Definition:Eine Gruppe von doppelsträngigen DNA-Viren, die die Haut oder Schleimhaut des Menschen infizieren. Verursacht genitale Warzen und intraepitheliale Läsionen v. a. aman der Zervix.
Häufigkeit:Ist die häufigste sexuell übertragene Infektion, mit einer Lebenszeitprävalenz von bis zu 79 %. Genitalwarzen treten bei ca. 1 % aller sexuell aktiven Personen auf.
Symptome:Die Erkrankung kann sich in Form von Genitalwarzen oder als niedrig- bzw. hochgradige intraepitheliale Neoplasien manifestieren.
Befunde:Evtl. genitale Warzen.
Diagnostik:Die Erkrankung kann mittels HPV-Tests nachgewiesen werden.
Therapie:Eine spezifische Therapie gegen HPV gibt es nicht. Die STIKO empfiehlt seit 2007 die Impfung gegen HPV.
Allgemeine Informationen
Sofern nicht anders gekennzeichnet, basiert der gesamte Artikel auf diesen Referenzen.1-7
Definition
Die humanen Papillomaviren (HPV) sind eine Gruppe von mehr als 100 DNA-Viren, die menschliche Epithelzellen infizieren.
Etwa 40 davon verursachen Geschlechtskrankheiten; 15 sind Hochrisiko-Typen, die intraepitheliale Läsionen vor allem am Zervix verursachen können.
Häufigkeit
Vor Einführung der Impfung
Prävalenz von HPV
Die höchste Prävalenz bestand bei Frauen Anfang 20.
Nach diesem Alter sank die Prävalenz.
Ein weiteren Erkrankungsgipfel beobachtete man bei Frauen um 60 Jahre.
HPV war vor Einführung der Impfung die häufigste sexuell übertragbare Infektion bei Frauen und Männern.
Prävalenz bei 26-jährigen Frauen in Deutschland:
23 % Hochrisiko-HPV
9,7 % HPV 16 oder 18
8,5 % Niedrigrisiko-HPV
2,5 % HPV 6 oder 11.
Prävalenz bei 30- bis 39-jährigen Frauen in Deutschland:
6,2 % Hochrisiko-HPV
2,6 % HPV 16 oder 18
1,7 % Niedrigrisiko-HPV.
Prävalenz bei über 35-jährigen Frauen in Deutschland:
2008 war das Zervixkarzinom weltweit das dritthäufigste Karzinom bei Frauen. Inzwischen liegt es an 4. Position.
Im Jahr 2020 erkrankten weltweit rund 600.000 Frauen, in Deutschland im Jahr 2018 4.320 Frauen an Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom).
Die Zahl der Todesfälle in Europa, die auf diesen malignen Tumor zurückzuführen sind, betrugen im Jahr 2020 25.989, weltweit 341.831.
Mehr als 99 % aller Zervixkarzinome sind HPV-positiv, wobei weltweit HPV 16 in 50–60 % und HPV 18 in 10–20 % der Karzinome nachweisbar sind. In 30 % der Fälle liegen andere HPV-Hochrisikotypen vor
Impfung
Die Quote vollständiger HPV-Impfungen bei 15-jährigen Mädchen in Deutschland lag im Vergleich zu anderen Ländern wie Australien und Großbritannien mit 27 % im Jahr 2011 sehr niedrig. 2015 lag die Impfquote bei 31 %, 2018 bei 43%.10
Um den Effekt der Impfung auf die Inzidenz HPV-assoziierter Erkrankungen in Deutschland zu ermitteln, sind Studien anhand längerer Beobachtungszeiten erforderlich.
Ätiologie und Pathogenese
Das Virus
Das HPV ist ein doppelsträngiges DNA-Virus.
Humane Papillomaviren infizieren ausschließlich das Plattenepithel der Haut oder der Schleimhäute.
Niedrigrisiko-Varianten
Die verschiedenen HPV-Typen neigen zur Infektion verschiedener Körperoberflächen.
Haut
Warzen: besonders an den Händen und Füßen
Warzen insbesondere an Händen und Füßen werden u. a. von den HPV-Typen 1–4, 7 und 10 verursacht.
Eine Person kann gleichzeitig und mehrmals im Leben mit vielen Arten von HPV infiziert werden.
Immunescape und Kanzerogenese
Da das HPV das Epithel lokal infiziert, wird das Virus dem Immunsystem nur wenig ausgesetzt, und eine Antikörperbildung findet nur geringfügig bis nicht statt.
