Zervix-Präkanzerosen

Zusammenfassung

  • Definition:Prämaligne Veränderungen in der Zervix sind squamöse intraepitheliale Dysplasien, die in niedriggradige und hochgradige Läsionen unterteilt und mithilfe von zytologischen Untersuchungen von Abstrichmaterial diagnostiziert werden. Sie sind meist durch eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) mitbedingt.
  • Häufigkeit:In Deutschland wird die mittlere Prävalenz prämaligner Zervixveränderungen auf 7,2 % für alle Stadien (CIN 1–3) und 2,6 % für CIN 2/3 geschätzt.
  • Symptome:Asymptomatisch.
  • Befunde:Gewöhnlich normale klinische Befunde.
  • Diagnostik:Zusatzuntersuchungen sind HPV-Test, ggf. Kolposkopie, Zervixzytologie, Biopsie, Abrasio.
  • Therapie:Je nach Stadium und Persistenz der Dysplasie wird eine Beobachtung oder die operative Sanierung, z. B. mittels Konisation, empfohlen.

Allgemeine Informationen

  • Sofern nicht anders gekennzeichnet, basiert der gesamte Artikel auf diesen Referenzen.1-7

Definition

  • Dysplasien im Plattenepithel der Zervix, die über mehrere Zwischenschritte in ein Zervixkarzinom übergehen können.
    • Fast immer geht dem eine persistierende Infektion mit onkogenen Typen des humanen Papillomavirus (HPV) voraus.
  • Zur Beurteilung des Abstriches gilt in Deutschland die Münchner Nomenklatur mit der Einteilung PAP 0–5.
  • Die CIN-Einteilung (zervikale intraepitheliale Neoplasie) wird für histologische Präparate verwendet.

Häufigkeit

Humane Papillomaviren

  • Prävalenz vor Einführung der Impfung
    • Die höchste Prävalenz bestand bei Frauen Anfang 20.
    • Nach diesem Alter sank die Prävalenz.
    • Ein weiteren Erkrankungsgipfel beobachtete man bei Frauen um die 60 Jahre.
  • HPV war vor Einführung der Impfung die häufigste sexuell übertragbare Infektion bei Frauen und Männern.
    • Prävalenz bei 26-jährigen Frauen in Deutschland
      • 23 % Hochrisiko-HPV
      • 9,7 % HPV 16 oder 18
      • 8,5 % Niedrigrisiko-HPV
      • 2,5 % HPV 6 oder 11
    • Prävalenz bei 30- bis 39-jährigen Frauen in Deutschland
      • 6,2 % Hochrisiko-HPV
      • 2,6 % HPV 16 oder 18
      • 1,7 % Niedrigrisiko-HPV
    • Prävalenz bei über 35-jährigen Frauen in Deutschland
      • 4–6 % Hochrisiko-HPV

Prämaligne Veränderungen der Zervix

  • Zytologie8
    • Bundesweit wurden im Jahr 2016 15,8 Mio. Frauen zytologisch untersucht. Davon hatten 2,8 % einen kontrollbedürftigen Befund, bei 0,3 % wurde eine histologische Abklärung durchgeführt.
    • Trefferquote für ≥ CIN2 bei PAP IVa–p: > 90 %
    • Trefferquote für ≥ CIN3 bei PAP V–p: > 97 %
    • Risikoberechnungen sind aufgrund der Jahresstatistik nicht möglich.
  • Histologie
    • Etwa 7 von 100 Frauen haben Zervixdysplasien unterschiedlichen Grades. Der Altersgipfel der Dysplasien (alle CIN) liegt mit etwa 22 von 100 betroffenen Frauen bei 27 Jahren. Die mittlere Gesamtprävalenz für CIN 2 und 3 wird auf 2–3 % geschätzt.

