Definition:Autoimmune neuromuskuläre Erkrankung, bei der die Impulsübertragung vom Nerv zum Muskel gestört ist.
Häufigkeit:Die Prävalenz beträgt ca. 15–180 pro 100.000.
Symptome:Verursacht Schwäche und schnelle Ermüdung der quergestreiften Muskulatur.
Befunde:Anfangs meist nur okuläre Symptome: Ptose und Doppelbilder. Bei generalisierter Myasthenie kommen später Kraftminderung und pathologische Ermüdbarkeit der Skelettmuskulatur sowie evtl. auch der Schlund- und Atemmuskulatur hinzu.
Diagnostik:Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren (AChR) sind bei 85 % positiv. Elektromyografie (EMG) ist pathologisch. Cholinesterase-Hemmtest ist positiv.
Therapie:Cholinesterase-Inhibitoren stellen die wichtigste symptomatische Basistherapiemaßnahme dar. Pyridostigmin-Bromid ist das Medikament der Wahl für die orale Langzeitbehandlung.
Allgemeine Informationen
Sofern nicht anders gekennzeichnet, basiert der gesamte Abschnitt auf diesen Referenzen.1-3
Definition
Autoimmune neuromuskuläre Erkrankung, bei der die Impulsübertragung vom Nerv zum Muskel gestört ist.
Sie verursacht Schwäche und schnellere Ermüdung der quergestreiften Muskulatur.
Verschiedene Muskelgruppen können in unterschiedlichem Maße betroffen sein.
Klinisch-pathogenetisch unterscheidet man folgende Formen der Myasthenia gravis:
Myasthenia gravis mit frühem Beginn (≤ 45 Jahre)
Liegt bei etwa 20 % aller Myasthenia-gravis-Erkrankten vor.
Die Erkrankung ist in etwa 70 % der Fälle begleitet von einer immunologisch bedingten Entzündung des Thymus (Thymitis) mit lymphofollikulärer (medulläre) Hyperplasie.
Myasthenia gravis mit spätem Beginn (> 45 Jahre)
etwa 45 % aller Myasthenia-gravis-Erkrankten
Der Thymus zeigt die altersentsprechende Involution.
Thymom-assoziierte Myasthenia gravis
Bei 10–15 % der Erkrankten entsteht die Myasthenia gravis paraneoplastisch infolge eines Thymoms.
Anti‐MuSK‐AK‐assoziierte Myasthenia gravis
Das entscheidende Pathogen sind dabei nicht Acetylcholinrezeptoren-Antikörper, sondern Auto-Antikörper, die gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase gerichtet sind (MuSK).
Diese Form macht etwa 6 % aller Myasthenia-gravis-Fälle aus.
Sie kann prinzipiell in jedem Lebensalter auftreten, ist aber bei jüngeren Betroffenen häufiger.
Der Thymus zeigt nur leichte oder keine Auffälligkeiten.
okuläre Myasthenia gravis
Bei etwa 15 % aller Myasthenia-gravis-Betroffenen bleibt die Erkrankung auf die Augenmuskeln begrenzt.
Häufigkeit
Prävalenz
ca. 78 pro 100.000 weltweit (Spannweite: 15–179)
Inzidenz
Die jährliche Inzidenz liegt bei 0,25–2 pro 100.000.
In den Altersgruppen < 40 Jahre ist die Inzidenz etwa gleich, bei über 60-Jährigen steigt sie mit zunehmendem Alter an.
Geschlechterverteilung Männer/Frauen
früher Beginn: 1/3
später Beginn: 5/1
Thymom-assoziiert: 1/1
Anti‐MuSK‐AK: 1/3
okulär: 1/2
Ätiologie und Pathogenese
Autoimmunerkrankung mit unbekannter Ätiologie
Durch Autoantikörper kommt es zum Verlust funktionsfähiger Acetylcholinrezeptoren an der motorischen Endplatte. Dadurch wird die neuromuskuläre Übertragung motorischer Potenziale unterbrochen.
Acetylcholinrezeptoren-Antikörper können bei etwa 85 % der Erkrankten nachgewiesen werden. Die Bindung an die Rezeptoren verursacht eine komplement-vermittelte Zerstörung.
Deutliche Symptome treten auf, wenn etwa 2/3 der Rezeptoren nicht mehr funktionieren.
Bei etwa 6 % der Myasthenia-gravis-Erkrankten sind die pathogenen Auto-Antikörper nicht gegen Acetylcholinrezeptoren, sondern gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK) gerichtet. Dadurch kommt es ebenfalls zum Verlust der neuromuskulären Transmission.
