Allgemeine Informationen

Definition

• Das Antiphospholipid-Syndrom ist eine systemische Autoimmunerkrankung und gekennzeichnet durch:¹
  • arterielle und venöse Thrombosen
  • Komplikationen für Mutter/Fetus in der Schwangerschaft und
  • erhöhte Titer von Antiphospholipid-Antikörpern (Lupus-Antikoagulans, Antikardiolipin-Antikörper, Anti-Beta-2-Glykoprotein-Antikörper).
• Tritt in mehr als 50 % der Fälle als isoliertes Syndrom auf, kann jedoch auch sekundär bei einer anderen autoimmunen Grunderkrankung vorkommen.²
  • 20–35 % der Patienten mit SLE entwickeln ein sekundäres Antiphospholipid-Syndrom.
• Wahrscheinlich ist das Syndrom unterdiagnostiziert.

Häufigkeit

• Die Prävalenz des primären Antiphospholipid-Syndroms ist nicht bekannt, man rechnet jedoch mit einer Auftrittswahrscheinlichkeit von 0,5 % in der Allgemeinbevölkerung.
• Systemischer Lupus erythematodes (SLE): Etwa 40 % der Betroffenen bilden Antiphospholipid-Antikörper, und bei etwa 40 % von diesen kommt es zu thrombotischen Erkrankungen.^3-4
• Das Vorkommen von systemischem Lupus erythematodes (SLE) unterscheidet sich in verschiedenen ethnischen Gruppen.
• Das Antiphospholipid-Syndrom betrifft am häufigsten Frauen im reproduktionsfähigen Alter. Nur etwa 10 % der Fälle treten ab dem 50. Lebensjahr auf.
• In einer internationalen Kohortenanalyse betrug das das Verhältnis von Frauen zu Männern 3,5:1 für das primäre Antiphospholipid-Syndrom und 7:1 für die sekundäre Erkrankung in Verbindung mit Lupus erythematodes.⁵
• Kann auch bei Kindern auftreten.⁶

Ätiologie und Pathogenese

• Antiphospholipid-Antikörper sind eine heterogene Gruppe von Auto-Antikörpern gegen Plasmaproteine, die an Phospholipide binden.
  • Dabei binden nicht alle Antikörper an dieselben Phospholipide.
• Antiphospholipid-Antikörper beeinflussen das Koagulationssystem und die Entzündungsprozesse.
• Die Antikörper binden an Endothelzellen, Thrombozyten und Monozyten und regen so das Blutgerinnungssystem an.
• Außerdem können sie das Komplementsystem aktivieren und so andere Entzündungszellen anziehen, Gewebsfaktoren aktivieren sowie Endothelschäden und Thrombosen verursachen.
• In der Schwangerschaft können die Antikörper eine Thrombose in der Plazenta herbeiführen. Es wird auch angenommen, dass sie unmittelbar schädigend auf den Trophoblasten wirken.
• Das Lupus-Antikoagulans wird am stärksten mit einem erhöhtem Risiko für Thrombose und Schlaganfall bei sowohl Lupus-Patienten als auch in der Allgemeinbevölkerung assoziiert.⁷
• Das Lupus-Antikoagulans ist auch dafür bekannt, das Risiko wiederholter Fehlgeburten zu erhöhen. Außerdem besteht ein Zusammenhang zwischen dem Antiphospholipid-Syndrom und Präeklampsie sowie Plazenta-Insuffizienz.^8-9
• Bei Patientinnen, die alle Laborkriterien (siehe Abschnitt Laborkriterien) erfüllen, wurde ein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftskomplikationen und Thromboembolien nachgewiesen (OR > 30).

Disponierende Faktoren

• Phospholipid-Antikörper allein erhöhen bereits das Thrombembolierisiko. Bei den meisten von Thrombembolien Betroffenen findet sich jedoch eine Kombination mehrerer Risikofaktoren wie:
  • Schwangerschaft
  • Infektion
  • lokale Endothelverletzung
  • Rauchen
  • Gebrauch hormoneller Kontrazeptiva
  • Übergewicht (BMI > 28).

ICPC-2

• K94 Phlebitis/Thrombose
  • Keine Diagnosen im ICPC-2, die die Thrombophilie abdecken.

ICD-10

• D68.6 Sonstige Thrombophilien
  • Dazu zählen das Antiphospholipid-Syndrom, das Antikardiolipin-Syndrom und das Vorhandensein des Lupus-Antikoagulans.