Zervixkarzinom9-11

  • 2008 war das Zervixkarzinom weltweit das dritthäufigste Karzinom bei Frauen. Inzwischen liegt es an 4. Position.
  • Im Jahr 2020 erkrankten weltweit rund 600.000 Frauen, in Deutschland im Jahr 2018 4.320 Frauen an Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom).
  • Die Zahl der Todesfälle in Europa, die auf diesen malignen Tumor zurückzuführen sind, betrugen im Jahr 2020 25.989, weltweit 341.831.

Ätiologie und Pathogenese

Humanes Papillomavirus (HPV)

  • Sehr häufig auftretende, sexuell übertragbare Virusinfektion (Lebenszeitprävalenz > 70 %)
  • Heilt in der Regel innerhalb von 6–24 Monaten von allein aus.
  • Fast immer geht dem Zervixkarzinom eine persistierende Infektion mit onkogenen Typen des humanen Papillomavirus (HPV) voraus.
  • Näheres siehe Artikel Humanes Papillomavirus (HPV).

Die Transformationszone

  • In der Zervix treffen zwei Zellarten aufeinander: Zylinderepithelzellen (endozervikal) und Plattenepithelzellen (ektozervikal).
  • Die Transformationszone ist anfällig für eine Infektion mit den humanen Papillomaviren (HPV).
  • 85 % aller Zervixkarzinome haben hier ihren Ursprung.
  • Näheres siehe Artikel Zervixzytologie.

Verlauf der Zellveränderungen

Begünstigende Faktoren

  • Geschlechtsverkehr
    • Das Risiko für eine HPV-Infektion erhöht sich mit der Anzahl der Sexualpartner*innen.
    • Der Schutzeffekt durch Verwendung von Kondomen wird mit nur 70 % veranschlagt, da es dennoch zu einem gewissen Kontakt mit genitaler Haut kommt.
    • früher erster Geschlechtsverkehr und nachgewiesene übertragene Infektion
  • Orale Kontrazeptiva
    • Langzeiteinnahme (> 5 Jahre) von Kombinationspräparaten scheint für das Auftreten des Zervixkarzinoms zu disponieren.
  • Rauchen
    • Geht sowohl mit einem erhöhten Gesamtrisiko für HPV-Infektionen als auch mit einem erhöhten Risiko für persistierende Infektionen einher.12
  • Immuninsuffizienz
    • Bedingt ein erhöhtes Risiko für CIN 2 und CIN 3 (z. B. HIV-Infektion/AIDS, Immunsuppressiva).
  • Infektion mit mehreren HPV-Typen
    • Führt zu einem erhöhten Risiko für eine persistierende Infektion und somit zur Entwicklung von Zellveränderungen.
  • Genitale Infektionen mit anderen Erregern, z. B.:
  • Häufige Geburten

ICPC-2

  • A98 Gesundheitsförderung/Präventiv.Med.
  • A981 Zytologie Zervix Screening
  • X86 Auffälliger Zervix-Abstrich
    • Schließt CIN 1–2 und Dysplasie in der Zervix ein.
  • X75 Zervixkarzinom
    • Schließt CIN 3 ein.

ICD-10

Nach ICD-10-GM Version 202214

  • N87 Dysplasie der Cervix uteri
    • N87.0 Niedriggradige Dysplasie der Cervix uteri
      • Niedriggradige squamöse intraepitheliale Läsion [LSIL]
      • Zervikale intraepitheliale Neoplasie [CIN] I. Grades
    • N87.1 Mittelgradige Dysplasie der Cervix uteri
      • Zervikale intraepitheliale Neoplasie [CIN] II. Grades
    • N87.2 Hochgradige Dysplasie der Cervix uteri, anderenorts nicht klassifiziert
      • Hochgradige zervikale Dysplasie o.n.A.
      • Exkl: Zervikale intraepitheliale Neoplasie [CIN] III. Grades, mit oder ohne Angabe einer hochgradigen Dysplasie
    • N87.9 Dysplasie der Cervix uteri, nicht näher bezeichnet
  • D06 Carcinoma in situ der Cervix uteri
    • Inkl.: Zervikale intraepitheliale Neoplasie [CIN] III. Grades, mit oder ohne Angabe einer hochgradigen Dysplasie
    • D06.0 Endozervix
    • D06.1 Ektozervix
    • D06.7 Sonstige Teile der Cervix uteri
    • D06.9 Cervix uteri, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

