus
  • Vegane, vegetarische Ernährung
  • Gestillte Kinder von Müttern, die sich vegan/vegetarisch ernähren.
Dauermedikation
  • Protonenpumpenhemmer
  • H2-Blocker
  • Metformin
Genetisch
  • Transcobalamin-II-Mangel

ICPC-2

ICD-10

  • D51 Vitamin-B12-Mangelanämie
    • D51.0 Vitamin-B12-Mangelanämie durch Mangel an Intrinsic Factor
    • D51.1 Vitamin-B12-Mangelanämie durch selektive Vitamin-B12-Malabsorption mit Proteinurie
    • D51.2 Transcobalamin-II-Mangel
    • D51.3 Sonstige alimentäre Vitamin-B12-Mangelanämie
    • D51.8 Sonstige Vitamin-B12-Mangelanämien
    • D51.9 Vitamin-B12-Mangelanämie, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien 

  • Klinisches Bild
  • Schlüsselelemente für die Diagnosestellung einer perniziösen Anämie1
    1. Makrozytäre Anämie in Kombination mit Vitamin-B12-Mangel
      • Blutbild/-ausstrich, Serumspiegel
    2. atrophische Gastritis
      • Gastroskopie/Biopsie  
    3. Mangel an Intrinsic Factor
      • Antikörper gegen Intrinsic Factor als Surrogat (Nachweis via Schilling-Test obsolet)

Differenzialdiagnosen makrozytärer Anämien

  • Der gesamte Abschnitt basiert auf dieser Referenz.10
  • DNA-Synthesestörung
    • Vitamin-B12-Mangel
    • Folsäuremangel
    • vererbte DNA-Synthesestörungen
    • medikamentös und toxisch bedingte DNA-Synthesestörungen (Folsäureantagonisten, Trimethoprim, Purinanaloga, Pyrimidinanaloga, alkylierende Substanzen, Virostatika, Antiepileptika, Arsen, Insektizide)
  • Erythroleukämie
  • Lebererkrankungen
  • Myelodysplastisches Syndrom
  • Osteomyelofibrose
  • Aplastische Anämie
  • Sideroachrestische Anämie
  • Hereditäre dyserythropoetische Anämie Typ 1
  • Hypothyreose
  • Benigne familiäre Makrozytose

Anamnese

  • Häufig langsame Progression der perniziösen Anämie bzw. eines Vitamin-B12-Mangels, daher nur allmähliche Symptomentwicklung
  • Patient*innen werden sich einer Symptomatik häufig erst spät bewusst bzw. Zufallsbefund einer makrozytären Anämie bei Routinelaborkontrolle
  • Als klassische klinische Manifestation gilt die Trias aus Schwäche, Zungenbrennen und Parästhesien.10
  • Mögliche Symptome
    • Allgemeinsymptome
    • Anämie-Symptome
    • neurologisch-psychiatrische Symptome (treten häufig schon vor hämatologischen Veränderungen auf)
      • Ungeschicklichkeit
      • Gangstörungen
      • Parästhesien
      • gestörtes Vibrationsempfinden
      • gestörtes Lageempfinden
      • reduzierter Geruchs- und Geschmackssinn
      • Kopfschmerzen
      • Schwindel
      • Konzentrationsstörung
      • Depression
    • gastrointestinale Symptome
  • Vorgeschichte
    • St. n. Gastrektomie, bariatrischer Op
    • St. n. Ileumresektion
  • Schwangerschaft
    • erhöhter Vitamin-B12-Bedarf
  • Ernährung
    • vegetarische, vegane Ernährung 

Klinische Untersuchung

  • Haut
  • Mund/Zunge
  • Kreislauf
    • Tachykardie
  • Neurologie/Psychiatrie
    • Gangunsicherheit
    • positiver Romberg-Test
    • gestörtes Vibrationsempfinden
    • Hyporeflexie/Areflexie
    • motorische Schwäche
    • Geruchs-/Geschmacksstörung
    • kognitive Störungen

Ergänzende Untersuchungen in der hausärztlichen Praxis

  • Patient*innen mit neurologischen Symptomen unbekannter Ätiologie sollten auf Vitamin-B12-Mangel getestet werden.6

