Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Leberschäden durch Medikamente (DILI = Drug-Induced Liver Injury)

Zusammenfassung

  • Definition: Leberschädigung in unterschiedlicher Ausprägung durch MedikamenteArzneimittel, wobei auch frei verkäufliche sowieund pflanzliche Produkte als Verursacher infrage kommen.
  • Häufigkeit:Inzidenz Kannwird aufgrundauf der14–19/100.000 großen Bandbreite von Schgeschädigungen nicht präzise angegeben werdentzt.
  • Symptome: JeHäufig nach Art der Schädigung unterschiedlichasymptomatisch, wobeimögliche Bauchschmerzen,Symptome sind Müdigkeit, Verschlechterung des Allgemeinzustands,  Übelkeit, ErbrechenIkterus, Juckreizabdominelle Beschwerden, Ikterus Symptome einer beeinträchtigen Leberfunktion sindFieber.
  • Befunde:Laborchemisch Jeunterschiedliche nachEnyzmmuster Art(hepatozellulär, dercholestatisch, Leberschädigunggemischt) spezifischemit BefundeAnstieg von GPT und/oder AP und/oder Bilirubin.
  • Diagnostik: Ausführliche Medikamentenanamnese, LaborbefundeLabor und Sonografie;. Ausschluss anderer Ursachen für einen Leberschaden.
  • Therapie: Absetzen des versursachendenverursachenden MedikamentesMedikaments undführt Therapiemeist zur Normalisierung der erfolgtenLeberwerte. LeberschädigungIm bisEinzelfall hinEntwicklung zureines Leberversagens mit Notwendigkeit der Lebertransplantation.

Allgemeine Informationen

Definition

  • LeberschDurch Arzneimittel verursachte Schädigungden inder unterschiedlicherLeber Ausprägung(Drug-Induced durchLiver MedikamenteInjury, wobeiDILI) auchmit folgenden Charakteristika:1
    • akut oder mit zeitlichem Abstand auftretend
    • leichter/reversibler bis hin zu tödlichem Verlauf
    • rezeptpflichtige und frei verkäufliche sowieSubstanzen pflanzliche(einschließlich ProdukteHeilkräuter und Nahrungsergänzungsmittel) als Verursachermögliche infrage kommen.Auslöser1
    • Das Ausmaß der Schädigung reicht von asymptomatischen Veränderungen der Leberfunktionsparameter bis zu einem fulminanten Leberversagen, kann zu biliären oder vaskulären Schädigungen, einer Zirrhose oder tumorösen Leberveränderungen führen.

Häufigkeit

  • DaDie dieInzidenz Mehrzahlvon der arzneimittelbedingten Lebererkrankungen subklinisch und anikterisch verläuft und daher nicht erfasstDILI wird auf 14–19/100.000 geschätzt.2
    • Die tatsächliche Anzahl liegt wahrscheinlich deutlich höher, istda dienur Prävalenz nichtein genaukleinerer anzugebenTeil gemeldet wird.1
  • BeiDILI etwasind 2für ca. 10 % aller mitder einemunerwünschten IkterusArzneimittelwirkungen eingewiesenen Patienten ist eine medikamentös-toxische Ursache festgestellt worden, bei älteren Patienten sind es sogar 20 %.1
  • Klinisch bedeutsam ist die Häufigkeit einer medikamentösen Ursache von bis zu 25 % sowohl bei akutem Leberversagen als auch bei chronischen Lebererkrankungenverantwortlich.1
  • In den USAwestlichen sindIndustrieländern häufigste Ursache für ein akutes Leberversagen (> 50 % der Fälle)2
    • insbesondere bei älteren Patient*innen3
  • Ursache für ca. 2–5 % der Krankenhauseinweisungen wegen Gelbsucht4-5
  • Ca. 10–20 % der Fälle von akutemDILI Leberversagenwerden aufdurch Medikamente zurückzuführen. In 37 % der Fälle ist Paracetamol, in den restlichen 13 % verschiedene anderepflanzliche Substanzen/diätetische ursErgächlich.nzungsmittel Medikamente sind in 2–5 % Verursacher eines Ikterus und bei ca. 10 % der akuten Hepatitidenausgelöst.2
  • Vor allem die Anzahl der Fälle einer Paracetamol6-Überdosierung, auch in suizidaler Absicht, steigt.
  • In Europa nehmen Schätzungen zufolge ca. 20 % der Bevölkerung Nahrungsergänzungsmittel und Kräuterpräparate ein. Das Risiko von z. T. gravierenden Nebenwirkungen dieser Produkte wird häufig unterschätzt. Die Hepatotoxizität hat in den letzten Jahren zugenommen. Sowohl auf der Seite der Patienten als auch seitens der Ärzte ist eine bessere Information und erhöhte Wachsamkeit vonnöten.37

RisikofaktorenÄtiologie und Pathogenese

Ätiologie

  • DieVon Risikofaktorenmehr fürals arzneimittelbedingte Leberschäden sind vielfältig und umfassen genetische Determinanten, Geschlecht, Körpergewicht, Nahrung, Alkohol und andere enzyminduzierende1.000 Substanzen, Nierenfunktionsstörungen,ist verschiedene Erkrankungen und das Alter der Patienten.1