Histologische Einteilung

  • Bei der histologischen Diagnose von CIN 1 (niedriggradige squamöse intraepitheliale Läsion, LSIL) besteht eine mäßige/geringe Intraobserver- und Interobserver-Übereinstimmung.
  • Zervikale intraepitheliale Neoplasie
    • CIN 1: leichte Dysplasie
    • CIN 2: mäßige Dysplasie
    • CIN 3: schwere Dysplasie oder Carcinoma in situ

Differenzialdiagnosen

Anamnese

  • Asymptomatisch

Klinische Untersuchung

  • In der Regel kein klinischer Befund
  • Die Zervix kann leicht blutend sein.

Zytologische Untersuchungen in der gynäkologischen Praxis

HPV-Test

Follow-up der Testergebnisse

Leitlinie: Empfehlungen zur weiteren Diagnostik1

  • Indikation Abklärungskolposkopie, ggf. Biopsien
    • Soll bei hohem Verdacht auf CIN 3+ bzw. Adenocarcinoma in situ/Adenokarzinom (Risiko ≥ 10 % Post-Test-Wahrscheinlichkeit) durchgeführt werden.
  • Bei einem positiven HPV-Screeningtest
    • sollte eine weiterführende zytologische Abklärung erfolgen (II/B).
    • kann eine weiterführende Abklärung mittels p16/Ki-67-Testung erfolgen (III/C).
    • und einem Befund ab II-p in der Abklärungszytologie oder im kombinierten HPV-Pap-Screening sollte eine kolposkopische Abklärung erfolgen.
    • Bei einem positiven HPV-16/18-Testergebnis im HPV-basierten Screening sollte eine kolposkopische Abklärung erfolgen (III/B).
  • Immunsupprimierte Frauen mit auffälligen Screeningbefunden sollen an eine zertifizierte Dysplasie-Sprechstunde/-einheit überwiesen werden.

Schwangerschaft

  • Das diagnostische Vorgehen folgt denselben Prinzipien wie außerhalb der Schwangerschaft.

Untersuchungen bei Spezialist*innen

Dysplasie-Sprechstunde

  • Differenzialkolposkopie mit Biopsie evtl. Herdbefunde, um die Histologie für die weitere Behandlungsplanung zu sichern.
  • Indikation für Kolposkopie mit Biopsie und evtl. zervikale Abrasio
    • s. o. Leitlinienkasten
    • Zervixtumor in der Bildgebung
    • normale Zytologie und anhaltender Fluor/anomale Blutung mit unbekannten Ursachen

Diagnostische Konisation

  • Nur selten erforderlich. In der Regel erfolgt stattdessen eine Differenzialkolposkopie mit Biopsie.
  • Einhergehend mit einem Risiko für Frühgeburtlichkeit und zervikalen Stenosen

Schwangerschaft

  • CIN werden trotz eines geringen Progressionsrisikos in der Schwangerschaft zumeist kolposkopisch kontrolliert und nach der Geburt reevaluiert und ggf. behandelt.
  • Die erste Postpartumkontrolle mit Zytologie, Kolposkopie evtl. Biopsie (bei Indikation) wird 6–8 Wochen nach der Geburt empfohlen.

Indikationen zur Überweisung

  • Bei zytologischem, makroskopischem oder anderem Verdacht auf ein Karzinom
  • Zu entsprechenden Kontrolluntersuchungen

Therapie

Therapieziel

Allgemeines zur Therapie

  • Ob sich eine CIN zu einem Zervixkarzinom entwickelt, kann für die einzelne Patientin nicht vorausgesagt werden. Da das Risiko mit der Schwere der Dysplasie korreliert, orientiert sich die Therapieplanung vor allem am Dysplasiestadium.

