Allgemeine Informationen

Definition

• Die chronische myeloische Leukämie (CML) gehört zu den myeloproliferativen Erkrankungen.
• Krankheitsdefinierend ist das verkürzte Chromosom 22 (Philadelphia-Chromosom) mit dem Fusionsgen BCR-ABL. 
• Die CML wird als Modellerkrankung für Diagnostik und Therapie neoplastischer Erkrankungen betrachtet.¹
  • Krankheitsauslösung durch ein einzelnes Gen mit Enstehung einer dauerhaft aktivierten Tyrosinkinase
  • gezielte Therapien zur Hemmung der Tyrosinkinaseaktivität

Häufigkeit

• Jährliche Inzidenz ca. 1,2–1,5/100.000 Einw.¹
  • etwa 1.000–1.200 jährliche Neuerkrankungen in Deutschland¹
• Erkrankungsgipfel bei 55–60 Jahren, Vorkommen aber in allen Altersgruppen möglich (bei Kindern sehr selten)¹
• Verhältnis Männer zu Frauen ca. 3:2²
• Die CML macht ca. 10 % aller Leukämien aus.³

Ätiologie und Pathogenese

• Bei über 90 % der Patient*innen Nachweis des sog. Philadelphia-Chromosoms
  • anomal kleines und verändertes Chromosom 22
    • Entstehung durch balancierte Translokation zwischen Chromosom 9 und 22, t(9;22)
  • Durch Translokation Bildung eines onkogenen Hybridgens BCR-ABL, das auf Chromosom 22 lokalisiert ist.
  • BCR-ABL kodiert für ein Fusionsprotein mit hoher Tyrosinkinaseaktivität.
  • Die hohe Tyrosinkinaseaktivität führt zur unkontrollierten Vermehrung hämatopoetischer Stammzellen.
  • Bildung von BCR-ABL ist notwendig und ausreichend für die Entwicklung einer CML.
• Geringer Anteil von Patient*innen mit CML ohne Philadelphia-Chromosom, aber dennoch mit Hybridgen BCR-ABL in Leukämiezellen
  • Die Ursache ist eine Translokationsvariante mit mehreren Chromosomen.

Prädisponierende Faktoren

• Es sind keine erblichen oder infektiösen Faktoren bekannt, die für eine CML prädisponieren.⁴
• Ionisierende Strahlung führt zu erhöhtem Risiko.⁴
• Jahrelange berufliche Exposition mit 1,3-Butadien (Kunststoffindustrie)⁵

ICPC-2

• B73 Leukämie

ICD-10

• C92.1 Chronische myeloische Leukämie

Diagnostik

• Häufig zufällige Diagnose bereits im symptomfreien Stadium bei Blutbildkontrolle aus anderen Gründen⁶

Anamnese

• In der chronischen Phase unspezifische Symptome wie:^4,6
  • Abgeschlagenheit
  • Appetitlosigkeit
  • Gewichtsverlust
  • Fieber
  • Nachtschweiß
  • Oberbauchbeschwerden
  • Blässe
  • Knochenschmerzen.
• Bei Erstmanifestation in fortgeschrittenem Stadium (Akzeleration oder Blastenkrise):⁴
  • Blutungszeichen (Petechien und/oder Hämatome)
  • Infektionen
  • Anämiezeichen (Blässe, schneller Puls, Atemnot)
  • bei Leukozytose > 200.000/μl Leukostasesymptome möglich (Kopfschmerzen, Visusverlust bei Verschluss der V. centralis retinae, Priapismus), Notfallsituation

Klinische Untersuchung

• Splenomegalie bei ca. 75 %⁷
  • Milzgröße in cm unter Rippenbogen prognoserelevant⁴ 
• Hepatomegalie bei ca. 50 %⁷
• Lymphknotenschwellungen nur selten

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Labor: Blutbild

• Verdacht auf CML bei anderweitig nicht erklärbarer persistierender Leukozytose mit folgenden Blutbildveränderungen:^4,8
  • Leukozyten im Median bei 100.000/μl (Schwankungsbereich 12.000–1000.000/μl)
  • Linksverschiebung im Blutausstrich mit unreifen Zellen der Myelopoese (Metamyelozyten, Myelozyten, Promyelozyten und Myeloblasten)
  • häufig Basophilie (prognoserelevant)
  • häufig Eosinophilie
  • Thrombozytose (hochnormal bis stark erhöht > 1.000.000/μl)
  • häufig Anämie.

