Pyoderma gangraenosum

Zusammenfassung

• Definition:Das Pyoderma gangraenosum ist eine seltene, aber schwere ulzerierende Hauterkrankung, die häufig mit einer systemischen Grunderkrankung in Zusammenhang steht. Sie zählt zu den Orphan Diseases, d. h. es gibt nur sehr wenige Studien.
• Häufigkeit:Inzidenz: In den USA wird 1 neuer Fall je 100.000 Personen jährlich verzeichnet.
• Symptome:Die Erkrankung kann sich auf verschiedene Weise manifestieren. Die erste Läsion wird von den Patienten häufig mit einem schmerzhaften Insektenstich verglichen.
• Befunde:Als klinischer Befund liegt initial eine kleine rote Papel oder Pustel vor, die sich zu einer größeren ulzerösen Läsion entwickelt.
• Diagnostik:Es sind zahlreiche Zusatzuntersuchungen wie Blutuntersuchungen, eine Biopsie, eine Kultivierung und ggf. auch bildgebende Untersuchungen erforderlich.
• Therapie:Es gibt keine spezifische Therapie. Es liegen nur wenige kontrollierte Therapiestudien vor. Prednison ist das Mittel der Wahl.

Allgemeine Informationen

Definition

• Das Pyoderma gangraenosum ist eine seltene, aber schwere ulzerierende Hauterkrankung, deren Therapie weitgehend auf empirischer Grundlage erfolgt.¹
• Sie zählt deshalb auch zu den Orphan Diseases, d. h. es gibt nur sehr wenige Studien.²
• Die Erkrankung manifestiert sich auf verschiedene Weise, was zu einer verzögerten Diagnosestellung und schweren klinischen Konsequenzen führen kann.³
• Nach Klinik und Histologie werden unterschieden:⁴
  • ulzeröse Form
  • pustulöse Form
  • bullöse Form
  • chronisch vegetierende Form.
• In mindestens der Hälfte der Fälle besteht eine systemische Grunderkrankung.⁵
• Synonyme: Dermatitis ulcerosa; Meleney-Geschwür; Pyodermia ulcerosa serpiginosa; Pyodermia chronica ulcerosa serpiginosa; Pyodermia vegetans et ulcerans gangraenosa; phagedänische Ulzera; Pyoderma gangrenosum; Brocq's Geometric Phagedenism; Pyoderma gangränosum.⁴ 

Häufigkeit

• Inzidenz
  • In den USA wird 1 neuer Fall je 100.000 Personen jährlich verzeichnet.⁵
• Alter und Geschlecht
  • Personen jeden Alters können betroffen sein, am häufigsten tritt das Pyoderma gangraenosum jedoch in der Altersgruppe von 30 bis 50 Jahren auf.
  • Auch Kinder können erkranken, sie machen jedoch lediglich 3–4 % der Gesamtzahl aus.
  • Es gibt keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern.

Ätiologie und Pathogenese

• Die Ursache der Erkrankung ist nicht geklärt. In der Hälfte der Fälle geht sie jedoch mit einer systemischen Grunderkrankung einher.
• Über die Pathophysiologie ist wenig bekannt, es wird jedoch vermutet, dass eine Fehlregulation des Immunsystems, insbesondere eine veränderte Chemotaxis neutrophiler Granulozyten, vorliegt, infolge derer die neutrophilen Granulozyten die Haut angreifen und Ulzera hervorrufen.⁵
• Es existieren verschiedene Krankheitsvarianten, am häufigsten tritt jedoch das klassische Pyoderma gangraenosum auf.

Klassisches Pyoderma gangraenosum

• Dieses tritt in Form eines tiefen Ulkus in Erscheinung, das scharf umschrieben ist und in der Regel einen violetten oder blauen Rand aufweist.
  