Labor

  • Blutbild
    • Anämie (makrozytär), Leukopenie, Thrombozytopenie
      • Die makrozytäre Anämie gilt als später Indikator eines Vitamin-B12-Mangels.6
  • Blutausstrich
    • Megalozyten, übersegmentierte Granulozyten
  • LDH, Bilirubin
    • erhöht (Hämolyse)
  • Vitamin B12
    • erniedrigt
    • bei der Interpretation des Vitamin-B12-Spiegels ist zu berücksichtigen, dass
      • die verfügbaren Essays nicht standardisiert sind.11
      • es unterschiedliche Grenzwerte gibt.11
        • Ein häufig verwendeter unterer Grenzwert liegt bei < 200 ng/l (148 pmol/l).12 
      • Symptome häufig schon vor dem Unterschreiten des unteren Vitamin-B12-Grenzwerts auftreten und die Bestimmung eher  zur Unterschätzung der Prävalenz eines tatsächlichen Vitamin-B12-Mangels führt.6
      • es insgesamt bei der Messung des Vitamin-B12-Spiegels sowohl zu falsch-positiven als falsch-negativen Ergebnissen kommen kann.7,12
    • Bei uneindeutigem Ergebnis der Vitamin-B12-Bestimmung kann eine ergänzende Labordiagnostik durchgeführt werden (Homocystein, Holotranscobalamin, Methylmalonsäure), ein detaillierter Abklärungsalgorithmus findet sich im Artikel Vitamin-B12-Mangel.
  • Homocystein
    • bei Vitamin-B12-Mangel erhöht, sensitiver Marker mit frühem Anstieg12
    • allerdings nicht spezifisch, erhöht auch bei Folsäuremangel, Vitamin-B6-Mangel, Niereninsuffizienz, Hypothyreose12
  • Folsäure
    • Aufgrund der engen Beziehung von Vitamin-B12- und Folsäuremetabolismus sollte bei Vitamin-B12-Diagnostik auch der Folsäurewert bestimmt werden.12
  • Eisenstatus: Eisenmangel kann die Vitamin-B12-bedingte Makrozytose maskieren.6
  • Antikörper gegen Intrinsic Factor
    • hoher positiver prädiktiver Wert (95 %) für das Vorliegen einer perniziösen Anämie12
    • Sensitivität ca. 60 %, sodass ein negativer Befund eine perniziöse Anämie nicht ausschließt.
  • Antikörper gegen Parietalzellen sind unspezifisch2, die Bestimmung wird daher nicht empfohlen.12
  • Holotranscobalamin 
    • Transcobalamin-gebundene Fraktion von Vitamin B12 im Plasma („aktives Vit B12“)12
    • bessere Sensitivität und Spezifität als Vitamin B1212
  • Methylmalonsäure
    • Methymalonsäure im Plasma ist bei Vitamin-B12-Mangel erhöht.12
    • hohe Sensitivität und Spezifität für Vitamin-B12 Mangel12

Diagnostik bei Spezialist*innen

Gastroskopie/Biopsie

  • Nachweis einer atrophischen Gastritis

Indikationen zur Überweisung

  • Bei V. a. auf perniziöse Anämie zur weiteren Abklärung

Leitlinie: Diagnose und Behandlung von perniziöser Anämie/Vitamin-B12-Mangel12

Diagnostik

Blutausstrich
  • Ein Blutausstrich mit ovalen Makrozyten und hypersegmentierten Granulozyten bei gleichzeitig erhöhtem MCV sollte an ein zugrunde liegendes Vitamin-B12- oder Folsäuredefizit denken lassen.
Tests auf IF-Antikörper, Parietalzell-Antikörper
  • Alle Patient*innen mit Anämie, Neuropathie oder Glossitis und V. a. perniziöse Anämie sollten – unabhängig vom Vitamin-B12-Spiegel – auf IF-Antikörper getestet werden.
  • Patient*innen mit niedrigem Vitamin-B12-Spiegel und ohne Malabsorption oder andere Mangelursachen sollten auf IF-Antikörper getestet werden, um eine frühe perniziöse Anämie zu erkennen.
  • Testung auf Parietalzell-Antikörper ist nicht empfohlen.
Vitamin B12
  • Ein Vitamin-B12-Spiegel von < 200 ng/l (148 pmol/l) sollte bei klinischem Verdacht als Hinweis auf Vitamin-B12-Mangel gewertet werden.
  • Vitamin-B12- und Folsäurespiegel sollten wegen des engen metabolischen Zusammenhangs gleichzeitig bestimmt werden.
Homocystein, Methylmalonsäure, Holotranscobalamin
  • Die Spiegel von Homocystein- und Methylmalonsäure können ergänzend bei klinischem V. a. Vitamin-B12-Mangel, aber uneindeutigem Serumspiegel, durchgeführt werden.
  • Homocystein ist ein sensitiver Marker eines Vitamin-B12-Mangels, aber Methylmalonsäure ist spezifischer.
  • Holotranscobalamin ist in Zukunft möglicherweise ein Marker im Rahmen einer Routinediagnostik.
  • Patient*innen mit Vitamin-B12-Spiegel > 200 ng/l (148 pmol/l) sollten bei starkem klinischem Verdacht auf ein Defizit weiter durch Bestimmung von Homocystein, Methylmalonsäure oder Holotranscobalamin abgeklärt werden und ggf. probatorisch Vitamin B12 erhalten, um evtl. eine klinische Verbesserung nachzuweisen.