Labor: klinische Chemie

• LDH erhöht
• Harnsäure erhöht
• Elektrolyte
• eGFR, Kreatinin, Harnstoff
• Transaminasen

Sonografie Abdomen

• Nachweis und Quantifizierung einer Vergrößerung von Milz und Leber

EKG

• Ausschluss einer QT-Verlängerung vor Beginn einer Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (siehe auch EKG, Checkliste)

Diagnostik bei Spezialist*innen

Peripheres Blut

• Multiplex-PCR auf BCR-ABL-Transkripte⁶
  • Bestätigung der Diagnose
  • wichtig auch als Ausgangswert für Verlaufskotrollen

Knochenmarksaspirat

• Zytologie: Anteil von Blasten und Promyelozyten, Eosinophile, Basophile⁶
• Zytogenetik: Metaphasenanalyse mit Nachweis des Philadelphia-Chromosoms⁶

Knochenmarksbiopsie

• Zellularität, Fibrose, Blastenzahl und -verteilung⁶

Erkrankungsphasen

• Die Diagnosestellung erfolgt zumeist in der chronischen Phase, wenn die Erkrankung klinisch inapparent oder oligosymptomatisch ist.
• Ohne Therapie erfolgt im weiteren Verlauf nach unterschiedlicher Dauer die Progression in die Akzeleration und in die Blastenkrise⁴

Chronische Phase

• Leukozytose mit Linksverschiebung
• Splenomegalie
• Blasten und Promyelozyten im peripheren Blut oder Knochenmark von < 10 %⁴
• Hyperzelluläres Knochenmark mit dominanter Granulopoiese⁴

Akzelerierte Phase – Kriterien^1,9

• 15–29 % Blasten in Blut oder Knochenmark – oder –
• Blasten plus Promyelozyten im Blut oder Knochenmark > 30 % (mit < 30 % Blasten) – oder –
• ≥ 20 % Basophile in Blut oder Knochenmark – oder –
• Therapieunabhängige Thrombozytopenie < 100.000/µl – oder –
• Thrombozyten > 1.000.000/µl – oder –
• Neu entstandene klonale Evolution – oder –
• Progrediente Fibrose des Knochenmarks – oder –
• Progrediente Splenomegalie und ansteigende Leukozyten, die auf die Therapie nicht ansprechen.

Blastenkrise – Kriterien^1,9

• ≥ 30 % Blasten in Blut oder Knochenmark – oder –
• Nachweis einer Proliferation extramedullärer Blasten

Risikostratifizierung

• Für die Einschätzung der Prognose stehen 4 Scores zur Verfügung:¹
  • SOKAL, EURO, EUTOS und ELTS
• Aktuell wird die bevorzugte Anwendung des ELTS (EUTOS-Long Term Survival Score) empfohlen.¹
• In den ELTS gehen folgende Parameter ein (ELTS-Rechner):¹
  • Alter
  • Milzgröße (cm unter Rippenbogen)
  • Thrombozyten (10⁹/l)
  • Blasten im Blut (%).

Differenzialdiagnosen

• Reaktive Leukozytosen (z. B. Infektionen, rheumatologische Erkrankungen, Kortikosteroideinnahme)
• Andere chronische myeloproliferative Neoplasie¹

Indikationen zur Überweisung/Klinikeinweisung

• Bei Verdacht auf chronische myeloische Leukämie Überweisung zu Spezialist*innen
• In der Blastenkrise sofortige Krankenhauseinweisung

Therapie

Therapieziele

• Ziel der Behandlung ist die Remission.
  • hämatologisch
  • zytogenetisch
  • molekular
• Abhängig vom Therapieerfolg werden die verschiedenen Ebenen der Remission erreicht:¹⁰
  1. zunächst Normalisierung des Blutbildes mit abnehmender Krankheitslast als Ausdruck der hämatologischen Remission
  2. Abfall Philadelphia-positiver Metaphasen als Ausdruck der zytogenetischen Remission
  3. Abfall der BCR-ABL-Transkripte als Ausdruck der molekularen Remission.