  Das klassische Pyoderma gangraenosum
• Der Wundrand ist häufig unterminiert (zerklüftet und beschädigt), und die umliegende Haut ist erythematös und induriert. 
• Die Ulzeration beginnt meist mit einer kleinen Papel oder Ansammlung von Papeln, die sich aufteilt und mehrere kleine Ulzera bildet, die einer „Katzenpfote“ ähneln.
• Anschließend verschmelzen diese miteinander, und der zentrale Bereich nekrotisiert, sodass sich ein zusammenhängendes Ulkus bildet.
• Das klassische Pyoderma gangraenosum kann alle  Hautoberflächen befallen, ist vorrangig jedoch an den Unterschenkeln zu beobachten.
• Die Patienten fühlen sich oft allgemein krank und leiden an Fieber, Müdigkeit und Gelenk- und Muskelschmerzen.
• Die Läsionen sind in der Regel schmerzhaft, und die Schmerzen können eine hohe Intensität erreichen.
• Verheilen die Läsionen, sehen die Narben häufig aus wie ein Sieb mit vielen kleinen Löchern.
• Durch eine frühzeitige Diagnose und eine schnelle Einleitung der Therapie kann das Risiko der Narbenbildung verringert werden. Wird die Erkrankung dagegen nicht richtig diagnostiziert, kann es zu ästhetischen Beeinträchtigungen kommen.³
• In 20–25 % der Fälle treten die Läsionen an Stellen auf, die einem leichteren Trauma ausgesetzt waren, sodass operative Eingriffe und das Debridement kontraindiziert sind.⁶

Peristomales Pyoderma gangraenosum

• Dieses tritt in der Nähe von Abdominalstomata auf und macht 15 % der Pyoderma-Fälle aus.
• Die meisten betroffenen Patienten leiden an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, das peristomale Pyoderma kann jedoch auch bei Patienten auftreten, bei denen aufgrund einer malignen Erkrankung oder einer Divertikulitis eine Ileostomie oder Kolostomie durchgeführt wurde.⁷
• Die Ulzera dieser Patienten können eine ähnliche Morphologie wie das klassische Pyoderma gangraenosum aufweisen, das Ulkus wird jedoch durch Gewebebrücken aus gesundem Epithel unterteilt.
• Die Läsionen sind schmerzhaft und behindern häufig die Befestigung des Stomabeutels an der Bauchwand, sodass der Beutelinhalt die Haut evtl. mehr als üblich reizt.⁸

Pustulöses Pyoderma gangraenosum

• Dies ist eine seltene, oberflächliche Variante der Krankheit.
• Das Pyoderma beginnt oft in Form einer Pustel oder einer Ansammlung von Pusteln, die später miteinander verschmelzen und ulzerieren.
  

  Das pustulöse Pyoderma gangraenosum
• Der Prozess geht nicht über das pustulöse Stadium hinaus, sodass die Patienten an schmerzhaften pustulösen Läsionen leiden, die über Monate hinweg bestehen können.
• Das pustulöse Pyoderma scheint nur bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen aufzutreten und befällt meist den Rumpf oder die Streckseiten der Extremitäten.⁹

Bullöses Pyoderma gangraenosum

• Dies ist eine oberflächliche Variante, die eher die oberen Extremitäten und das Gesicht als die unteren Gliedmaßen befällt.
• Es ist meist mit hämatologischen Erkrankungen verbunden.
• Bei dieser Form der Krankheit bilden sich konzentrische bullöse Bereiche, die sich schnell in einem konzentrischen Muster ausdehnen.
• Die bullösen Bereiche können sich aufteilen und Läsionen bilden, die oberflächlicher sind als beim klassischen Pyoderma, jedoch ebenfalls den bläulichen, unterminierten Rand aufweisen.
• Die Prognose ist aufgrund der zugrunde liegenden malignen hämatologischen Erkrankung häufig ungünstig.⁹

Vegetierendes Pyoderma gangraenosum

• Dies ist eine oberflächliche Form der Krankheit, die weniger aggressiv als die anderen Varianten zu sein scheint.
• Es tritt meist in Form vereinzelter Läsionen bei Patienten auf, die ansonsten gesund sind, sodass ein besseres Ansprechen auf die lokale Behandlung als bei den übrigen Formen der Erkrankung erzielt werden kann.^9-10