Verlust der Immunkontrolle durch Immunsuppression, sei es als therapeutische Maßnahme infolge einer Organtransplantation oder im Rahmen einer HIV-Infektion, führt zu deutlich erhöhten HPV-Prävalenzen und einem erhöhten Risiko einer HPV-assoziierten Krebsentstehung.
Eine persistierende Infektion mit Hochrisiko-HPV-Typen kann intraepitheliale Läsionen verursachen, die unbehandelt zur Entwicklung von Karzinomen im unteren Genitalbereich im Analbereich oder im Oropharynx führen können.
Übertragung
Das HPV wird durch Kontakt mit infizierter Genital- oder Schleimhaut übertragen.
HPV werden durch direkten Kontakt übertragen. Da sie aber resistent gegen Austrocknung sind, können auch Schmierinfektionen über kontaminierte Oberflächen vorkommen.
Der Genitalkontakt ist für eine Ansteckung mit HPV der größte Risikofaktor.
Sind aufgrund der großen Virusmenge besonders infektiös; bis zu 65 % der sexuellen Kontakte führen zu einer Infektion.
Die Inkubationszeit beträgt zwischen 3 Wochen und 8 Monaten, im Durchschnitt 2,9 Monate.
Orale Infektionen mit genitalen HPV
Kommen vor, das Risiko einer Krankheitsübertragung ist jedoch geringer.
Eine Studie hat ergeben, dass die meisten Neuinfektionen mit HPV im Rachen spontan innerhalb eines Jahres ausheilen.11
Begünstigende Faktoren
Genitaler Kontakt, das Risiko erhöht sich mit der Anzahl der Sexualpartner*innen.
Der Schutzeffekt durch Verwendung von Kondomen wird mit nur 70 % veranschlagt, da es dennoch zu einem gewissen Kontakt mit genitaler Haut kommt.
Weitere Risikofaktoren sind ein früher Beginn sexueller Aktivitäten und nachgewiesene sexuell übertragene Infektionen.
Eine Kohortenstudie ergab ein erhöhtes Risiko für präkanzeröse Veränderungen (CIN3+) bei wiederholten Infektionen mit Chlamydia trachomatis.12
Rauchen ist mit einem erhöhten Vorkommen von HPV-Infektionen sowie mit persistierenden HPV-Infektionen assoziiert.13
Bei HIV-positiven Menschen besteht ein erhöhtes Risiko, an einer HPV-Infektion und einem HPV-induzierten Karzinom zu erkranken.
Eine Ansteckung mit mehreren HPV-Typen führt zu einem erhöhten Risiko einer persistierenden Infektion und folglich der Entwicklung von Zellveränderungen.
Protektiv
Zirkumzision des Penis
Intimpflege
Klinische Verlaufsformen und Manifestationen
Eine HPV-Infektion kann latent, subklinisch oder klinisch verlaufen.
Es kann sich um eine Infektion mit niedriger Viruslast und ohne klinische Manifestation oder um eine Infektion mit hoher Viruslast und klinischer Manifestation handeln.
Die Erkrankung kann sich in Form von Genitalwarzen (Condylomata acuminata) oder als niedrig- bzw. hochgradige intraepitheliale Läsionen (IN) manifestieren.
Die meisten HPV-Infektionen sind von kurzer Dauer und heilen spontan innerhalb von 6 Monaten (55 %) bis 24 Monaten (91 %) aus.
Die mediane Heilungsdauer im Anschluss an die Behandlung beträgt bei genitalen Warzen ca. 6 Monate.
Bei Frauen heilen bis zu 30 % aller Genitalwarzen innerhalb von 4 Monaten spontan aus.
Bei der kleinen Minderheit, bei der eine Hochrisiko-HPV-Infektion nicht ausheilt, besteht die Gefahr der malignen Entartung.
Zeitraum zwischen Ansteckung und Malignität
Wird auf 10–20 Jahre geschätzt.
Daher sind Tests auf persistierende HPV-Infektionen im Alter zwischen 30 und 40 Jahren am nützlichsten.
Karzinome
Infektionen mit Hochrisiko-HPV-Typen halten länger an als jene mit niedrigem Risiko und können zu zervikalen Dysplasien und letztlich Zervixkarzinomen führen.
CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) ist die Abkürzung für zervikale intraepitheliale Neoplasie. Sie ist eine oberflächliche Neubildung des Plattenepithels innerhalb des Gebärmutterhalsgewebes mit Zelldysplasie, die durch das humane Papillomvirus (HPV) verursacht wird.
Die Einteilung erfolgt in 3 Grade:
CIN 1 = leichte Dysplasie
CIN 2 = mittelschwere Dysplasie
CIN 3 = schwere Dysplasie und Carcinoma in situ.