Arten medikamenteninduzierter Leberschäden

  • Eine Unterteilung der arzneimittelbedingten Leberschäden inderzeit eine obligatepotenziell (vorhersehbare)leberschädigende undWirkung eine fakultative (unvorhersehbare) Form ist sinnvollbekannt.1
  • DieEine obligate, toxische Arzneimittel-Leberschädigung ist dosisabhängig, vorhersehbar und kommt selten vor.
  • Die häufigere fakultative Leberschädigung tritt dosisunabhängigRecherche auf und ist damit auch nicht vorhersehbar. Anhand des Schleberschädigungsmechanismus werden zwei Formen unterschieden:
    1. Bei der metabolischen Form spielen genetische Polymorphysmen, die die Biotransformation von Medikamenten beeinflussen, sowie enzym-hemmende oder -induzierendedigende Substanzen (wie z. B. Alkohol) oder andere Medikamente eine Rolle.
    2. Die immunologisch-bedingte Form führtkann über die Datenbank BildungLivertox einesdes NeoantigensNational zuInstitute einerof Hypersensibiliätsreaktion mit EntzHealth durchgefündungsreaktion und Eosinophilie.
  • Je nach Art der Schädigung auf histologischer Ebene kann in hepatozellulär, cholestatisch oder gemischt hepatozellulär-cholestatisch unterschiedenhrt werden.4Zudem können vaskuläre und neoplastische Schäden auftreten.
  • DasLivertox Musterenthält derInformationen Hepatotoxizität(einschließlich kannklinischem nachBild, SymptomenProduktinformation, ggf. Fallberichte und Laborwertenweiterführende inLiteratur) 12 Phänotypen eingeteilt werdenzu:48
    • akuterezeptpflichtigen LebernekroseArzneimittel
    • akute HepatitisOTC-Arzneimitteln
    • cholestatische HepatitisPhytopharmaka
    • gemischt hepatozellulNahrungsergär-cholestatische Hepatitis
    • Leberwert-Erhöhung ohne Ikterus
    • hepatozelluäre Schädigung
    • cholestatische Schädigung
    • gemischt hepatozellulär-cholestatische Schädigung
    • blande Cholestase
    • Fettleber-Hepatitis und Laktatazidose
    • nicht-alkoholische Fettleber
    • chronische Hepatitis
    • sinusoidales Okklusions-Syndrom
    • noduläre regenerative Hyperplasie
    • Leberadenom und Leberzellkarzinomnzungsmitteln.
Synthetische Arzneimittel
  • Das DRESS-Syndrom ist ein Hypersensitivitätssyndrom und als solches ein sehr komplexes Krankheitsbild. Das amAm häufigsten führen Antibiotika zu DILI, folgende Medikamente wurden in Mitleidenschaftprospektiven gezogeneStudien Organ ist die Leber, erkennbar an einer Hepatomegalie, vorübergehend 3- bis 5-fach erhöhten Leberenzymen oder auch einer Koagulopathie. DRESS (Drug Reaction with Eosiniphilia and Systemic Symptoms) wird von verschiedenen Medikamenten ausgelöst. Zu denbesonders häufigstenufig gehörenals Antikonvulsiva, Sulfonamide, Allopurinol, Minocyclin, antiretrovirale Medikamente, Mexiletin und Nevirapin. Obwohl das Syndrom mit einer Inzidenz von 1:1.000 bis 1:10.000 Medikamentengaben eher selten ist, können die Auswirkungen mit einer Mortalität von bis zu 10 % fatal sein.5
  • Ein Gallengangsverlust-Syndrom („Vanishing Bile Duct Syndrome“) kann in Zusammenhang mit bestimmten Medikamenten, z. B. Antikonvulsiva, Antibiotika, NSAR, auftreten. 

BeispieleUrsache für hepatotoxischeDILI Substanzen (Auswahl)