Leitlinie: Stadiengerechte Therapie1

Zervix-Präkanzerosen bei Frauen ab 24 Jahren

  • CIN 1
    • Bei histopathologisch gesicherter CIN 1 soll abgewartet und die Patientin nach 6 Monaten wieder evaluiert werden.
    • Eine histopathologische Evaluierung des Endozervikalkanals soll erfolgen, wenn
      • eine CIN 1 mit einer Pap-Gruppe ≥ IVa assoziiert ist – und –
      • die Läsion kolposkopisch nicht adäquat beurteilbar ist und sich in die Endozervix ausdehnt.
  • CIN 2
    • Ist bei histopathologisch gesicherter CIN 2 durch komplettes Einsehen der Plattenepithel-/Zylinderepithelgrenze die gesamte Läsion beurteilbar, soll abgewartet und die Patientin nach 6 Monaten wieder untersucht werden.
    • Eine histopathologische Evaluierung des Endozervikalkanals soll erfolgen, wenn
      • die Plattenepithel-/Zylinderepithelgrenze bei histopathologisch gesicherter CIN 2 nicht komplett einsehbar ist – und/oder –
      • bei Pap ≥ IVa.
  • CIN 3
    • Die histopathologisch gesicherte CIN 3 soll entfernt werden.
  • Adenocarcinoma in situ (ACIS; Näheres siehe Artikel Zervixkarzinom)
    • Die definitive histopathologische Diagnose des ACIS (in Differenzialdiagnose zum invasiven Adenokarzinom) soll mittels eines Exzisionsverfahrens erfolgen.
    • Für die definitive Behandlung des ACIS sollte bei abgeschlossener Familienplanung eine Hysterektomie durchgeführt werden.
    • Bei nicht abgeschlossener Familienplanung soll eine Entfernung im Gesunden gefolgt von Nachbeobachtung mittels Kolposkopie, Zytologie und HPV-Nachweis erfolgen.

Adoleszenz

  • Bei Frauen bis 24 Jahren mit histopathologisch gesicherter CIN 2 soll, bei CIN 3 kann eine konservative Strategie verfolgt werden, vorausgesetzt
    • die Läsion ist in ihrer gesamten Ausdehnung kolposkopisch überwachbar – und –
    • enthält keine atypische glanduläre Komponente – und – 
    • ein invasives Geschehen ist mit hoher Sicherheit ausgeschlossen.
  • Eine Therapie sollte erfolgen bei
    • Persistenz einer CIN 2 für mehr als 24 Monate – oder –
    • Persistenz einer CIN 3 für mehr als 12 Monate – oder –
    • Ausdehnung der Läsion nach endozervikal.
  • Die Therapie soll gewebeschonend durchgeführt werden.
  • Die konservative Behandlung einer CIN 3 sollte bei Frauen bis 24 Jahren in einer zertifizierten Dysplasie-Sprechstunde stattfinden.

Chirurgische Behandlung

Laservaporisierung

  • Der Nachteil ist, dass histologisch nicht bewertet werden kann, ob die Resektionsränder frei von Läsionen sind oder nicht.
    • Wenn das weitere Follow-up auf der HPV-Diagnostik basiert, ist dies allerdings nicht so relevant.
  • Der Eingriff erhöht nicht die Gefahr von Frühgeburten.