Definition der Remission¹

• Komplette hämatologische Remission im peripheren Blut (CHR)
  • Leukozyten < 10.000/μl
  • keine Myelozyten, Promyelozyten oder Myeloblasten
  • Basophile < 5 %
  • Thrombozyten < 450.000/µl
  • Milz nicht tastbar
• Zytogenetische Remission (Knochenmark)
  • komplett (CCyR): keine Philadelphia-Chromosom(PH+)-Metaphasen
  • partiell (PCyR): 1–35 % Ph+ Metaphasen
  • minor (mCyR): 36–65 % Ph+ Metaphasen
  • minimal (minCyR): 66–95 % Ph+ Metaphasen
  • keine (keine CyR): > 95 % Ph+ Metaphasen
  • CCyR und PCyR definieren das majore zytogenetische Ansprechen auf die Therapie (MCyR).
• Molekulare Remission (peripheres Blut)
• major (MMR): BCR-ABL-Transkripte < 0,1 %
• tief: BCR-ABL-Transkripte < 0,01 %

Definition des Ansprechens auf Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI)

• Regelmäßiges Monitoring der Kriterien für hämatologische, zytogenetische und molekulare Remission zur Beurteilung des Therapieerfolgs
• Ein optimales Ansprechen auf die Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ist durch die Erreichung folgender Meilensteine definiert:
  • 3 Monate
    • Ph+ ≤ 35%
    • BCR-ABL-Transkripte ≤ 10 %
  • 6 Monate
    • Ph+ 0 %
    • BCR-ABL-Transkripte ≤ 1 %
  • 12 Monate
    • BCR-ABL-Transkripte ≤ 0,1 %
  • > 18 Monate
    • BCR-ABL-Transkripte ≤ 0,01 %.

Allgemeines zur Therapie

• Patient*innen mit CML sollten möglichst in klinische Studien eingeschlossen werden.⁶
• Behandlungsbeginn nach Diagnosestellung⁶
• Hydroxyurea als Initialtherapie noch vor Klärung des BCR-ABL-Status, falls extrem erhöhte Leukozytenzahl mit Gefahr eines Hyperviskositätssyndroms¹
• Unmittelbar nach Nachweis von BCR-ABL Beginn einer Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI)¹
• TKI werden grundsätzlich als Dauertherapie verabreicht.⁴
  • Eine unregelmäßige Einnahme kann zur Resistenzbildung führen.
  • Ein unkontrolliertes Absetzen von TKI führt im Allgemeinen in 3–6 Monaten zum Rezidiv.
• Von großer Bedeutung ist daher eine gute Therapieadhärenz der Patient*innen, häufige Gründe für eine nicht kontinuierliche Einnahme sind:¹¹
  • unbeabsichtigtes Vergessen, z. B. Nichtmitnahme der Medikation auf eine Reise
  • beabsichtigte Nichteinnahme, z. B. wegen störender Nebenwirkungen.
• Bei anhaltender molekularer Remission kann aber ein Absetzversuch der TKI unter streng kontrollierten Bedingungen eine Option sein.¹¹

Spezielle Therapie in der chronischen Phase

• Die Behandlung beruht heute vor allem auf Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI).
• TKI hemmen das Fusionsprotein BCR-ABL, eine aktive Tyrosinkinase mit zentraler Bedeutung für Wachstum und Differenzierung der Leukämiezellen.
• TKI greifen direkt in den Pathomechanismus der CML ein und haben dadurch die Behandlung revolutioniert.
• Es stehen mittlerweile 3 Generationen an TKI zur Verfügung.

Erstlinientherapie

• TKI der 1. Generation: Imatinib
  • Imatinib ist am besten dokumentiert und 1. Wahl unter den TK.^12-14
  • Imatinib ist seit 2002 für Behandlung der CML zugelassen.
  • insgesamt gut verträgliches Medikament, Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen selten¹⁰– nicht-hämatologische Nebenwirkungen Grad 3/4 (schwer oder lebensbedrohend):¹⁰
  • Transaminasenanstieg
  • Flüssigkeitsretention.
• TKI der 2. Generation: Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib
  • höhere Rate zytogenetischer und molekularer Remissionen im Vergleich zu Imatinib^15-17
    
  • Aufgrund der höheren Remissionsrate erfolgte die Erstlinienzulassung für Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib.¹⁸
    