Prädisponierende Faktoren
Es ist wahrscheinlich, dass genetische Faktoren von Bedeutung sind.
Die bisher identifizierten Subtypen sind mit unterschiedlichen HLA-Merkmalen assoziiert.
Geschwister von Personen mit neuromuskulären Erkrankungen erkranken zu 4,5 % an Myasthenia gravis.
Unter einigen der zur Behandlung maligner Erkrankungen verwendeten Immuncheckpoint-Inhibitoren wurden Fälle neu aufgetretener Myasthenia gravis und Exazerbationen bereits bestehender Myasthenia-gravis-Erkrankungen beobachtet. Das trifft sowohl auf anti–CTLA-4-Antikörper zu als auch auf PD-1-Hemmer.
G70 Myasthenia gravis und sonstige neuromuskuläre Krankheiten
G70.0 Myasthenia gravis
P94 Störungen des Muskeltonus beim Neugeborenen
P94.0 Transitorische Myasthenia gravis beim Neugeborenen
Diagnostik
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Diagnostische Kriterien
Zunehmende muskuläre Ermüdung
In 75 % der Fälle: Beginn mit Ptose und Diplopie (Doppelbilder)
Die Muskelschwäche nimmt bei wiederholten Bewegungen und gegen Ende des Tages zu und wird durch Ruhe gemildert.
Wirkung von Cholinesterasehemmern
Edrophonium-Test (früher Tensilon®-Test): Edrophonium i. v. erhöht innerhalb kurzer Zeit (30 sec) die Muskelkraft.
Neostigmin-Test: Der Effekt tritt erst einige Minuten nach der i. v. Injektion ein und hält etwa 1 Stunde lang an.
Pyridostigmin-Test: Wenn sich die Muskelkraft etwa 45–60 min nach oraler Gabe von Pyridostigmin eindeutig bessert, dann ist der Test positiv.
Immunologische Befunde: Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren, bei fehlendem Nachweis erweiterte Autoimmundiagnostik, u. a. mit Bestimmung von Anti-MuSK-Antikörpern
Kann bei malignen Erkrankungen auftreten, insbesondere bei kleinzelligem Lungenkarzinom.
Manifestiert sich durch Schwäche und schnelle Ermüdung vorrangig in der Muskulatur der proximalen Extremitäten; nur selten sind Augen- oder Schlundmuskulatur betroffen.
Verursacht durch einen immunologisch bedingten präsynaptischen Übertragungsdefekt.
Lässt sich in der Regel nicht durch Cholinesterasehemmer beeinflussen.
Die Sensitivität beträgt ca. 85 % bei generalisierter Myasthenia gravis und ca. 50 % bei okulärer Myasthenia gravis.
Der Test hat eine hohe Spezifität, jedoch kann es bei anderen Autoimmunerkrankungen zu falsch positiven Ergebnissen kommen.
Die Serumkonzentration der Antikörper sagt nichts über den Schweregrad der Krankheit, sie ist jedoch höher bei Betroffenen mit Frühbeginn als bei solchen mit Spätbeginn.
MuSK-Antikörper
Sind positiv bei 40 % der Erkrankten mit negativen Acetylcholin-Antikörpern.
Werden untersucht bei klinischem Krankheitsverdacht und negativen Acetylcholin-Antikörpern.
LRP4-Antikörper (Anti-Lipoprotein-Related Protein 4)
Können bei 2–45 % der Erkrankten nachgewiesen werden, deren AChR- und MuSK-Antikörper-Befunde negativ sind.
Screening auf Autoimmunerkrankungen, die bei Myasthenia gravis häufig begleitend auftreten:
Die i. v. Gabe sollte ausschließlich unter stationärer Überwachung erfolgen. In hohen Dosisbereichen (oral > 300 mg/d) und vor allem unter i. v. Applikation kann eine cholinerge Krise auftreten.
rasch einsetzende Verschlimmerung in Form von allgemeiner Muskelschwäche
Adjuvant zu Cholinesterasehemmern, wenn diese allein keine zufriedenstellende Wirkung zeigen.
Dosierung langsam erhöhen – eine zu hohe Anfangsdosis kann den Zustand verschlimmern.
Führen bei den meisten zu signifikanter Besserung innerhalb von 6–8 Wochen.
Bei 30 % tritt sogar für bis zu 5 Jahre nach der Steroidtherapie eine Remission ein.
Prophylaxe der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose
Vermeidung hoher Dosierungen über längere Zeit
Kalzium und Vitamin D
Bisphosphonate für diese Indikation sind nur bei postmenopausalen Frauen zugelassen.
