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Polycythaemia vera (PV)

Zusammenfassung

  • Definition:Chronisch myeloproliferative Erkrankung durch Mutation des JAK2-Tyrosinkinase-Gens.
  • Häufigkeit:Jährliche Inzidenz 0,4–2,8:100.000.
  • Symptome:Typisch sind aquagener Juckreiz, Kopfschmerz, Sehstörungen und Hypertonie.
  • Befunde:Hautrötungen im Gesicht (Plethora), Anzeichen für Mikrozirkulationsstörungen und Splenomegalie.
  • Diagnostik:Nachweis JAK2-Mutation, Knochenmarkbiopsie sowie auffälliges Blutbild, insbesondere Erythrozyten und Hämoglobin erhöht.
  • Therapie:Ziel ist die Verhinderung von thrombembolischen Ereignissen.  Aderlässe und ASS bei sämtlichen Patient*innen, bei Hochrisiko zusätzlich zytoreduktive medikamentöse Therapie.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Mutation des JAK2-Tyrosinkinase-Gens, die eine chronisch myeloproliferative Neoplasie verursacht.1
    • unkontrollierte Erythropoese und Steigerung der Granulopoese und Megakaryopoese (Panmyelose)
  • Häufigste Komplikation Hyperviskosität und dadurch erhöhtes Thromboserisiko2
    • Differenzialdiagnostische Beachtung der Erkrankung bei venösen Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen1
      • Abdominelle Thrombosen, insbesondere der Pfortader, Milzvene oder Lebervenen (Budd-Chiari-Syndrom), aber auch der Mesenterial- und Nierenvenen, können Erstmanifestation sein.

Häufigkeit

  • Jährliche Inzidenz in der EU 0,4–2,8 Fälle auf 100.000 Einw.3
  • Erkrankungsgipfel bei 60 Jahren4

Ätiologie und Pathogenese

  • Klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle1
  • Bei 95 % der Fälle liegt eine JAK2-V617F-Mutation vor, 4 % weisen Mutationen im Exon 12 auf und 1 % sind noch unvollständig definiert.5-6
    • Aktivierung der Tyrosinkinase mit unkontrollierter Proliferation hämatopoetischer Zellen1

Disponierende Faktoren

  • Keine bekannt

ICPC-2

  • Benigne/unspezifische Blutneubildung

ICD-10

  • D45 Polycythaemia vera

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Für die Diagnosestellung müssen alle 3 Hauptkriterien oder die ersten beiden Hauptkriterien und das Nebenkriterium der WHO-Klassifikation erfüllt sein.7

Hauptkriterien

  1. Hb > 16,5 g/dl (> 10,2 mmol/l) (Männer) oder > 16 g/dl (> 9,9 mmol/l) (Frauen) oder Erythrozytenzahl mehr als 25 % über Referenzbereich oder Hkt über 49 % (Männer) oder 48 % (Frauen). 
  2. Knochenmarkbiopsie mit Nachweis einer Hyperzellularität mit Steigerung aller 3 Zellreihen
  3. Nachweis von JAK2-V617F- oder JAK2-Exon-12-Mutation

Nebenkriterien

  1. Erythropoietin-Spiegel im Serum unterhalb des Normalbereichs

Risikoklassifizierung

  • Risikostratifizierung für Therapieentscheidungen nach Thromboserisiko1
  • Hochrisikogruppe
    • Alter ≥ 60 Jahre und/oder Thromboembolie (im Gesamtverlauf)
  • Niedrigrisikogruppe
    • Alter < 60 Jahre, keine Thromboembolie (im Gesamtverlauf)

Differenzialdiagnosen

  • Sekundärer Erythrozytose (Polyglublie)8-9
    • z. B. durch chronische Hypoxämie
  • Essenzielle Thrombozythämie
  • Chronische myeloische Leukämie 
  • Chronische idiopathische Myelofibrose

Anamnese

  • Häufig Abgeschlagenheit und Nachtschweiß
  • Erhöhte Viskosität führt zu vermindertem Sauerstofftransport im Blut und kann damit folgende Symptome verursachen.10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindel
    • Tinnitus
    • Sehstörungen
    • Angina pectoris
    • Claudiatio intermittens
    • Thrombembolische Ereignisse1
      • Mikrozirkulationsstörungen führen z. B. zu Sehstörungen und Parästhesien.
      • Im Bereich der größeren Gefäße überwiegen kardiale und zerebrale arterielle Gefäßverschlüsse und periphere Venenthrombosen.
      • Abdominelle Venenthrombosen und Thrombosen im venösen Zerebralsinus sind ebenfalls möglich.
  • Bei vermehrten Basophilen und Mastzellen kann ein erhöhtes Histaminlevel folgende Symptome verursachen:10
    • Juckreiz, insbesondere nach einer warmen Dusche oder einem Bad, aufgrund einer erhöhten Histaminfreisetzung (bei etwa 40 % der Patient*innen)
    • Dyspepsie
  • Blutungskomplikationen bei etwa 1 % der Patient*innen10
    • Epistaxis
    • Zahnfleischblutungen
    • gastrointestinale Blutungen
    • Ekchymosen