    • Eine Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zu Imatinib konnte bislang noch nicht nachgewiesen werden.^19-22
  • Neben der verbesserten Remissionsrate weisen idie TKI der 2. Generation andere Nebenwirkungsprofile im Vergleich zu Imatinib auf.
  • Nilotinib^19,23 – nicht-hämatologische Nebenwirkungen Grad 3/4:¹⁰
    • Glukoseanstieg
    • Bilirubinerhöhung
    • Lipaseanstieg.
  • Dasatinib^20,24– nicht-hämatologische Nebenwirkungen Grad 3/4:¹⁰
  • Dyspnoe
  • Pleuraerguss.
  • Bosutinib¹⁵ – nicht-hämatologische Nebenwirkungen Grad 3/4:²⁵
    • Transaminasenanstieg
    • Diarrhö.
• Therapieversagen bei TKI der 2. Generation etwas seltener⁶
• Die unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile sind bei der Wahl des TKI wichtig, z. B. ist Danatinib ungünstig bei Herzinsuffizienz, Nilotinib bei Diabetes mellitus.^18,26
  • Bei Herzrhythmusstörungen, Blockbildern im EKG oder Pankreatitis ist bei allen TKI Vorsicht geboten.⁶

TKI in Kombination mit Interferon alpha

• Vor der Einführung der TKI war Interferon alpha Basis der Behandlung, spielt als Monotherapie aber heutzutage keine Rolle mehr.
• Die Kombination aus TKI und Interferon alpha führt möglicherweise zu höheren Remissionsraten.¹

Absetzen der TKI-Behandlung bei anhaltender Remission

• Bei Patient*innen in tiefer molekularer Remission kann ein Absetzen der Therapie erwogen werden.^27-32
• Dies kann insbesondere für jüngere Patient*innen mit nicht abgeschlossener Familienplanung wichtig sein.¹
• Ein Teil der Patient*innen verbleibt nach Absetzen in stabiler Remission, bei einem Teil kommt es zum Rezidiv, vor allem in den ersten Monaten nach dem Absetzen.^18,33-35
• Günstige Kriterien für ein Absetzen sind u. a.:¹
  • chronische Phase der CML
  • optimales Ansprechen auf Erstlinientherapie
  • Dauer der TKI-Therapie insgesamt länger als 5 Jahre
  • tiefe Remission erreicht
  • Dauer der tiefen molekularen Remission kontinuierlich anhaltend über mehr als 2 Jahre

Zweitlinientherapie

• Bei unzureichendem Ansprechen, Resistenz oder Intoleranz kann eine Zweitlinientherapie durchgeführt werden.¹
• Dabei erfolgt ein Wechsel auf einen alternativen TKI der 1. oder 2. Generation oder die Behandlung mit einem TKI der 3. Generation (Ponatinib).¹
• Bei der Wahl des TKI werden berücksichtigt:¹⁸
  • klinische Kriterien (Nebenwirkungsspektrum)
  • Mutationsstatus bei Resistenz gegen die Erstlinientherapie.

Allogene Stammzelltransplantation

• Bei Therapieversagen unter TKI kommt bei Eignung und Spenderverfügbarkeit eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht.¹
• Die Durchführung in der chronischen Phase ist erfolgreicher als in späteren Phasen, sodass die Indikationsstellung rechtzeitig erfolgen sollte.¹⁸

Therapie in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise

• Die Behandlung in fortgeschrittenen Stadien hängt davon ab, ob bereits eine Vorbehandlung mit TKI-Inhibitoren stattgefunden hat.¹
• Ohne Vorbehandlung kann ein TKI-Inhibitor verabreicht werden, wobei TKI der 2. Generation bevorzugt werden.¹⁸
• Bei vorbehandelten Patient*innen kann ein alternativer TKI-Inhibitor verabreicht werden.¹
• Bei Eignung und Spenderverfügbarkeit kommt schließlich die allogene Stammzelltransplantation in Betracht.¹

CML und Schwangerschaft

• Wegen Teratogenität sollten Patient*innen unter TKI-Therapie keinesfalls schwanger werden, daher sichere Kontrazeption notwendig.
• Eine Therapieunterbrechung für die Schwangerschaft ist nur unter stabiler molekularer Remission zu empfehlen.¹
• Alternativ kann Interferon alpha verabreicht werden.¹⁸
• Bei männlichen Patienten mit Kinderwunsch sollte vor Therapiebeginn mit TKI die Kryokonservierung von Spermien erwogen werden.¹