  • Laut Leitlinie Medikamentenmonitoringidentiifziert:69 sind bei folgenden Medikamenten Kontrollen der Leberwerte durchzuführen: 
    • Azathioprin
    • Leflunomid
    • Mesalazin/Sulfasalazin
    • Methotrexat
    • Dronedaron
    • Thrombinhemmer
    • Phenition
    • Valproat
    • Carbamazepin
    • Primidon
    • Agomelatin
    • Phenprocoumon.
  • Zu den Medikamenten, bei denen mehr als 100 Fälle von Leberschädigungen7 beschrieben wurden, gehören: 
    • Paracetamol
      • Obligat toxisch, Tageshöchstdosis 4.000 mg; Die letale Dosis wird mit unterschiedlichen Zahlen angegeben und hängt auch davon ab, ob eine einmalige oder eine längerfristige Einnahme erfolgt ist.
    • NSAR
      • Ibuprofen: Eine milde Leberwert-Erhöhung kommt relativ häufig vor, es wurden aber auch von einzelnen Fällen von akutem Leberversagen berichtet.
      • Diclofenac: Auch für Diclofenac gilt dasselbe. 
    • Allopurinol
    • Amiodaron
      • Bei 15–50 % der Patienten, die Amiodaron über einen längeren Zeitraum einnehmen, kommt es zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Leberwerte. Oft kommt es unter Weiterführung der Therapie zu einer Normalisierung der Laborparameter. Eine Leberschädigung ist selten. 
    • Antibiotika
      • Amoxicillin-Clavulansäure (wobei vermutlich die Clavulansäure der Verursacher der Leberschädigung ist)8, Levo- und Moxifloxacin (Leberversagen mit z. T. tödlichem Ausgang)9, Minozyklin, Erythromycin, Sulfonamide, Flucloxacillin
      • Für Fluorchinolone wurden von der Europäischen Arzneimittel-Agentur Anwendungsbeschränkungen empfohlen: Besondere Vorsicht bei Älteren und bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung. Keine Kombination mit Kortikosteroiden. Nicht empfohlen als Mittel der 1. Wahl zur Behandlung leichter und mittelschwerer Infektionen.10
      • Isoniazid
      • Nitrofurantoin
      • Azathioprin
      • Trimethoprim/Sulfamethoxazol
      • Flutamid
      • Infliximab
      • Diclofenac
      • Ibuprofen
      • Minocyclin.
Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmittel
  • Steigende Tendenz von Leberschädigungen durch komplementärmedizinische Produkte11
  • Das leberschädigende Potenzial „natürlicher“ Substanzen wird von Patient*innen und manchmal auch Ärzt*innen unterschätzt.12
    • Ketokonazolmeist frei verkäuflich, weniger strenge Regulierung hinsichtlich des Nachweises von Wirksamkeit und andereSicherheit12 
  • Beispiele Azolefür potenziell leberschädigende Präparate sind u. a.:
    • EineSchöllkraut13
    • Pelargonium14
    • Pyrrolizidinalkaloide milde,(z. vorübergehendeB. und asymptomatische Leberwert-Erhöhung kommt bei 4–20 %Beinwell)12
    • Kombinationspräparate der Patienten,traditionellen diechinesischen KetokonazolMedizin per(TCM)12
    • Nahrungsergänzungsmittel oszur einnehmen, vor, ohne dass es eines Absetzens oder einer Dosisminderung des Medikamentes bedarf. Bei 1:2.000 bis 1:15.000 Patienten kommt es zu einer Leberschädigung, meist 1–6 Monate nach Therapiebeginn und mit dem klinischen Bild einer akuten HepatitisGewichtsabnahme.412
  • Statine 

Pathogenese

  • HMG-CoA-Reduktase-HemmerPathogenetisch sind mit einer meist ohne Absetzen oder Dosisanpassungwerden vorübergehenden Leberwert-Erhöhungallem vergesellschaftet.zwei FälleMechanismen von hepatozellulärer und cholestatischerder Leberschädigung unterschieden: direkte toxische und idiosynkratische.
  • Direkte toxische Leberschädigungen sind beschrieben worden.:41,3,8,15
    • häufig
    • vorhersehbar
    • im Tiermodell reproduzierbar
    • dosisabhängig (hohe therapeutische Dosen oder versehentliche Überdosierung) 
    • rasches Auftreten (1–5 Tage)
    • Schädigung direkt durch die Substanz oder durch ein toxisches Zwischenprodukt der Substanz
    • Typisches Beispiel für eine Substanz mit direkter toxischer Leberschädigung ist Paracetamol.
  • CarbamazepinIdiosynkratische Leberschädigungen sind:1, Valproainsäure3, Phenytoin8,15
    • Fselten
    • nicht vorhersehbar
    • im Tiermodell nicht reproduzierbar
    • nicht dosisabhängig (tritt auch bei normaler Dosis auf)
    • Auftreten nach Latenz (1–5 Wochen, bei Reexposition schneller).
  • Bei den Substanzen mit idiosynkratischer Schädigung wird eine immunologische Gruppe mit Zeichen der Allergie/Hypersensitivität (Fieber, Eosinophilie, Autoantikörper) von einer metabolisch-toxischen Gruppe unterschieden.15
  • Typisches Bespiel für Carbamazepineine sind meist passagere GOT- und Gamma-GT-Erhöhungen beschrieben. Desweiteren kann ein DRESS-SyndromSubstanz mit potenzieller idiosynkratischer Leberschädigung ist Amoxicillin-Clavulansäure.