Histopathologie

• Die Histopathologie ist abhängig vom Stadium der Erkrankung und der Biopsiestelle.¹¹
• Bei der Biopsie einer Papel in einer frühen Phase des Krankheitsverlaufs zeigt sich häufig nur eine Follikulitis mit einer Infiltration von neutrophilen Granulozyten. Das Pyoderma gangraenosum gehört daher zur Gruppe der sog. „neutrophilen Dermatosen“.
• Biopsien, die im frühen Stadium und vom fortgeschrittenen, erythematösen Wundrand entnommen werden, zeigen häufig ein Infiltrat mit chronisch entzündlichen Zellen, das sich auf die Dermis begrenzt.
• Die Ulzeration der Epidermis scheint erst infolge der dermalen Entzündung einzutreten.
• Die Biopsien weisen häufig Merkmale auf, die auf eine Vaskulitis des Wundrands hindeuten können – ein perivaskuläres Lymphozyteninfiltrat und eine fibrinoide Nekrose der dermalen Gefäßwände – das Pyoderma gangraenosum ist jedoch keine klassische Vaskulitis. Beim Pyoderma gangraenosum ist eine abszedierende Entzündung dominierend, was die Abgrenzung von klassischen vaskulitischen Ulzera ermöglicht.
• Biopsien, die in einem späteren Stadium entnommen werden, in dem bereits eine Ulzeration vorliegt, zeigen in der Regel einen unterminierten Wundrand mit polymorphkernigen Zellinfiltraten, Infarzierung und Abszessbildung.¹¹

Extrakutane Manifestationen

• Eine Beteiligung anderer Organe kann in Form steriler neutrophiler Abszesse auftreten.
• Die häufigste extrakutane Manifestation sind kulturnegative Lungeninfiltrate.
• Andere Organsysteme, die beteiligt sein können, sind das Herz, das zentrale Nervensystem, der Magen-Darm-Trakt, die Augen, die Leber, die Milz, die Knochen und die Lymphknoten.

Prädisponierende Faktoren

• Etwa die Hälfte der Fälle ist mit systemischen Grunderkrankungen wie einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, einer Arthritis oder einer malignen hämatologischen Erkrankung assoziiert.⁶
• Chronisch entzündliche Darmerkrankung
  • Etwa 30 % der Fälle treten bei Patienten auf, die an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung leiden.
  • Etwa 2 % der Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung entwickeln ein Pyoderma.¹²
  • Mitunter tritt die Hautkrankheit bereits vor der Darmerkrankung in Erscheinung.
  • Das Pyoderma gangraenosum tritt beim Morbus Crohn und bei der Colitis ulcerosa in gleicher Häufigkeit auf.
  • Es besteht kein Zusammenhang zwischen dem Pyoderma gangraenosum und der Aktivität der Darmerkrankung. Häufig tritt die Hautkrankheit bei Patienten auf, bei denen sich die Darmerkrankung in klinischer Remission befindet.
• Arthritis
  • Etwa 25 % der betroffenen Patienten leiden an einer Arthritis, meist einer seropositiven rheumatoiden Arthritis, wobei die Krankheit jedoch auch bei Patienten mit einer seronegativen Arthritis oder einer Spondylarthropathie auftreten kann.
  • Wie auch bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen besteht kein Zusammenhang zwischen dem Pyoderma gangraenosum und der Aktivität der Arthritis.¹³
• Maligne hämatologische Erkrankungen
  • Dabei handelt es sich häufiger um myeloische als um lymphatische Erkrankungen.
  • Die Leukämie – in der Regel die akute myeloische Leukämie – ist in diesem Zusammenhang die am häufigsten beschriebene maligne Erkrankung.
• Pathergie (Gesamtheit aller krankhaften Gewebsreaktionen)
  
  • Bei 30 % der Patienten mit Pyoderma gangraenosum kommt es infolge von Verletzungen der Haut zu Ulzerationen.

ICPC-2

• S97 Chronische Ulzeration Haut

ICD-10

• L88 Pyoderma gangraenosum

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose basiert im Wesentlichen auf den klinischen Befunden, wenn andere Erkrankungen ausgeschlossen werden können.
• Anhand von Biopsien können keine spezifischen diagnostischen Merkmale erkannt werden, sie können jedoch dabei helfen, andere Erkrankungen wie Malignome, Infektionen oder eine kutane Vaskulitis auszuschließen.