Werden auch adjuvant bei einer Thymektomie eingesetzt.6
Immunsuppressiva
Eine Vielzahl von Medikamenten kann in Kombination mit Glukokortikoiden oder an deren Stelle indiziert sein.
Betroffene, die bei Erkrankungsbeginn über 60 waren, scheinen besonders gut auf eine Therapie mit Immunsuppressiva anzusprechen.
Azathioprin ist außer den Glukokortikoiden das einzige bei Myastenia gravis zugelassene Immunsuppressivum. Es führt zu einer Symptomstabilisierung und verringert den Bedarf an Cholinesterasehemmern.
Medikamente, die bei ausgewählten Erkrankten infrage kommen (Stand 2021)
Unter bestimmten Bedingungen zugelassen:
Der an das Komplementprotein C5 bindende monoklonale Antikörper Eculizumab ist zur Behandlung ansonsten therapierefraktärer AChR-Antikörper-positiver generalisierter Erkrankung zugelassen.
Off-Label-Use
andere immunselektive monoklonale Antikörper wie Rituximab
Calcineurininhibitoren (Substrate von CYP 3A4 – cave Arzneimittelinteraktionen!):
Ciclosporin A
Tacrolimus.
Methotrexat: evtl. bei älteren Erkrankten als Alternative zu Ciclosporin A
Mycophenolat-Mofetil evtl. als Alternative zu Azathioprin: Wegen der hohen Fehlbildungs- und Spontanabortrate sollte das Medikament nicht bei Schwangeren eingesetzt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine sichere Methode der Kontrazeption wählen und diese – bei Kinderwunsch –frühestens 4 Monate nach Absetzen des Medikaments beenden.
Weitere Ersatzoptionen, die nur bei schweren, therapieresistenten Verläufen oder im Rahmen von Studien infrage kommen
Pulstherapie mit Cyclophosphamid i. v.
Neue monoklonale Antikörper
Myeloablation evtl. gefolgt von Stammzelltransplantation
bei 18- bis 50-Jährigen mit generalisierter AChR-Antikörper-positiver Erkrankung
Bei allen von generalisierter AChR-Antikörper-positiver Erkrankung Betroffenen, wenn sie nicht adäquat auf eine Immuntherapie ansprechen oder diese nicht vertragen.
Ggf. in Erwägung zu ziehen bei Personen mit generalisierter AChR-Antikörper-negativer Erkrankung, wenn sie nicht adäquat auf eine Immuntherapie ansprechen oder diese nicht vertragen.
Wirksamkeit und Ansprechrate
Innerhalb von 1–2 Jahren wird bei 50–70 % der Thymektomierten eine Heilung oder Stabilisierung beobachtet.
Der Behandlungserfolg tritt meist erst verzögert ein und ist oft erst nach einigen Jahren retrospektiv erkennbar.
Plasmapherese
3–5 Austauschbehandlungen zeigen innerhalb von wenigen Tagen eine gute Wirkung, die jedoch nur von kurzer Dauer ist (2–4 Wochen).
Diese Therapieform ist Erkrankten mit besonders schweren Symptomen wie einer myasthenen Krise vorbehalten.
Kann auch als präoperative Therapie vor einer Thymektomie sinnvoll sein, um postoperative Komplikationen zu vermeiden.
Immunadsorption
Vergleichbare logistische Voraussetzungen und Wirksamkeit wie Plasmapherese
Semiselektive Elimination von IgG oder selektive Elimination der Subklassen IgG 1, 2 und 4
Immunglobuline intravenös (IVIG)
Werden wegen ihres schnellen Wirkeintritts (innerhalb von 1–2 Wochen) bei einer myasthenen Krise als Alternative zur Plasmapherese angewandt.7
Physiotherapie und Rehabilitation
Oft ein wichtiger Beitrag zum Behandlungserfolg
Myasthenia-gravis-Erkrankte können ihre Atemmuskulatur durch regelmäßige physiotherapeutische Übungen stärken.
Schwangerschaft, Geburt und Stillzeit
Schwangerschaft und Stillzeit
Bei einigen Frauen verstärken sich die Symptome während der Schwangerschaft.
Als risikoarme Medikamente während der Schwangerschaft und Stillzeit gelten:
Glukokortikoide (Blutzuckerkontrolle!)
Azathioprin
Immunglobuline.
Schwangerschaft als relative Kontraindikation bei:
Pyridostigminbromid und andere Cholinesterasehemmer
Rituximab.
Wegen des teratogenen Potenzials ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich vor Therapiebeginn mit:
Mycophenolat-Mofetil
Methotrexat
Ciclosporin A
Tacrolimus.