Fragen von differenzialdiagnostischer Bedeutung

  • Familienanamnese: Angehörige mit Polyzythämie?
  • Chronische Hypoxämie als mögliche Ursache einer sekundären Polyglobulinämie

Klinische Untersuchung

  • Hautrötungen im Gesicht, Handflächen, Schleimhäuten und Konjunktiven – plethorisches Aussehen
  • Kopfschmerzen
  • Hypertonie
  • Hinweise auf Mikrozirkulationsstörungen
  • Splenomegalie bei 58 % der Patient*innen11

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Laboruntersuchungen

Diagnostik bei Spezialist*innen

  • Molekulargenetik1
    • Screening auf JAK2-V617F-Mutation
      • wenn negativ, Screening auf JAK2-Exon-12-Mutationen
  • Knochenmarkpunktion1
    • Aspirationszytologie und Knochenmarkhistologie mit Eisen- und Faserfärbung
  • Zusätzlich ist eine arterielle BGA zum Ausschluss einer Hypoxämie als Ursache für die Polyglobulinämie sinnvoll.

Indikationen zur Überweisung

  • Bei Verdacht auf die Erkrankung

Checkliste zur Überweisung

Polycythaemia vera

  • Zweck der Überweisung
    • Bestätigende Diagnostik? Therapie?
  • Anamnese
    • Beginn und Dauer? Entwicklung? Früher bestätigte Diagnostik – wann, wie?
    • Symptomatik? Anzeichen einer zerebralen oder myokardialen Ischämie? Blutungsneigung? Thromboseneigung? Sehstörungen?
    • Familienanamnese? Regelmäßige Medikamente?
    • Evtl. durchgeführte Therapie – Wirkung?
    • Auswirkungen der Beschwerden auf die Lebensqualität?
  • Klinische Untersuchung
    • Allgemeinzustand? Plethorisch?
    • Hepatomegalie? Splenomegalie? Blutdruck?
  • Ergänzende Untersuchungen

Therapie

Therapieziele

  • Prävention thromboembolischer Ereignisse
  • Lebensqualität erhalten.
  • Das Überleben verlängern.
  • Aufschub späterer Komplikationen (z. B. myelodysplastisches Syndrom)

Allgemeines zur Therapie

  • In der Regel palliative Therapie
    • kurative Therapie nur durch Stammzelltransplantation möglich
  • Therapie abhängig von Thromboserisiko

Alle Patient*innen1

  • Aderlass zur Hämatokriteinstellung unter 45 %
  • ASS 100 mg/d
  • Symptomatische Therapie
  • Lebensstiländerung zur Reduktion von Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse
    • Gewicht normalisieren.
    • Mit dem Rauchen aufhören.
    • regelmäßige körperliche Aktivität
    • Regelmäßig und viel trinken (täglich mindestens 2 Liter Flüssigkeit)
      • Verhinderung einer Exsikkose und dadurch weiterer Steigerung der Viskosität
    • Langes Sitzen vermeiden.

Hochrisiko-Patient*innen und Niedrigrisiko-Patient*innen mit deutlicher Krankheitsprogredienz

Zytoreduktive Therapie

  • Empfehlung der Expertengruppe European LeukemiaNet12
    • Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) oder Interferon alpha
  • Hydroxyurea
    • Anfangsdosis 15–20 mg/kg KG/d, anschließend individuelle Anpassung an die Blutwerte1
  • Pegyliertes Interferon alpha13
    • seit 2019 Ropeginterferon alfa-2b in der EU zugelassen
      • nach 3 Jahren signifikante Überlegenheit gegenüber Hydroxyurea bezüglich onkologischer Remission14
    • subkutane Applikation alle 2 Wochen
    • empfohlene Anfangsdosis 100 µg (50 µg bei Patient*innen unter einer anderen zytoreduktiven Therapie)
    • Empfohlen wird eine Steigerung um 50 µg alle 2 Wochen, wobei die andere zytoreduktive Therapie parallel dazu schrittweise reduziert werden sollte.
    • Ziel ist eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter: Hämatokrit < 45 %, Thrombozyten < 400.000/µl und Leukozyten < 10.000/µl
    • Höchstdosis 500 µg alle 2 Wochen
    • Kontraindikationen u. a.:
      • Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten.
      • dekompensierte Leberzirrhose
      • terminale Niereninsuffizienz
      • bestehende oder frühere schwere psychiatrische Störungen, insbesondere schwere Depression
      • Komedikation mit Telbivudin 