Differenzialdiagnosen

• Infektionen
  • bakterielle, mykobakterielle, fungale, virale oder parasitäre Infektionen
• Maligne Erkrankungen
  • Plattenepithelkarzinom
  • kutanes Lymphom
  • vaskuläre Ulzeration: venöse oder arterielle Erkrankung
  • Antiphospholipid-Syndrom
• Systemische Erkrankungen
  • systemischer Lupus erythematodes
  • rheumatoide Arthritis
  • Morbus Behçet
  • Morbus Wegener
  • Sweet-Syndrom
    • Dieses ist durch plötzlich einsetzendes Fieber und einen erythematösen, papulösen Ausschlag gekennzeichnet.
    • Die Patienten weisen eine Leukozytose auf, und die Hautbiopsie zeigt eine dichte Infiltration mit Neutrophilen.
    • Das Sweet-Syndrom und das Pyoderma können bei einem Patienten zur gleichen Zeit vorliegen, da es sich bei beiden um neutrophile Dermatosen handelt.¹²

Anamnese

• Patienten mit einem Pyoderma gangraenosum vergleichen die erste Läsion häufig mit einem schmerzhaften Insektenstich: Es bildet sich eine kleine rote Papel oder Pustel, aus der sich schließlich eine größere ulzerierende Läsion entwickelt.
• Die Schmerzen sind die dominierenden Beschwerden.
  

  Pyoderma gangraenosum mit typischer, unterminierter Kante
• Auch Gelenkschmerzen und Abgeschlagenheit können vorliegen.
• Systemische Grunderkrankung?
  • Es soll geklärt werden, ob evtl. eine systemische Grunderkrankung vorliegt, da dies bei etwa 50 % der Patienten der Fall ist.
  • Das Pyoderma gangraenosum kann vor, während oder nach der Manifestation der systemischen Erkrankung auftreten.
  • Häufig assoziierte Erkrankungen sind chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Polyarthritiden und hämatologische Erkrankungen (Leukämie).

Klinische Untersuchung

• Es gibt verschiedene Krankheitsformen:
  

  Das klassische Pyoderma gangraenosum
  • das klassische Pyoderma gangraenosum
  • das peristomale Pyoderma gangraenosum
  • das pustulöse Pyoderma gangraenosum
  • das bullöse Pyoderma gangraenosum
  • das vegetierende Pyoderma gangraenosum.
• Einzelheiten dazu finden Sie im Abschnitt Ätiologie und Pathogenese. 
  

  Das pustulöse Pyoderma gangraenosum

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Blutbild, um zu klären, ob Zeichen einer systemischen Grunderkrankung vorliegen.
• Hb, BSG, CRP, Leukozyten, Thrombozyten, evtl. Blutausstrich, Leberwerte (GGT, AP, GOT, GPT), Elektrophorese, Urin

Diagnostik beim Spezialisten

• Biopsie
  • Anhand von Biopsien können keine spezifischen diagnostischen Merkmale erkannt werden, sie können jedoch dabei helfen, andere Erkrankungen wie Malignome, Infektionen oder eine kutane Vaskulitis auszuschließen.
• Kultur
  • zur Abklärung einer evtl. Infektion
• Evtl. Knochenmarkuntersuchung
  • zum Ausschluss einer evtl. hämatologischen Erkrankung
• Andere Blutuntersuchungen
  • Test auf Hepatitis-Antikörper
  • VDRL-Test, antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, partielle Thromboplastinzeit, Antiphospholipid-Antikörper
• Bildgebende Untersuchungen
  • Röntgenthorax
  • Koloskopie zum Ausschluss einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung
  • evtl. Angiografie oder Doppler bei Verdacht auf eine arterielle oder venöse Insuffizienz

Indikationen zur Überweisung

• Eine umgehende Überweisung an einen Spezialisten für Dermatologie ist erforderlich, um die Behandlung frühzeitig einleiten zu können.

Therapie

Therapieziele

• Progression verhindern.
• Narbenbildung begrenzen.