Klinisches und einemlaborchemisches Gallengangsverlust-SyndromBild

  • Variables („VanishingBild, Biledas Ductprimär Syndrome“)nicht von anderen Lebererkrankungen unterschieden werden kann.1
  • Häufig keine eine oder nur wenige Beschwerden, möglich sind:1
    • Übelkeit
    • Müdigkeit
    • Schmerzen im ZusammenhangBereich der Leber
    • Ikterus (5 %)
    • Fieber
    • Hautausschlag.
Enzymatische Muster
  • Grundsätzlich kann DILI mit der Einnahme auftreten.4 
  • Unter der Einnahme von Valproinsäure wurden neben meist vorübergehenden Leberwerterhöhungen dreijedem Muster an Leberenzymveränderungen einhergehen, folgende Grundmuster der Leberschädigung beschriebenkönnen unterschieden werden:41,15-17 
      • Hyperammonhepatozellulämier
        • GPT miterhöht, AP Bewusstseinveränderungennormal, GPT/AP bishoch hin(≥ zum Koma, die oft in den ersten Wochen nach Beginn der Einnahme oder Dosissteigerung eintritt, aber auch viel später im Verlauf auftreten kann.5)
        • Akuteauslösende LeberzellschädigungSubstanzen mitz. IkterusB. Paracetamol, dieantiretrovirale typischerweiseSubstanzen, 1–6Allopurinol, MonateIsoniazid, nachStatine, Beginn der Therpia auftritt.
        • Ein dem Reye-Syndrom ähnliches Bild mit Fieber und Lethargie und anschließenden Bewusstseinsveränderungen bis zum Koma mit erhöhten Werten für Ammonium und GOT und normal bis minimal erhöhtem Bilirubin.
    Phytopharmaka
  • Anabole Steroidecholestatisch
    • ZuGPT dennormal, AP Artenerhöht, GPT/AP der Leberschädigung bei Einnahme von anabolen Steroidenniedrig (Testosteron≤ 2)
    • Auslösende Substanzen z. B. Amoxicillin-Derivate) gehören die passagere LeberwerterhöhungClavulansäure, ein akutes cholestatischess SyndromErythromycin, dieanabole PeliosisSteroide, hepatis und Tumoren einschließlich Adenomen und HCC.4Kontrazeptiva
  • TuberkulostatikaMischtyp
    • Isoniazid:GPT Häufigeerhöht, KomplikationAP inerhöht, GPT/AP der TBC-Therapie mit einer großen Bandbreite von der asymptomatischen Leberwerterhöhung zum Leberversagen mit Transplatationsbedarf. Die Isoniazid-Spiegel stehen in keiner Relation zu der Schwere der Leberschädigung.2–5
    • Rifampicin:auslösende UnterSubstanzen Rifampicin-Therapie kommt es vergleichsweise häufiger zu einer Hepatitisz. In Kombination mit einer Isoniacid-Therpapie steigt die Hepatotoxizität weiter anB.2
  • Methotrexat
    • Abgesehen von Leberwerterhöhungen kann es unter Methotrexat zu Leberverfettung Clindamycin, Fibrose und Zirrhose mit all ihren Komplikationen kommen. 
  • Methyldopa4
    • Eine milde Leberwerterhöhung bei längerer Einnahme ist relativ häufig und bessert sich meist im Verlauf.
    • Eine akute LeberschädigungAzathioprin, die einer akuten Hepatitis ähneltPhenytoin, tritt typischerweise 2–12 Wochen nach Therapiebeginn auf und kann innerhalb von mehreren Wochen nach Beendigung der Einnahme des Medikamentes ausheilen oder bis zum akuten Leberversagen führen.
    • Symptome einer chronischen Schädigung der Leber treten typischerweise nach 6 Monaten aufCarbamazepin, können sich aber auch erst nach einigen Jahren der Therapie zeigen. 
  • Cetirizin
    • Unter Einnahme von Cetirizin und dem verwandten Levocetirizin wurden seltene und meist selbstlimitierende Leberschädigungen beschrieben.4
  • Flutamid
    • Die Sterblichkeitsrate bei Leberschädigung durch Flutamid ist erheblich, vor allem in der Kombination eines hepatozellulären Musters und älteren Männern. Meist kommt es nach 1–2 Wochen nach Absetzen des Medikaments zu einer Besserung, in schwerwiegenden Fällen kann es aber auch zu einer progressiven Verschlimmerung kommen.4
  • Orale Kontrazeptiva
    • Werden mit fokal nodulären Hyperplasien in der Leber und hepatozellulären Adenomen in Zusammenhang gebracht.11
  • Chemotherapeutika
  • InZudem Kräuter(Misch-)präparatenliegt könnenein hepatotoxischeLeberschaden Substanzen in Form von Pflanzen oder auch Herbiziden bzw. Pestiziden vorhanden seinvor, diewenn diedas LeberGesamtbilirubin schädigenmehr kals 2-fach erhönnenht ist.
    • 17
    • AlsEin BeispielBilirubinanstieg seizeigt hiereine Schöllkrauternstzunehmende (ChelidonumSituation majus)an.18
    Klassifikation aufgeführt.des Es wird u. a. bei Magen-Darm-Beschwerden verwendet und kommt in Präparaten in Kombination mit weiteren Pflanzenextrakten vor. Schweregrades
    • Die imInternational SchöllkrautDILI vorkommendenExpert AlkaloideWorking stehenGroup seit Lschlängerem im Verdacht, Leberschäden auslösen zu können. Das BfArM hat 2008 die Tagesdosierung auf max. 2,5 mg Gesamtalkaloide beschränkt. Die europäische Arzneimittel-Agentur EMA hat das Nutzen-Risiko-Verhältnis von pflanzlichen Präparaten aus Chelidonium majus L 2012 als negativ bewertet. Das Schweizer Heilmittel-Institut Swissmedic rätgt zur VorsichtBeurteilung beides PatientenSchweregrades mitfolgende bekannterKlassifikation Lebererkrankungvor sowie(ULN bei= Patienten,Upper dieLimit mitof anderen Arzneimitteln behandelt werden, die die Leber oder die Leberwerte beeinträchtigen können.Normal):13 Auch das Arznei-Telegramm rät von einer Einnahme ab.4,1419
    • NachMild
    • Moderat
      • GPT ≥ 5 ULN oder AP ≥ 2 ULN und Gesamtbilirubin ≥ 2 ULN oder
      • symptomatische Hepatitis
    • Schwer
      • GPT ≥ 5 ULN oder AP ≥ 2 ULN und Gesamtbilirubin ≥ 2 ULN oder
      • symptomatische Hepatitis
      • plus eines der folgenden Kriterien: 
    • Fatal
      • Notwendigkeit zur Lebertransplantation oder Tod