Konisation

  • Bei der Konisation wird ein kegelförmiger Teil der Zervix entfernt.
    • Kann unter Lokalanästhesie oder Narkose durchgeführt werden.
  • Die Komplikationen nach dem Eingriff sind gering.
    • Übelriechender Ausfluss 5–6 Wochen nach dem Eingriff ist normal.
    • Blutungen: < 5 %, können bis zu 20 Tage nach dem Eingriff auftreten.
    • nach tiefer Konisation erhöhtes Risiko einer Frühgeburt (Zervixinsuffizienz)
    • Zervixstenose bei < 2 %: Fibröses Narbengewebe, das den Zervikalkanal blockieren kann, Hämatometra (intrauterine Ansammlung von Blut), Oligomenorrhö (sehr selten).
  • Bedarf für Krankschreibung nach dem Eingriff individuell bewerten (von keiner Krankschreibung bis zu 1 Woche).
  • HPV-Impfung
    • Kann im Anschluss an die Konisation erwogen werden.
    • Reduziert möglicherweise das Rezidivrisiko bei CIN 2–3.15
    • Um diesen Zusammenhang sicher zu belegen, bedarf es weiterer Studien.

Hysterektomie

  • Persistierende oder rezidivierende CIN 2–3/ACIS nach vorhergegangener Konisation/Rekonisation oder bei Zusatzindikation
  • Zur Therapie eines ACIS (siehe Leitlinienkasten) bei Frauen mit abgeschlossener Familienplanung

Prävention

Screening

Leitlinie: Zytologie- und HPV-basiertes Screening1

  • Es gibt keinen Beleg, dass ein zytologisches Screening mit 1-jährigem Intervall dem 2-jährigen Intervall überlegen ist.
  • Frauen über 65 Jahren sollen motiviert werden, weiterhin an der Krebsfrüherkennung teilzunehmen. Bei Frauen über 65 Jahren mit mehrfach negativen Ergebnissen in der HPV-Pap-Kotestung kann über eine Beendigung der Zervixkarzinom-Früherkennung gesprochen werden.
  • Für Frauen nach totaler Hysterektomie ist der Nutzen eines Screenings nicht belegt, unabhängig davon, ob dieses Zytologie- oder HPV-Test-basiert ist.
    • HPV-positive Frauen nach totaler Hysterektomie sollten weiter am organisierten Screening teilnehmen.
    • Frauen nach suprazervikaler Hysterektomie sollen am organisierten Screening weiter teilnehmen.

Organisiertes Screening

  • Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat im September 2016 im Rahmen der aktualisierten Krebs-Früherkennungsrichtlinie ein Konzept zur Zervixkarzinom-Vorsorge in Deutschland erarbeitet, das als „organisiertes Screeningprogramm“ seit 1. Januar 2020 zur Verfügung steht. Das Screening soll in einer mindestens 6-jährigen Testphase evaluiert werden.
  • Eckpunkte des Screeningprogramms
    • Frauen im Alter von 20–65 Jahren sollen alle 5 Jahre von ihren Krankenkassen angeschrieben und über das Screening informiert werden.
    • Frauen im Alter von 20–34 Jahren soll eine jährliche zytologische Untersuchung angeboten werden.
    • Zusätzlich soll bei Frauen ab 35 Jahren auch eine Testung auf eine HPV-Infektion erfolgen. In dieser Altersgruppe soll die Untersuchung außerdem bei unauffälligen Befunden nur alle 3 Jahre erfolgen.

Impfung gegen HPV

Weitere Präventionsmaßnahmen

  • Rauchen abgewöhnen.
  • Safer Sex
    • Kondome bieten einen relativen, aber keinen absoluten Schutz vor einer Infektion mit HPV.16

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

Komplikationen

  • Frühe Komplikationen
    • peri- und postoperative Blutungen
  • Konisationen sind mit einem späteren erhöhten Risiko für Frühgeburten und perinatalem Kindstod assoziiert.

Prognose

  • Die Behandlung mit Konisation führt bei > 95 % unabhängig vom CIN-Grad zu einer vollständigen Heilung (IIb).
  • Als Rezidiv werden neue anomale zytologische Proben definiert, die nach 2–3 normalen Proben nach der 1. Zweijahresperiode auftreten.

Verlaufskontrolle

  • Zytologische Kontrollen in der gynäkologischen Praxis
  • Ggf. HPV-Kontrollen
  • Zusätzliche Untersuchungen der Zervix bei Schwangeren mit Z. n. Konisation
    • frühzeitiges Überweisen bei Verdacht auf Zervixinsuffizienz oder drohende Frühgeburt

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patientinnen informieren?