HPV ist die einzige bekannte Ursache von Zervixkarzinomen.
Typ 16 verursacht 50 % aller Zervixkarzinome, meist Plattenepithelkarzinome, Typ 18 ist für weitere 20 %, meist Adenokarzinome verantwortlich.
Infektionen mit mehreren Hochrisiko-Typen scheinen in der zervikalen Karzinogenese synergistisch zu wirken.
Eine zervikale intraepitheliale Neoplasie vom Schweregrad 1 (CIN 1) weist auf eine aktive HPV-Infektion hin.
CIN 2 gilt als hochgradige Läsion, bildet sich jedoch in 40 % aller Fälle spontan zurück.
Bei CIN 3 besteht die geringste Chance einer Rückbildung.
In Deutschland ist die Früherkennungsuntersuchung des Zervixkarzinoms im GKV-System gesetzlich geregelt.
Frauen ab dem Alter von 20 Jahren: jährlicher Pap-Abstrich
ab 35 Jahren: alle 3 Jahre Zytologie und HPV-Test
HPV kann durch HPV-DNA- oder HPV-mRNA-Tests an Abstrichmaterial aus der Zervix/Vagina nachgewiesen werden.
Für den HPV-Test können die Proben verwendet werden, die für die flüssigkeitsbasierte Zytologie entnommen wurden (sog. Reflextest), oder es wird dafür eine separate Probe in Ergänzung zum konventionellen Pap-Abstrich entnommen.
Mit dem HPV-DNA-Test wird das Vorhandensein des Virus nachgewiesen.
Der HPV-mRNA-Test bestätigt die onkogene Aktivität.
HPV-Tests auf HPV 16 und 18 im Urin bieten eine Sensitivität von 73 % und eine Spezifität von 98 %; die besten Testergebnisse werden mit Erststrahlurin erzielt.14
Kommt als Alternative infrage, falls eine gynäkologische Untersuchung schwierig durchzuführen ist.
Die Sensitivität der PCR ist sehr hoch. Ein HPV-Test hat eine 23–27 % höhere Sensitivität hinsichtlich Vorstufen des Zervixkarzinoms als eine Zellprobe.
Tests auf HPV-Niedrig-Risiko-Typen, die kein Zervixkarzinom verursachen, sind von geringem Nutzen; deshalb werden nur DNA-Tests verwendet, die Hochrisiko-Typen nachweisen.
Eine HPV-Testung zur Entscheidungsfindung vor einer Impfung soll nicht erfolgen.
Der HPV-Test ist sinnvoll zur weiteren Abklärung auffälliger Pap-Abstriche.
Deutsche Krankenversicherungen übernehmen die Kosten bei Auffälligkeiten in Pap-Abstrich oder Koloskopie oder zum Follow-up nach Konisation.
Die Kolposkopie mit histologischer Abklärung (Differenzialkolposkopie) ist der internationale Goldstandard im Rahmen der minimal invasiven Diagnostik bei auffälligen Vorsorgebefunden.
HPV-Tests bei Männern
HPV-Tests können auch bei Männern durchgeführt werden. Die Frage ist jedoch die Konsequenz aus einem positiven Testergebnis.
Derzeit werden bei Männern keine Routine-Screenings auf HPV-assoziierte Karzinome durchgeführt. Bei Männern, die Sex mit Männern haben, kann es jedoch sinnvoll sein, als Screening-Maßnahme anoskopisch auf Analkarzinome zu untersuchen, insbesondere wenn sie HIV-positiv sind.
Eine Analzytologie scheint den Grad der Neoplasie zu unterschätzen.
Alle Kinder sollen unabhängig von ihrem Geschlecht im Alter von 9–14 Jahren, möglichst frühzeitig, gegen HPV geimpft werden (II–IV/A).
15–17
HPV-impfnaive Jugendliche im Alter von 15–17 Jahren sollen unabhängig von ihrem Geschlecht, möglichst frühzeitig, gegen HPV geimpft werden (I–III/A).
18–26
HPV-impfnaive Erwachsene im Alter von 18–26 Jahren sollten unabhängig von ihrem Geschlecht gegen HPV geimpft werden (B).
≥ 27
HPV-impfnaiven Erwachsenen im Alter von 27 Jahren oder älter sollte unabhängig von ihrem Geschlecht eine HPV-Impfung nicht empfohlen werden (B).
Impfung bei bestehenden HPV-assoziierten Läsionen
Eine HPV-Impfung mit dem Ziel eines therapeutischen Nutzens im Rahmen der Behandlung bestehender HPV-assoziierter Läsionen sollte nicht durchgeführt werden (B).