    Prädisponierende Faktoren

    Patientenbezogene Faktoren19-20
    • Alter
      • Zunahme mit dem Alter (möglicherweise nur Ausdruck der häufigeren Einnahme von PelargoniumMedikamenten)
    • Geschlecht
      • ähnliche Zahlen für Frauen und Männer, höheres Risiko bei Frauen für Progress zum Leberversagen
    • Vorbestehende Lebererkrankung
    • Genetik
      • Assoziation mit bestimmten HLA-Genotypen
    Substanzbezogene Faktoren19-20
    • Dosis
      • 70–80 % der Fälle vonbei Leberschtädenglichen undDosen Hepatitiseiner beschrieben.15Substanz ≥ 50 mg
    • WeitereMetabolismus
      • gehäuftes BeispieleAuftreten sindbei Baldrian,Substanzen Mistel,mit Senna> und50 Süßholz. % hepatischem Metabolismus
    • Lipophilität
      • erhöhtes Risiko bei stark lipophilen Substanzen

    ICPC-2

    • D97 Lebererkrankung NNB

    ICD-10

    • K71 Toxische Leberkrankheit
      • K71.0 Toxische Leberkrankheit mit Cholestase
      • K71.1 Toxische Leberkrankheit mit Lebernekrose
      • K71.2 Toxische Leberkrankheit mit akuter Hepatitis
      • K71.3 Toxische Leberkrankheit mit chronisch-persistierender Hepatitis
      • K71.4 Toxische Leberkrankheit mit chronischer lobulärer Hepatitis
      • K71.5 Toxische Leberkrankheit mit chronisch-aktiver Hepatitis
      • K71.6 Toxische Leberkrankheit mit Hepatitis, anderenorts nicht klassifiziert
      • K71.7 Toxische Leberkrankheit mit Fibrose und Zirrhose der Leber
      • K71.8 Toxische Leberkrankheit mit sonstigen Affektionen der Leber
      • K71.9 Toxische Leberkrankheit, nicht näher bezeichnet

    Diagnostik

    Diagnostische Kriterien

    • Die Diagnosewichtigsten arzneimittelbedingterdiagnostischen LeberschElemente sind:4
      • genaue Anamnese
      • Kenntnis des hepatotoxischen Potentials einer Substanz
      • Erfassung des Phädennotyps kann(enzymatisches erstMuster, nachklinische Beschwerden)
      • Ausschluss anderer Ursachen erfolgeneines Leberschadens.
      • Eine ausführliche Anamnese trägt einen wesentlichen Teil zur Aufdeckung des auslösenden Medikamentes bei. 
    • ZwischenEs dergibt Einnahmekeinen einesspezifischen Medikamentesdiagnostischen undMarker demfür Beginn der Leberschädigung bzw. der Symptomatik kann unterschiedlich viel Zeit vergehen. Zeiträume von einigen Tagen bis mehreren Monaten kommen vor. Außerdem ist eine hepatotoxische Wirkung auch dann noch möglich, wenn ein Medikament schon vor Wochen abgesetzt wurdeDILI.14

    Differenzialdiagnosen

    Anamnese

    • Genaue Medikamentenanamnese
      • Anamnese nach potenziell hepatotoxischen Substanzen (evtl. länger zurückliegende und nur zwischenzeitliche Einnahme)
      • Dauer und Dosierung
      • bereits wieder abgesetztesynthetische Medikamente
      • pflanzliche Produkte und Phytopharmaka
      • Nahrungsergänzungsmittel
      • andereBeginn freider verkäufliche Präparate
    • Gewohnheiten des Alkoholkonsums und anderer DrogenEinnahme
    • SymptomeDauer einerder Leberschädigung können zunächst recht unspezifisch sein. 
        Einnahme
      • Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen und Druckempfindlichkeit im rechten Oberbauch, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Arthralgien, Myalgien, Juckreiz, Ikterus, heller Stuhl und dunkler Urin können auftreten.Dosierung
    • Vorerkrankungen, insbesondere der Leber und GallenwegeAlkoholkonsum?
    • ErhebungErhöhtes weitererRisiko Risikofaktorenfür infektiöse Hepatitis? (Reise-, Drogen-, Sexualanamnese)
    • Vorbestehende Lebererkrankung, Gallengangserkrankung?

    Untersuchungsbefunde

    • Geschlecht,Mögliche Alter,Befunde Ksind:
      • erhörpergewicht,hte ErnTemperatur
      • Ikterus
      • Hautausschlag
      • schmerzhaft palpable Leber
      • dunkel gefährung,rbter FamilienanamneseUrin.

    Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

    Labor

    • LaborparameterBis jetzt sind noch keine spezifischen Biomarker im Blut für die Diagnose von DILI definiert.11
    • Basislabor
      • Blutbild, ggf. mit  Differenzialblutbild, CRP, 
      • GPT, GOT, Gamma-GT, AP, Bilirubin, Harnstoff, Kreatinin, INR,  LDH, Gesamteiweiß, Hepatitis-Serologie Albumin, ggf. Medikamentenspiegel (z. B. bei Paracetamol-Überdosierung)
      • Geringe Erhöhungen der Leberwerte bis zum Zweifachen der oberen Normgrenze sind mehr als Ausdruck einer Adaptation und weniger als Zeichen einer Leberschädigung zu werten.1CRP
      • Bei der Arzneimittelleberschädigung mit intrahepatischer Cholestase zeigt sich vorwiegend eine Erhöhung der Gamma-GT und AP, während die Transaminasen normal oder nur wenig erhöht sind. Fakultativ ist das direkte Bilirubin im Serum erhöht, eine Eosinophilie ist häufig nachweisbar.1
      • Im Gegensatz dazu stehen bei der Arzneimittelleberschädigung mit Leberzellschädigung im Sinne einer toxischen Hepatitis oder Leberzellnekrose Aktivitätserhöhungen der Transaminasen im Vordergrund, während die Gamma-GT mäßig und die AP leicht erhöht oder normal ist.1
    • Ggf. serologische Untersuchungen zum Ausschluss anderer akuter oder chronischer Lebererkrankungen (siehe Differenzialdiagnosen)