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Häufig chronische unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen¹¹
• Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor allem durch:³⁶
  • Fatigue (alle TKI)
  • Schwellungen bzw. Wassereinlagerungen
  • Muskelkrämpfe (vor allem unter dem TKI Imatinib)
  • Beeinträchtigung der Berufstätigkeit
  • Sorgen und Ungewissheit über die zukünftige Gesundheit.
• Progression der Erkrankung mit Akzeleration und Blastenkrise aufgrund von Therapieresistenz oder mangelnder Adhärenz

Verlauf und Prognose

• CML war bis vor 2 Jahrzehnten eine lebensbedrohliche Erkrankung mit Lebenserwartung < 5 Jahre.³⁶ 
• In der Ära der Therapie mit TKI ist die Lebenserwartung von Patient*innen mit CML nur noch wenig geringer als in der Allgemeinbevölkerung.³⁷
• Krankheitsfreies Langzeitüberleben unter Imatinib 85 % nach 8 Jahren⁴
• Durch die verbesserte Prognose Anstieg der Prävalenz bei konstanter Inzidenz⁶

Anerkennung als Berufskrankheit

• Tritt eine chronische myeloische Leukämie durch 1,3-Butadien im Zusammenhang mit der beruflichen Tätigkeit auf, kann diese Erkrankung als Berufskrankheit anerkannt werden.³⁸
• Zuständig hierfür sind die gesetzlichen Unfallversicherungsträger.
• Der Verdacht auf eine Berufskrankheit muss dort gemeldet werden (Meldebogen³⁹).
• Es wird eine ausführliche Arbeits- und Gefährdungsanamnese erhoben, und ein Gutachten entscheidet über die Anerkennung als Berufskrankheit.
• Dann können bestimmte Maßnahmen auf Kosten der GUV durchgeführt werden:
  • spezielle therapeutische Maßnahmen
  • Einstellung der gefährdenden Tätigkeit
  • Minderung der Erwerbsfähigkeit bis zur Zahlung einer Rente.⁴⁰
• Manchmal muss die Tätigkeit erst vollständig aufgegeben werden, damit die Anerkennung als Berufskrankheit erfolgen kann.

Verlaufskontrolle

• Nachsorge in Zusammenarbeit zwischen hämatologischem Zentrum und Hausärzt*in

Hämatologisches Zentrum

• Anbindung an ein Zentrum mit Erfahrung in CML-Behandlung empfohlen⁴¹
  • hämatologische, zytogenetische und molekulargenetische Kontrollen nach Plan

Hausärzt*in

• Blutbildkontrollen durch Hausärzt*in in Absprache mit dem hämatologischen Zentrum
• Klinische Erfassung von Hinweisen für Rezidiv (wieder zunehmende Symptome wie Abschlagenheit, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Blässe, Oberbauchbeschwerden)
• Erfassung von Nebenwirkungen der TKI (unterschiedliches Nebenwirkungsprofil der einzelnen TKI)
  • klinisch: z. B. Ödeme, Pleuraerguss
  • laborchemisch: z. B. Anstieg von Transaminasen (GOT, GPT), Bilirubin, Lipase
  • EKG: QT-Verlängerung⁴²
• Infektionsüberwachung
  • Patient*in soll bei Infekten frühzeitig Kontakt mit Ärzt*in aufnehmen.
  • ggf. Kontrolle von BB, CRP
  • insbesondere bei Fieber und Neutropenie auch bei fehlendem eindeutigem Fokus sofortige Klinikeinweisung (Gefahr der Sepsis)
• Impfungen
  • Impfungen gegen Pneumokokken, Grippe

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Chronische myeloische Leukämie (CML)
• Krebstherapien – Medikamente
• Schmerzen und Schmerztherapie
• Essen bei Appetitlosigkeit

Selbsthilfeorganisationen

• Deutsche Leukämie- & Lymphomhilfe e. V. www.leukaemie-hilfe.de
• LeukaNET e. V. www.leukaemie-online.de
• Elternverein für Kinder mit CML e.V. www.cml-bei-kindern.de
• CML Advocates Network www.cmladvocates.net

Illustrationen

Blutausstrich, leukämische Blast-Zellen