Testen Sie zu Beginn der Schwangerschaft die Schilddrüsenfunktion.
Behandeln Sie rasch evtl. Harnwegsinfekte und andere Infektionen.
Geburt
Myasthenia gravis hat keinen Einfluss auf die Uterusmuskulatur.
Eine vaginale Geburt mit Regionalanästhesie (Lidocain) sollte gegenüber einem Kaiserschnitt bevorzugt werden.
Die perinatale Sterblichkeit ist leicht erhöht.
Magnesiumsulfat als Abführmittel kann, ebenso wie viele andere Medikamente, eine myasthene Krise verursachen und ist kontraindiziert.
Die Geburt ist in der Regel kein Anlass, die während der Schwangerschaft regelmäßig eingenommene Medikation zu verändern.
Bei Frauen, die bereits länger mit oralen Glukokortikoiden über der Cushing-Schwelle (> 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent täglich oder > 15 mg jeden zweiten Tag) therapiert werden, kann der Glukokortikoidbedarf während der Geburt sprunghaft ansteigen. Sie sollten daher prophylaktisch hoch dosiert parenterales Hydrokortison bekommen.
Medikamente, die Myasthenie verschlimmern können
Viele unterschiedliche Medikamente können die Krankheit verschlimmern.
Verwenden Sie auf keinen Fall:
Alpha-Interferon und D-Penicillamin.
Was die Symptome verschlimmert und nur mit Vorsicht angewandt werden sollte:
bestimmte in der Anästhesie eingesetzte Muskelrelaxanzien (Suxamethonium, D-Tubocurarin)
Knapp die Hälfte der Betroffenen, die eine Remission mit oder ohne Medikamente erzielt haben, d. h. normale Muskelkraft und evtl. noch minimale Augensymptome, leidet an anhaltender Fatigue.8
Eine Intensivierung der immunmodulatorischen Therapie – allein wegen der Fatigue – scheint eher kontraproduktiv zu sein.
Ateminsuffizienz
Weniger als 5 % der Erkrankten bedürfen gelegentlich intensivmedizinischer Behandlung.
Plötzlicher Atemstillstand mit Todesfolge ist selten.
Obwohl es sich um eine progrediente Krankheit handelt, haben die Betroffenen eine normale Lebenserwartung.
Verlaufskontrolle
Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.1-3
Klinischer Verlauf
Wirksamkeit und Nebenwirkungen der Therapie
Klinikeinweisung bei:
rascher Verschlechterung der Muskelkraft
zunehmender Ateminsuffizienz
Hinweisen auf eine myasthene Krise
Hinweisen auf eine cholinerge Krise.
Patienteninformationen
Worüber sollten Sie die Patient*innen informieren?
Über die Krankheit und ihre Prognose im Allgemeinen
Über die medizinische Therapie und welche Medikamente vermieden werden sollten.
Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Myasthenia gravis und Lambert-Eaton-Syndrom, Diagnostik und Therapie. AWMF-Leitlinie Nr. 030-087. S2k, Stand 2014 (abgelaufen). www.awmf.org
Literatur
Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Myasthenia gravis und Lambert-Eaton-Syndrom, Diagnostik und Therapie. AWMF-Leitlinie Nr. 030-087. S2k, Stand 2014 (abgelaufen). www.awmf.org
Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G et al. International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis: 2020 Update. Neurology 202; 96: 114-22. PMID: 33144515 PubMed
Lisak RP. Myasthenia gravis. BMJ Best Practice. Last reviewed: 15 Sep 2021; last updated 01 Apr 2021. bestpractice.bmj.com
Makarious D, Horwood K, Coward JIG. Myasthenia gravis: An emerging toxicity of immune checkpoint inhibitors. Eur J Cancer 2017; 82:128-36. PMID: 28666240 PubMed
Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI): ICD-10-GM Version 2022. Stand 17.09.2021 www.dimdi.de
Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, et al. Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis. N Engl J Med 2016; 375: 511-22. doi:10.1056/NEJMoa1602489 DOI
Gajdos P, Chevret S, Toyka KV. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD002277. DOI: 10.1002/14651858.CD002277.pub4. DOI
Elsais A, Wyller VB, Loge JH, Kerty E. Fatigue in myasthenia gravis: is it more than muscular weakness? BMC Neurol 2013; 13:132. pmid:24088269 PubMed
Autor*innen
Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg
Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).
Definition:Autoimmune neuromuskuläre Erkrankung, bei der die Impulsübertragung vom Nerv zum Muskel gestört ist. Häufigkeit:Die Prävalenz beträgt ca. 15–180 pro 100.000.