Allgemeines zur Therapie

• Es gibt keine spezifische Therapie, und nur wenige kontrollierte Therapiestudien liegen vor.^14-15
• Die meisten Kliniker setzen auf einen gestaffelten Ansatz, der sowohl lokale als auch systemische Therapieformen umfasst.
• Bei lokal begrenzter Erkrankung¹⁵
  • Bei einem leichten, lokalisierten Pyoderma gangraenosum wird initial die Behandlung mit hochpotenten topischen Kortikosteroiden oder topischem Tacrolimus empfohlen.
  • Tritt keine zufriedenstellende Wirkung ein, erfolgt eine Umstellung auf eine systemische Therapie. Evtl. kann ein therapeutischer Versuch mit Dapson oder Minocyclin unternommen werden, bevor eine aggressivere immunmodulatorische Therapie eingeleitet wird.
• Bei ausgedehnter Erkrankung¹⁵
  • Bei fortgeschrittener Erkrankung ist eine systemische Therapie indiziert.
  • Es wird eine initiale Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden empfohlen.
  • Ciclosporin mit oder ohne systemische Glukokortikoide kann als alternative Erstlinientherapie eingesetzt werden.
  • Häufig kommen hohen Dosen Kortikosteroide oder niedrige Dosen Ciclosporin zur Anwendung. Eine randomisierte kontrollierte Studie ergab keinen Unterschied bei der Wirksamkeit der beiden Therapien (Ib).¹⁶
  • Verschiedene weitere Immunsuppressiva/Biologika sind bereits mit variierenden Ergebnissen angewendet worden. Die Behandlung erfolgt im Wesentlichen auf empirischer Grundlage, und die Wahl der Therapie stützt sich häufig auf die vor Ort gesammelten Erfahrungen.¹²
  • In einer aktuellen Studie wurden mit TNF-Alpha-Hemmern gute Ergebnisse erzielt, und auch die Wirksamkeit von Infliximab konnte belegt werden.
  • Kortikosteroide werden als 1. Wahl, Infliximab als 2. Wahl empfohlen.¹
• Die Patienten sollten ein möglichst normales Leben führen und sämtliche Tätigkeiten ausüben, die sie tolerieren.
• Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass sich eine bestimmte Ernährung auf die Erkrankung auswirkt.

Medikamentöse Behandlung

Wundbehandlung

• Das Ziel besteht darin, ein für die Wundheilung optimales lokales Milieu zu schaffen.
• Es sind Verbandsmaterialien zu bevorzugen, die ein feuchtes Wundmilieu aufrechterhalten.
• Um eine Verschlechterung (Pathergie) zu verhindern, sollten unnötige Traumata vermieden werden.

Lokaltherapie

• Potente topische Kortikosteroide – evtl. okklusiv angewendet – können in bestimmten Fällen zur Remission führen.⁶
• Triamcinolon 40 mg/ml kann entweder allein oder zusätzlich zu einer systemischen Therapie in den Wundrand injiziert werden.¹⁷
• Vor Kurzem wurde die Wirksamkeit von topischem Tacrolimus, als 0,1- oder 0,03-prozentige Salbe, bei Patienten mit einem peristomalen Pyoderma nachgewiesen.

Systemische Kortikosteroide

• Bei den meisten Patienten ist zur Induzierung der Remission eine systemische Therapie erforderlich. Häufig wird zu einem frühen Zeitpunkt mit peroral verabreichten Steroiden begonnen.
• Prednisolon ist das Mittel der Wahl und wird initial in hohen Dosen (60–120 mg) verabreicht.^9,14
• Bei der hochdosierten Therapie besteht ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen. U. a. sollte die zusätzliche Gabe eines Mittels zum Schutz der Knochen in Betracht gezogen werden.¹⁵
• Bei schwer erkrankten Patienten, die über 3–5 Tage 1 g Methylprednisolon täglich intravenös als Pulstherapie erhalten haben, wurde von einer raschen Besserung berichtet.^14,18