    Sonografie Abdomen

    • zumEine Sonografie des Abdomens ist bei allen Patient*innen mit V. a. DILI empfohlen.19
      • Ausschluss anderer Leber- und Gallengangserkrankungen sowie Raumforderungen und der Beurteilung freier Flüssigkeit

    ErgänzendeDiagnostik Untersuchungenbei beim SpezialistenSpezialist*innen

    Bildgebung

    • CT/MRT Abdomen,im MRCPEinzelfall bzw.zum ERCPAusschluss und/oderanderer ElastografieÄtiologien

    Leberbiopsie

    • Können bei spezieller Fragestellung weitere Informationen liefern.
  • Biopsie
    • Die Art der Leberschädigung lässt sich letzendlich nur histologisch klären. Die Risiken einer Biopsie sindKann im Einzelfall gegenim denRahmen Nutzender abzuwAbklägenrung indiziert sein.19
    • Histopathologische Schädigungsmuster sind nicht spezifisch für eine medikamentös induzierte Leberschädigung.15
    • Klinische und histopathologische Schädigung korrelieren nur bedingt.15

    Genetische Untersuchung

    • Keine generelle Empfehlung, HLA-Genotypisierung für spezielle Fragestellungen19 

    Indikationen zur Überweisung/Klinikeinweisung

    • BeiKlinische Patientenund/oder mitlaborchemische Zeichen einer akutenhöhergradigen Leberschädigung 
    • V. solltea. eine Überweisung zur weiteren Diagnostik und Therapie erfolgen.Leberversagen

    Therapie

    Therapieziel

    • Weiteres FortschreitenNormalisierung der Leberschädigung verhindern.Leberfunktion

    Allgemeines zur Therapie

    • DasDie sofortigeentscheidende therapeutische Maßnahme ist das Absetzen des angeschuldigten Medikaments ist bei allen Formen der arzneimittelbedingtenauslösenden Lebererkrankung notwendig, gleichgültig ob es sich um die obligate oder die fakultative Form der Leberschädigung handelt.1

    Medikamentöse Therapie

    • Bei Patienten mit einer allergisch-immunologischen Reaktion und protrahiert verlaufenden arzneimittelbedingten Lebererkrankungen war in Einzelfällen eine Behandlung mit Kortikosteroiden erfolgreichSubstanz.1
    • Bei prolongierterEin arzneimittelbedingter CholestaseRückgang kommenerhöhter supportiveLeberwerte Maßnahmen wieerfolgt Colestyraminmeist undinnerhalb Phenobarbital zurvon LinderungTagen infrage,bis außerdem ist die Substitution der fettlöslichen Vitamine A, D, E, K bei Malabsorption zu empfehlenWochen.12

    Spezielle Therapie

    Medikamentöse Therapie

    • Vielfache positiveIm EffekteAllgemeinen sindbesteht durchkeine dieIndikation Gabe vonfür Ursodesoxycholsäureeine beispezifische zahlreichen toxischenmedikamentöse Leberschäden beschrieben worden, die durch Medikamente wie Amiodaron, Amoxicillin/Clavulansäure, anabole Steroide, Cetirizin, Flucloxacillin, Flutamid, Pravastatin, Testosteron hervorgerufen wurdenTherapie.1
    • WennIm imEinzelfall Rahmenkönnen einerabhängig arzneimittelbedingten Lebererkrankung ein fulminanter Verlauf mit akutem Leberversagen auftritt, ist die Lebertransplantation die Therapievon der Wahlauslösenden mitSubstanz einererwogen besseren Prognose als eine konservative Therapie.werden:119
      • Nur bei einigen wenigen ArzneimittelnN-Acetyl-Cystein (Tuberkulostatika und Antiepileptika) finden sich sehr häufig geringe Erhöhungen der Leberwerte, die sich trotz Fortsetzung der Behandlung normalisieren. Dennoch sind bei diesen Medikamenten regelmäßige Kontrolluntersuchungen notwendig.1
      • Bei der obligaten arzneimittelbedingten Lebererkrankung, z. B. im Rahmen einer Überdosierung vonbei Paracetamol,)
      • Cholestyramin ist(z. zunächstB. die primärebei GifteliminationLeflunomid)
      • Carnitin und(z. dannB. die intravenösebei GabeValproat).

    Lebertransplantation

    • Ultima vonRatio N-Acetylcystein notwendig,bei daakutem hierdurch vermehrt Glutathion in der Leber entsteht und dann zur Entgiftung der toxischen Paracetamol-Metaboliten verfügbar ist.Leberversagen122

    Prävention

    • Vor Beginn einer medikamentösen Behandlung sollte eine Risiko-Nutzen-AbwGemägung unter Kenntnisß der möglichenDEGAM-Leitlinie Nebenwirkungen„Medikamentenmonitoring“ dessollen Medikamentesbei undfolgenden des Risikoprofils des jeweiligen Patienten erfolgen.
    • Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, und ggf. sollte zu Beginn eine entsprechende Labordiagnostik erfolgen.
    • Bei manchen Pharmaka können regelmäßigeMedikamenten Kontrollen der Leberwerte und(Gamma-GT) z. T. auch Kontrollen des Arzneimittelspiegels notwendigdurchgeführt werden:23
      • Azathioprin, Leflunomid, Mesalazin/Sulfasalazin, Methotrexat, Dronedaron, NOAK, Phenytoin, Valproat, Carbamazepin, Primidon, Agomelatin, Phenprocoumon.
    • Ist es schon einmal zu einer arzneimittelbedingten Leberschädigung gekommen, sollte dies dokumentiert werden.