Bei HPV-impfnaiven Frauen mit zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) kann eine HPV-Impfung vor oder nach der Behandlung der CIN mit dem Ziel einer Reduktion der Wiedererkrankungsrate erwogen werden (C).
Screeningprogramm zur Früherkennung von Zervixkarzinomen
In Deutschland besteht seit Jahrzehnten ein Früherkennungskonzept zur rechtzeitigen Erkennung von Krebsvorstufen der Cervix uteri mit jährlichem Pap-Abstrich. Seit Januar 2020 werden Frauen über 35 Jahren im Rahmen des Früherkennungprogramms zu Untersuchungen in 3-jährigen Intervallen mit Zytologie und HPV-Testung aufgefordert.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sollten geimpfte Frauen weiterhin an den Krebsfrüherkennungsuntersuchungen teilnehmen, da die gegenwärtigen Impfstoffe nicht alle onkogenen HPV-Infektionen verhindern können. Genauere Informationen dazu finden Sie im Artikel Zervixkarzinom.
Impfung gegen HPV
Impfstoff
Es wird ein bivalenter Impfstoff gegen die HPV-Typen 16 und 18 oder ein neunvalenter Impfstoff verwendet, der vor den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 schützt.
Prinzipiell sollte eine begonnene HPV-Impfserie mit dem gleichen HPV-Impfstoff abgeschlossen werden. Zur Austauschbarkeit der Impfstoffe gibt es nur wenig Daten. Die Fortführung einer mit dem 2-valenten HPV-Impfstoff begonnenen Impfserie mit dem 9-valenten HPV-Impfstoff kann aber nach derzeitigem Erkenntnisstand (April 2022) erwogen werden.
Bei Personen, die bereits eine komplette Impfserie mit dem 2-valenten HPV-Impfstoff erhalten haben, kann eine Impfung mit dem 9-valenten HPV-Impfstoff erwogen werden.
Impfschema
Die vollständige Impfserie soll vor der Aufnahme der sexuellen Aktivität abgeschlossen sein.
Bei Beginn der Impfserie im Alter von 9–14 Jahren: 2 Impfdosen im Abstand von 5 Monaten
Erfolgen Nachholimpfungendie Impfungen im Alter von > 14 JahreJahren oder liegt der Impfabstand von der 1. und 2. Dosis < 5 Monate, ist eine 3. Impfstoffdosis erforderlich.
Umfassend belegt ist die Wirksamkeit polyvalenter Impfstoffe zur Prävention von:
HPV-Infektionen (90–100 % gegen die HPV-Typen, die im Impfstoff enthalten sind)
HPV-assoziierte zytologische Veränderungen
Genitalwarzen, auch bei nicht geimpften Partner*innen.
In einer schwedischen Registerstudie, basierend auf den Verlaufsdaten von > 1,6 Mio. Mädchen und Frauen jünger als 31 Jahre in den Jahren 2006–2017, fand sich bei den mit einer quadrivalenten Vakzine Geimpften eine niedrigere Inzidenz zervikaler Karzinome als bei Nicht-Geimpften. Die adjustierte Inzidenzquote (Incidence Rate Ratio) betrug:15
bei Impfung vor dem 17. Lebensjahr: 0,12; 95 % KI: 0,00–0,34
bei Impfung im Alter von 17–30 Jahren: 0,47; 95 % KI: 0,27–0,75.
Aufgrund der breiteren Abdeckung von Hochrisiko-HPV-Typen ist von dem in 2016 zugelassenen 9-valenten Impfstoff theoretisch ein höherer Schutz zu erwarten. Die 5 zusätzlichen Hochrisiko-HPV-Typen werden für weitere 15–20 % aller Zervixkarzinome verantwortlich gemacht. Im Vergleich zu Ungeimpften:16
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Deutsche Krebsgesellschaft (DKG), Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG). Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom. AWMF-Leitlinie Nr. 032-033OL. S3, Stand 2021. www.awmf.org
Literatur
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Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie. HPV-assoziierte Läsionen der äußeren Genitoanalregion und des Anus – Genitalwarzen und Krebsvorstufen der Vulva, des Penis und der peri- und intraanalen Haut. AWMF-Leitlinie Nr. 082-008, Klasse S2k, Stand 2017. www.awmf.org
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Autor*innen
Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg
Die ursprüngliche Version dieses Artikel basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).
Definition:Eine Gruppe von doppelsträngigen DNA-Viren, die die Haut oder Schleimhaut des Menschen infizieren. Verursacht genitale Warzen und intraepitheliale Läsionen v. a. aman der Zervix.