Ciclosporin

•  Immunsuppressiva werden eingesetzt, um den Gebrauch von Kortikosteroiden zu verringern und/oder weil das Pyoderma häufig therapieresistent ist.
• Wenn Kortikosteroide nicht zum Erfolg führen, kommt als Alternative am häufigsten Ciclosporin zur Anwendung.
• Es gibt verschiedene Berichte über ein gutes klinisches Ansprechen auf niedrig dosiertes Ciclosporin.¹⁹
• Die meisten Patienten zeigen mit einer Dosis von 3–5 mg/kg/Tag innerhalb von 3 Wochen eine klinische Verbesserung.
• Ciclosporin ist mit mehreren schweren Nebenwirkungen verbunden, u. a. mit Nephrotoxizität, Hypertonie und einem erhöhten Risiko für maligne Erkrankungen. Im Zusammenhang mit der Anwendung geringer Dosen zur Therapie des Pyoderma wurde nicht von derartigen Nebenwirkungen berichtet.^14,20

Andere Immunsuppressiva

• Azathioprin allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden hat zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt.¹⁴
• Tacrolimus wurde auch systemisch angewendet, und zwei Zentren, in denen Patienten 0,1–0,3 mg/kg erhielten, berichteten von einer dauerhaften Wirkung.²¹

Tumornekrosefaktor-Alpha-Hemmer

• Bei Patienten mit Pyoderma wurde von einem Ansprechen auf Infliximab, einem monoklonalen Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor Alpha, berichtet.^22-23
• Es wird eine Induktionstherapie mit 5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6 gefolgt von weiteren Behandlungen nach Bedarf empfohlen.¹
• Es wird die gleichzeitige Gabe von Azathioprin und Infliximab empfohlen – eine Therapie, die bei Morbus Crohn bewährt ist.²⁴
• Auch Etanercept scheint wirksam zu sein.²⁵

Sonstige Maßnahmen

• Eine operative Therapie sollte aufgrund des erhöhten Risikos eines Aufflammens der Erkrankung (Pathergie) nach Möglichkeit vermieden werden.

Prävention

• Maßnahmen zur Verhinderung von Ulzera

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Bei den meisten Patienten sind die Morbidität und das Risiko einer raschen Progression hoch.
• Als Beschwerden treten häufig Schmerzen auf, die eine Behandlung mit Analgetika erforderlich machen können.

Komplikationen

• Vernarbung

Prognose

• Die Prognose beim Pyoderma gangraenosum ist im Allgemeinen gut, Rezidive sind jedoch möglich, und häufig kommt es zu Narbenbildung.
• Durch eine frühzeitige Behandlung lässt sich die Narbenbildung reduzieren, und die Patienten benötigen später häufig kaum weitere therapeutische Maßnahmen. Manche Patienten sprechen jedoch nicht gut auf die Behandlung an.
• Todesfälle sind selten, können aber infolge der assoziierten Erkrankungen oder der Behandlung auftreten.

Verlaufskontrolle

• Die Patienten sollten regelmäßigen Kontrolluntersuchungen unterzogen werden, um die Therapie zu überwachen und die Größe der Läsion bzw. Läsionen zu messen.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Pyoderma gangraenosum

Illustrationen

sår; Pyoderma gangrenosum

Ulzerierende Hauterkrankung; Ulzeröse Läsion; Ulzeröses Pyoderma gangraenosum; Pustulöses Pyoderma gangraenosum; Bullöses Pyoderma gangraenosum; Vegetierendes Pyoderma gangraenosum; Peristomales Pyoderma gangraenosum; Dermatitis ulcerosa; Meleney Geschwür; Pyodermia ulcerosa serpiginosa; Pyodermia chronica ulcerosa serpiginosa; Pyodermia vegetans et ulcerans gangraenosa; Phagedänische Ulzera; Pyoderma gangrenosum; Brocq's geometric phagedenism; Pyoderma gangränosum

Pyoderma gangraenosum

CCC MK 25.11.19 revidiert, kaum Änderungen, es gibt kaum neue Quellen, LL steht noch aus. chck go 17.3.

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Definition:Das Pyoderma gangraenosum ist eine seltene, aber schwere ulzerierende Hauterkrankung, die häufig mit einer systemischen Grunderkrankung in Zusammenhang steht. Sie zählt zu den Orphan Diseases, d. h. es gibt nur sehr wenige Studien.

Haut

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