    Verlauf, Komplikationen, Prognose

    Verlauf

    • Leichte Formen der arzneimittelbedingten Leberschäden heilen nach Absetzen der Medikation meist rasch und vollständig aus.1
    • Bei schweren Verläufen ist der arzneimittelbedingte Ikterus nicht oder nur prolongiert rückläufig.1 
    • Auch Todesfälle aufgrund eines fulminanten Leberversagens kommen vor.
    • Die klinische Symptomatik und die erhöhten Leberwerte bessern sich nach Absetzen der Medikation meist rasch, sofern das Bild einer fakultativen toxischen Hepatitis vorliegt.1
    • Bei Cholestase sind prolongierte Verlaufsformen die Regel.1
    • In der Regel ist mit einer vollständigen Genesung zu rechnen, die aber mehrere Wochen oder Monate dauern kann.

    Komplikationen

    • Fulminantes bzw. akutesAkutes Leberversagen 
    • Chronische LebererkrankungenLeberzirrhose
    • TumorösePortale VeränderungenHypertonie
    • Vanishing derBile LeberDuct Syndrome

    Prognose

    • Die Prognosemeisten Patient*innen erholen sich ohne Langzeitschäden.24
    • Mit längerer Dauer der Einnahme einer Substanz scheint das Risko für chronische Verläufe zuzunehmen.24
    • Bei Fällen mit Cholestase sind prolongierte Verläufe hängtufiger.5
    • Die vonungünstigste derPrognose jeweiligenhaben ArtPatient*innen dermit Lebererkrankunghepatozellulärem abSchadensmuster (keine Cholestase) und Ikterus, hier beträgt die Letalität um 10 %.4

    Patienteninformationen

    Patienteninformationen in Deximed

    Quellen

    Leitlinie

    • Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen. AWMF-Leitlinie Nr. 021-025. S2k, Stand 20152022. www.awmf.org
    • Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM). Medikamentenmonitoring. AWMF-Leitlinie 053-037. S1, Stand 2013. www.awmf.org