Therapie

  • Patient*innen mit V. a. perniziöse Anämie und positiven IF-Antikörpern sollten lebenslang Vitamin B12 erhalten.
  • Patient*innen mit IF-AK-negativer perniziöser Anämie sollten bei einem positiven klinischen Effekt einer Therapie ebenfalls lebenslang Vitamin B12 erhalten. 

Therapie

Therapieziele

  • Behebung des Vitamin-B12-Mangels
  • Heilung oder Verbesserung der klinischen Symptome und Befunde

Allgemeines zur Therapie

  • Grundsätzlich kann Vitamin B12 parenteral oder oral substituiert werden.13
  • Bei perniziöser Anämie sollte die Therapie parenteral erfolgen.5
  • Die Behandlung einer perniziösen Anämie wird lebenslang durchgeführt.12

Medikamentöse Therapie

  • Es gibt keine international empfohlenen Schemata für die Substitutionstherapie.1
  • Vorschläge zu Dosierung und Dauer der parenteralen und oralen Vitamin-B12-Gabe finden sich im Artikel Vitamin-B12-Mangel.
  • Zeiträume bis zur Verbesserung von Symptomen und Befunden8

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

  • Bei unerkannter Erkrankung Progression mit schweren neurologischen und hämatologischen Störungen 
  • Das Risiko für die Entstehung eines Magenkarzinoms ist um das 2-3-fache erhöht4

Verlauf und Prognose

  • Bei früher Erkennung und Behandlung gute Prognose mit normaler Lebenserwartung4
  • Bei zu später Therapie kann es insbesondere zu bleibenden neurologischen Schäden kommen4
  • Wird die eigentlich lebenslange Behandlung einer Perniziösen Anämie nach klinischer Erholung unterbrochen, treten neurologische Symptome innerhalb von 6 Monaten wieder auf, die Anämie nach einigen Jahren

Verlaufskontrolle

  • Anfänglich nach Therapiebeginn kurzfristige Kontrollen von Blutbild und Symptomatik, im Verlauf jährliche klinische Verlaufskontrolle

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

Illustrationen

Makrozytäre Anämie mit hypersegmentiertem Granulozyten im Blutausstrich (100-fache Vergrößerung)
Makrozytäre Anämie mit hypersegmentiertem Granulozyten im Blutausstrich (100-fache Vergrößerung)
Makrozytäre Anämie, Blutausstrich (40-fache Vergrößerung)
Makrozytäre Anämie, Blutausstrich (40-fache Vergrößerung)

Quellen

Leitlinien

  • British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Stand 2014. www.ncbi.nlm.nih.gov

Literatur

  1. Annibale B, Lahner E, Delle Fave G. Diagnosis and Management of Pernicious Anemia. Curr Gastroenterol Rep 2011; 13: 518-524. doi:10.1007/s11894-011-0225-5 DOI
  2. Dazzi H, Herren T. Megaloblastäre Anämien. Schweiz Med Forum 2005; 5: 431-437. doi:10.4414/smf.2005.05533 DOI
  3. Andres E, Serraj K. Optimal management of pernicious anemia. J Blood Med 2012, 3:97-103 www.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Nagalla S. Pernicious Anemia. Medscape, updated Feb 18, 2019. Zugriff 06.10.21. emedicine.medscape.com
  5. Ammouri W, Harmouche H, Khibri H, et al. Pernicious Anaemia: Mechanisms, Diagnosis, and Management. EMJ Hematol US 2020; 1: 71-80. www.emjreviews.com
  6. Herrmann W, Obeid R. Ursachen und frühzeitige Diagnostik von Vitamin-B12-Mangel. Dtsch Arztebl 2008; 105: 680-685. doi:10.3238/arztebl.2008.0680 DOI
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  8. Langan R, Goodbreed A. Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management. Am Fam Physician 2017; 96: 384-389. www.aafp.org
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  10. Peghini P, Fehr J. Anämieabklärung Teil 1. Schweiz Med Forum 2002; 37: 857-865. doi:10.4414/smf.2002.04633 DOI
  11. Risch C, Risch L. Nutritiver Vitamin-B12-Mangel. Swiss Laboratory Medicine 2019; 1: 18.19. www.sulm.ch
  12. Devalia V, Hamilton M, Molloy A, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol 2014; 166: 496–513. doi:10.1111/bjh.12959 DOI
  13. Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev, issue 3, 2005: CD004655. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Autor*innen

  • Michael Handke, Prof. Dr. med., Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i. Br.
  • Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).

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