  • Dysplasien sind überwiegend gutartig und heilen häufig von selbst aus.
  • Kontrolluntersuchungen sind in der Regel nötig.

Patienteninformationen in Deximed

Weitere Informationen

Quellen

Leitlinien

  • Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG). Prävention des Zervixkarzinoms. AWMF-Leitlinie Nr. 015-027OL. S3, Stand 2017. www.awmf.org
  • Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie. Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien. AWMF-Leitlinie Nr. 082-002. S3, Stand 2020. www.awmf.org
  • Deutsche Krebsgesellschaft (DKG), Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG). Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom. AWMF-Leitlinie Nr. 032-033OL. S3, Stand 2021. www.awmf.org

Literatur

  1. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG): S3-Leitlinie Prävention des Zervixkarzinoms. Registernummer 015-027OL, 31.12.2017. www.awmf.org
  2. Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie. Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien. AWMF-Leitlinie Nr. 082-002. S3, Stand 2020. www.awmf.org
  3. Deutsche Krebsgesellschaft (DKG), Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG): Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom. AWMF-Registernummer 032-033OL. S3, Stand 2021. www.awmf.org
  4. Schneider A: Primary, secondary and tertiary prevention of cervical cancer. Tuttlingen: Endo-Press 2013.
  5. Bundesministerium für Gesundheit. Verbesserte Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs seit Januar 2020. Pressemitteilung 10.07.2020 www.bundesgesundheitsministerium.de
  6. Hillemanns, Peter. Krebsfrüherkennung: Zervixkarzinom – Doppelter Paradigmenwechsel, Dtsch Arztebl 2016; 113(7): A-282 / B-238 / C-238 www.aerzteblatt.de
  7. Crosbie EJ, Einstein MH, Franceschi S, Kitchener HC. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2013; 382: 889-99. doi:10.1016/S0140-6736(13)60022-7. Epub 2013 Apr 23. PubMed PMID: 23618600. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Marquardt K, Kossowski I, Hantschke-Zerbich H, Michel F. An der Schwelle zum organisierten ZervixkarzinomscreeningBefunde der Münchner Nomenklatur III und zytologisch-histologische Korrelation. Der Gynäkologe 2019; 52: 622–27. www.springermedizin.de
  9. Robert Koch-Institut. Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD). Krebs in Deutschland 2017/2018. Stand 29.11.2021 www.krebsdaten.de
  10. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory (GLOBOCAN) 2020. Accessed April 11, 2022. gco.iarc.fr
  11. Robert Koch-Institut. Zentrum für Krebsregisterdaten. Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) ICD-10 C53. Stand 29.11.2021. Zugriff 12.04.2022 www.krebsdaten.de
  12. Kaderli R, Schnüriger B, Brügger LE. The impact of smoking on HPV infection and the development of anogenital warts. Int J Colorectal Dis 2014. pmid:24935346 PubMed
  13. Jensen KE, Thomsen LT, Schmiedel S. Chlamydia trachomatis and risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse in women with persistent human papillomavirus infection: a cohort study. Sex Transm Infect 2014. doi:10.1136/sextrans-2013-051431. DOI:10.1136/sextrans-2013-051431 DOI
  14. Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI): ICD-10-GM Version 2021. Stand 18.09.2020; letzter Zugriff 12.04.2022 www.dimdi.de
  15. Kang WD, Choi HS, Kim SM. Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recurrence in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2-3)?. Gynecol Oncol 2013 Aug;130(2):264-8. doi:10.1016/j.ygyno.2013.04.050. DOI
  16. Petry, Karl Ulrich: HPV-Impfung: Sehr effektiv – aber immer noch vernachlässigt. Dtsch Arztebl 2016; 113(11): [15]; DOI: 10.3238/PersGyn.2016.03.18.04. www.aerzteblatt.de

Autor*innen

  • Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg
  • Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).

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