Zweitlinien-Therapie1

  • Bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber der Primärtherapie, aber auch bei schweren, durch die Primärtherapie nicht beherrschbaren klinischen Symptomen (z. B. hartnäckiger Pruritus u. a.) ist eine Therapieumstellung indiziert.
    • u. a. Ruxolitinib als Tyrosinkinaseinhibitor bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Hydroxyurea zugelassen15-16

Aderlass

  • 1. Wahl und Schwerpunkt der Behandlung4,10,17
  • Empfohlen werden isovoläme Aderlässe von 500 ml (bei Beginn evtl. von 300 ml) je nach individueller Verträglichkeit 1- bis 2-mal pro Woche, bis der Hämatokrit (geschlechtsunabhängig) unter 45 % eingestellt ist.12
    • Die im Verlauf erforderliche Aderlassfrequenz ist den Hämatokrit-Werten individuell anzupassen.
    • Es sollte die gleiche Menge, die abgelassen wurde, in Form einer Kochsalzinfusion zugeführt werden.
    • Ältere Patient*innen mit eingeschränkter kardiovaskulärer Funktion sollten vorsichtig behandelt werden – d. h. ggf. sollten geringere Blutmengen entommen werden.
    • Der immer eintretende Eisenmangel ist „erwünscht" und wird nicht substituiert.
    • Ergebnisse einer randomisierten Studie zeigen bessere Prognose bei dem Behandlungsziel Hämatokrit < 45 % im Vergleich zu 45–50 %.18
  • Thrombozytose
    • Zahl der Thrombozyten steigt bei Aderlässen aufgrund des sekundären Eisenmangels häufig an.
    • Bestehen keine Kontraindikationen, sollte begleitend zur Aderlass-Therapie 100 mg ASS/Tag gegeben werden. 
  • Ggf. kann die Blutmenge auch in spezialisierten Zentren über Erythrozytenapherese mit Zellseperation gesenkt werden.

Acetylsalicylsäure1

  • 100 mg täglich, wenn keine Kontraindikationen vorliegen.
    • Bei einer Thrombozytenzahl über 1 Mio./µl sollte ASS wegen des erhöhten Blutungsrisikos erst nach einer medikamentösen Absenkung der Thrombozytenzahl (wünschenswert unter 600.000/µl) verabreicht werden.
    • Bei extrem hohen Thrombozytenzahlen häufig sekundärer Mangel an Willebrand-Faktor und Blutungsneigung
  • Hat sich als sichere Behandlung erwiesen und reduziert wahrscheinlich die Risiken für thrombotische Komplikationen bei Patient*innen, die eine normale Thrombozytenzahl haben.19-22

Splenektomie oder Milzbestrahlung

  • Nur unter sehr strenger Indikationsstellung1
    • hohes Mortalitätsrisiko
    • Mögliche Indikation sind z. B. starke Schmerzen durch Splenomegalie oder rezidivierende Milzinfarkte.

Allogene Knochenmark- bzw. periphere Blutstammzelltransplantation1

  • Einzige kurative Therapieoption
  • Aufgrund der günstigen Prognose nur in wenigen Einzelfällen indiziert
    • bei Kindern und Jugendlichen und bei jungen Erwachsenen mit komplikationsreichem Verlauf

Verlauf und Prognose, Komplikationen 

Verlauf und Prognose

  • Lebenserwartung ohne Behandlung 2 Jahre23
  • Mediane Lebenserwartung unter Therapie etwa 19 Jahre (retrospektive Studie aus dem Jahr 2013)24
    • Zur Lebenserwartung unter den neuen Therapieoptionen um Ropeginterferon alfa-2b liegen noch keine Daten vor.
  • Risiko für leukämische Transformation 2,3 % nach 10 Jahren und 5,5 % nach 15 Jahren24

Komplikationen

Verlaufskontrolle

  • Der gesamte Abschnitt basiert auf dieser Referenz.1
    • Klinische Untersuchung und Blutbild
      • Die Abstände sind abhängig von der Therapieform und der Therapiephase sowie dem individuellen Verlauf der Erkrankung.
      • in der Initialphase der Therapie und bei Therapieumstellungen kurzfristig, nach Erreichen einer stabilen Phase in der Regel einmal monatlich
    • Sonografische Kontrolle der Milz einmal pro Jahr
    • Knochenmarkhistologie
      • bei Zeichen der Krankheitsprogression zur Erfassung eines Übergangs in eine akute Leukämie oder Myelofibrose und möglichst auch bei Therapiewechsel