    Literatur

    1. H­öner zu Siederdissen C, Cornberg M. Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM). Arzneimittelinduzierte Leberschäden. eMedpedia, Zugriff 30.06.22. www.springermedizin.de
    2. Kumachev A, Wu P. Drug-induced liver injury. CMAJ 2021; 193: E310. doi:10.1503/cmaj.202026 DOI
    3. Straub B, Ridder D, Schad A, et al. Leberschaden durch Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Pathologe 2018; 39: 556-562. doi:10.1007/s00292-018-0519-6 DOI
    4. Hoofnagle J, Björnsson E. Drug-Induced Liver Injury — Types and Phenotypes. N Engl J Med 2019; 381: 264-273. doi:10.1056/NEJMra1816149 DOI
    5. Teschke R. Toxische Leberschäden durch Arzneimittel. Dtsch Arztebl 2001. www.aerzteblatt.de
    6. PanditKullak-Ublick AG, SachdevaAndrade TR, BafnaMerz PM, et al. Drug-Inducedinduced Hepatotoxicityliver injury: Arecent Reviewadvances in diagnosis and risk assessment. JournalGut of2017; Applied66: Pharmaceutical Science 20121154-1164. doi:10.1136/gutjnl-2016-313369 www.japsonline.comDOI
    7. Herbal assault: liver toxicity of herbal and dietary supplements. The Lancet GastroenterologyGastroenterol & HepatologyHepatol 2018; 3: 141. doi:10.1016/S2468-1253(18)30011-6 doi.orgDOI
    8. LiverToxDiese Arzneimittel „gehen auf die Leber“. ClinicalDAZ andonline Research Information on Drug-Induced Liver Injury2019. NationalZugriff Institutes of Health livertox30.nlm06.nih.gov
    9. Mlekusch I. DRESS-Syndrom: Vielschichtig und komplex. ÖÄZ 201422. www.aerztezeitungdeutsche-apotheker-zeitung.at
    10. Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin. Medikamentenmonitoring. AWMF-Leitlinie 053-037. Stand 2013. www.awmf.orgde
    11. Björnsson ESE. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Int J Mol Sci 2016; 17: 224. doi:10.3390/ijms17020224 dx.doi.orgDOI
    12. Gresser U. Amoxicillin-Clavulansäure als mögliche Ursache schwerer Lebererkrankungen. Deutsches Ärzteblatt 2002. www.aerzteblatt.de
    13. Naidu R, Kullak-Ublick. Leberschaden bei Komplementärmedizin. SZE 2021;4:13-16. www.zora.uzh.ch
    14. Greuter T, Müllhaupt B, Stickel F. Hepatotoxizität von Phytopharmaka und Nahrungs­ergänzungsmitteln. internistische praxis 2017; 57: 123–133. medizin.mgo-fachverlage.de
    15. Schöllkrauthaltiges Iberogast ... Überfällig: Pflicht zur sofortigen Umsetzung behördlich angeordneter Maßnahmen. arznei-telegramm 2019. 2012Zugriff 30. Therapiekritik LEVOFLOXACIN (TAVANIC, GENERIKA): Indikationseinschränkung und Warnhinweise06.22. www.arznei-telegramm.de
    16. BfArM:Leberschäden Fluorchinolone:- EinschränkungenWarnhinweis infür derPelargoniumextrakt Anwendung(UMCKALOABO). aufgrundarznei-telegramm von2012. möglicherweiseZugriff dauerhaften und die Lebensqualität beeinträchtigenden Nebenwirkungen 1630.1106.1822. www.bfarmarznei-telegramm.de
    17. DimitroulisApel DK, CharalampoudisPütz PK, LainasTolkach PY, et al. FocalDrug-Induced nodularLiver hyperplasiaInjury – Stellenwert der Pathologie. Die Pathologie 2020; 41: 457-470. doi:10.1007/s00292-020-00811-x DOI
    18. Brennan P, Cartlidge P, Manship T, et al. Guideline review: EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury (DILI). Frontline Gastroenterology 2022; 13: 332-336. doi:10.1136/flgastro-2021-101886 DOI
    19. Russmann S, Lauterburg B. Medikamentös-toxische Leberschäden. Swiss Med Forum 2002; 02: 1044-1050. doi:10.4414/smf.2002.04688 DOI
    20. Oberhofer E. Medikamentös bedingte Leberschäden auf dem Vormarsch. MMW - Fortschritte der Medizin 2016; 20: 18-19. doi:10.1007/s15006-016-8983-5 DOI
    21. European Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Stand 2019. easl.eu
    22. Sandhu N and hepatocellularNavarro adenomaV. Drug-Induced Liver Injury in GI Practice. Hepatology Communications 2020; 4: current views631-645. Acta Chir Belg 2013doi:10.1002/hep4.1503 www.ncbi.nlm.nih.govDOI
    23. Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Nicht-alkoholische Fettleber-Erkrankungen. AWMF-Leitlinie Nr. 021-025. Stand 20152022. www.awmf.org
    24. LeberschädenCanbay durchA, SchöllkrautTacke F, Hadem J, et al. DeutschesAcute Ärzteblattliver 2018failure—a life-threatening disease. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: 714–20. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0714 www.aerzteblatt.de
    25. arznei-telegramm.Deutsche 2015. Leberschaden durch IBEROGAST? www.arznei-telegramm.de
    26. arznei-telegramm. 2012. Kurz und bündig: Leberschäden - WarnhinweisGesellschaft für PelargoniumextraktAllgemeinmedizin. (UMCKALOABO)Medikamentenmonitoring. AWMF-Leitlinie 053-037. Stand 2013. www.arzneiawmf.org
    27. Hayash P, Bjornsson E. Long-telegrammTerm Outcomes After Drug-Induced Liver Injury.de Current Hepatology Reports 2018; 17: 292-299. doi:10.1007/s11901-018-0411-0 DOI

    AutorenAutor*innen

    • MiriamMichael SpitalerHandke, Prof. Dr. med. univ., ÄrztinFacharzt für AllgemeinmedizinInnere Medizin, Innsbruck/ÖsterreichKardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i. Br.
    • HannsDie ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-UlrichHandbuch MarschallNorsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, professor och överläkare, Medicinkliniken gastrosektionen, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
    • Terje Johannessen, professor i allmennmedisin, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim https://legehandboka.no/).
    • K71; K710; K711; K712; K713; K714; K715; K716; K717; K718; K719
    leberschäden durch medikamente; Leberschäden, Medikamente
    D97
    Hepatotoxische MedikamenteLeberschaden; LeberschMedikamentöser Leberschaden; Toxischer Leberschaden; Medikamentös-toxischer Leberschaden; Arzneimittelinduzierter Leberschaden; Hepatotoxizitädigungt; Direkte Hepatotoxizität; Idiosynkratische Hepatotoxizität; Drug-induced liver injury; DILI; Toxischer LeberschadenGPT; DRESS-SyndromALAT; GOT ASAT; AP; Bilirubin; Cholestase; Hepatitis; Amoxicillin; Clavulansäure; Phytopharmaka; Nahrungsergänzungsmittel
    Leberschäden durch Medikamente (DILI = Drug-Induced Liver Injury)
    Anwendungsbeschränkungen für Chinolone 24.4.19 UB DDD MK 25.07.2018, Nachbesserungen
    BBB MK 04.07.2022 umfassend revidiert, umgeschrieben. Revision at 04.12.2015 09:56:59: German version CCC MK 17.07.2018, komplett überarbeitet
    document-disease document-nav document-tools document-theme
    Definition: Leberschädigung in unterschiedlicher Ausprägung durch MedikamenteArzneimittel, wobei auch frei verkäufliche sowieund pflanzliche Produkte als Verursacher infrage kommen.
    Magen-Darm-Trakt
    Leberschäden, Medikamente
    /link/05d01d9debbb4112875ddc2b825b42a7.aspx
    /link/05d01d9debbb4112875ddc2b825b42a7.aspx
    leberschaedenleberschaden-medikamente
    SiteDisease
    Leberschäden, Medikamente
    anders.skjeggestad@nhi.no
    uanders@nhi.boos@gesinform.de (patched by system)no
    de
    de
    de