    Patienteninformationen

    Patienteninformationen in Deximed

    Quellen

    Literatur

    1. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Polycythaemia vera (PV), Stand 2019. www.onkopedia.com
    2. Stuart BJ, Viera AJ. Polycythemia vera. Am Fam Physician 2004; 69: 2139-46. PubMed
    3. Moulard O, Mehta J, Fryzek J et al. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union. Eur J Haematol 2014; 92: 289-97. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
    4. Tefferi A. Polycythemia vera: a comprehensive review and clinical recommendations. Mayo Clin Proc 2003;78:174-94. PubMed
    5. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434:1144-1148. PubMed
    6. Lasho TL, Pardanani A, Tefferi A. LNK mutations in JAK2 mutation-negative erythrocytosis. N Engl J Med 2010;363:1189-1190. New England Journal of Medicine
    7. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 Revision to the World Health Organization Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemia. Blood 2016; 127(20): 2391-405. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
    8. Tefferi A. Diagnosing polycythemia vera: a paradigm shift. Mayo Clin Proc 1999;74:159-62. PubMed
    9. Murphy S. Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Hematol 1999; 36(1 Suppl 2): 9-13. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
    10. Nagalla S, Krishnan K. Polycythemia vera. Medscape, last updated Jan 24, 2020. emedicine.medscape.com
    11. Grover SA, Barkun AN, Sackett DL. The rational clinical examination. Does this patient have splenomegaly? JAMA 1993; 270: 2218-21. Journal of the American Medical Association
    12. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM et al. Philadelphia Chromosome-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Revised Management Recommendations From European LeukemiaNet. Leukemia 2018; 32: 1057-1069. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
    13. Gensthaler BM. Neue Option bei seltener maligner Bluterkrankung . Pharamzeutische Zeitung 2019. www.pharmazeutische-zeitung.de
    14. Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al. Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study. The Lancet 2020; 7(3): 196-208. www.thelancet.com
    15. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):426-35 . doi:10.1056/NEJMoa1409002 DOI
    16. Kassenärztliche Bundesvereinigung. Frühe Nutzenbewertung.Ruxolitinib. Beschluss vom 15.10.2015. www.kbv.de
    17. Gilbert HS. Current management in polycythemia vera. Semin Hematol 2001; 38(1 Suppl 2): 25-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
    18. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 2013; 368: 22-33. New England Journal of Medicine
    19. Landolfi R, Marchioli R, Kutti, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350:114-24. New England Journal of Medicine
    20. Squizzato A, Romualdi E, Passamonti F, Middeldorp S. Antiplatelet drugs for polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 4. Art. No.: CD006503. DOI: 10.1002/14651858.CD006503.pub3. DOI
    21. Landolfi R, Nicolazzi MA, Porfidia A, Di Gennaro L. Polycythemia vera. Intern Emerg Med 2010; 5: 375-84. PubMed
    22. Fairbanks VF. Polycythemia Vera: The Packed Cell volume and The Curious Logic of the Red Cell Mass. Hematology 2000; 4; 381-395. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
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    Autor*innen

    • Lino Witte, Dr. med., Arzt in Weiterbildung, Innere Medizin, Frankfurt

    Frühere Autor*innen

    • Håvar Knutsen, seksjonsoverlege, Hematologisk seksjon, Medisinsk avdeling, Akershus Universitetssykehus
D45
polycytemia vera (pv); Polycytemia vera
PV; Polycytemia vera; myeloproliferative Erkrankung; Polyglobulie; Plethora; JAK2-Mutation; Polyzythämie; Hyperviskosität; Thrombembolien; Aderlass; Januskinase; Tyrosinkinase; Polyzythämia vera; Polyzythaemia vera; Polycythämia vera
Polycythaemia vera (PV)
CCC MK 16.11.2021 Allopurinol als Therapie nach Leserhinweis entfernt.
BBB MK 13.07.2020 umfassend überarbeitet, aktuelle Literatur. chck go 1.8. MK 15.01.2018
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Definition:Chronisch myeloproliferative Erkrankung durch Mutation des JAK2-Tyrosinkinase-Gens. Häufigkeit:Jährliche Inzidenz 0,4–2,8:100.000. Symptome:Typisch sind aquagener Juckreiz, Kopfschmerz, Sehstörungen und Hypertonie.
Blut
Polycythaemia vera
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