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Ein Antiphospholipid-Syndrom liegt nur dann vor, wenn mindestens 1 der folgenden 4 klinischen Kriterien und mindestens 1 der folgenden 3 Laborkriterien erfüllt sind:

Klinische Kriterien

• Thrombose
  • (1) eine oder mehrere Episoden einer arteriellen, venösen, zentralen oder peripheren Thrombose unabhängig vom betroffenen Gewebe oder Organ
    • Diese Thrombose ist durch eine validierte Methode zu bestätigen (bildgebende Diagnostik oder histopathologische Untersuchung).
    • histologisch ohne Anzeichen für eine Entzündung in der Zellwand
• Erkrankung während der Schwangerschaft
  • (2) ein oder mehrere Fälle von Fetaltod bei morphologisch normalem Fetus in oder nach der 10. Schwangerschaftswoche
    • Die normale Morphologie des Fetus ist mittels Ultraschalluntersuchung oder direkter Betrachtung des Fetus zu bestätigen.
  • (3) eine oder mehrere Geburten eines morphologisch normalen Kindes vor der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund von Eklampsie oder Präeklampsie oder nachgewiesener Plazenta-Insuffizienz
  • (4) drei oder mehr unerklärliche Fehlgeburten vor der 10. Schwangerschaftswoche
    • Mütterliche, hormonelle oder anatomische Anomalien sind auszuschließen.
    • Mögliche genetische Anomalien, die die Fehlgeburten erklären können, sind bei Mutter und Vater auszuschließen.

Laborkriterien

1. Lupus-Antikoagulans in 2 oder mehr aufeinander folgenden Untersuchungen im Abstand von mindenstens 12 Wochen im Plasma nachgewiesen
2. Mittlerer oder hoher Titer (> 40 Einheiten) des Antikardiolipin-Antikörpers (lgG oder lgM) im Serum oder Plasma bei 2 oder mehr Untersuchungen im Abstand von mindestens 12 Wochen
3. Mittlerer oder hoher Titer (> 40 Einheiten) des Anti-Beta-2-Glykoprotein-Antikörpers (IgG oder IgM) im Serum oder Plasma bei 2 oder mehr Untersuchungen im Abstand von mindestens 12 Wochen

Differenzialdiagnosen

• Andere Ursachen für eine erhöhte Thromboseneigung (Thrombophilie)
  • z. B. Mangel an Protein C, Protein S oder Antithrombin, evtl. Faktor-V-Leiden-Mutation
• Rheumatologische Erkrankung
• Maligne Erkrankung
• Andere Ursachen für Fehlgeburten, Fetaltod im 2. Trimester oder Präeklampsie

Anamnese

• Venöse Thrombosen sind oft das erste Symptom.
  • In einer Patientenkohorte von 1.000 Patienten begann die Erkrankung in 32 % der Fälle mit einer tiefen Venenthrombose und in 14 % der Fälle mit einer Lungenembolie.⁵
  • Venöse Thrombosen können prinzipiell überall im Körper auftreten.
• Die meisten arteriellen Thrombosen treten in Form eines Schlaganfalls oder einer TIA auf.
  • In 13 % der Fälle ist ein Schlaganfall das erste Symptom, in 7 % der Fälle eine TIA.
• Verdacht auf Antiphospholipid-Syndrom in folgenden Situationen:
  • tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie bei Patienten unter 50 Jahren bei ungeklärter Ursache
  • Schlaganfall oder TIA bei Patienten unter 50 Jahren
  • rezidivierende Thrombosen, sowohl arteriell als auch venös
  • Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen.
• Bei Schwangerschaft
  • unerklärlicher Fetaltod oder Fehlgeburt nach der 10. Schwangerschaftswoche
  • schwere oder frühe Präeklampsie
  • schwere intrauterine Wachstumsretardierung
  • Präeklampsie mit schwerer Thrombozytopenie
• Herzklappenerkrankung zusammen mit einigen der genannten Symptome
• Neu diagnostizierter systemischer Lupus erythematodes

Klinische Untersuchung

• Thrombotische Erkrankung
• Schwangerschaftskomplikationen, siehe Krankheitsverlauf
• Die Erkrankung kann auch zu Herzinfarkt, Nierenerkrankung, Thrombozytopenie und Hämolyse führen.
• Hautsymptome traten bei 10–30 % auf, z. B. in Form einer netzartigen bläulichen Zeichnung der Haut (Livedo reticularis).

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Bei klinischem Verdacht auf diese Erkrankung sind die entsprechenden Untersuchungen entweder beim Spezialisten oder in Zusammenarbeit mit diesem durchzuführen.
• Routinemäßige Tests unabhängig von der Klinik sind nicht indiziert, weil
  • Antiphospholipid-Antikörper auch bei gesunden Menschen nachweisbar sind.
  • der Verlauf von positiven Antikörpertests bei gesunden Menschen nicht bekannt ist.
  • der Nutzen der Behandlung bei gesunden Menschen nicht bekannt ist und die Behandlung mit einem gewissen Risiko assoziiert ist (Antikoagulation, Thrombozytenfunktionshemmer).

Diagnostik beim Spezialisten

• Antikörper gegen die folgenden Phospholipide:
  • Lupus-Antikoagulans
  • Antikardiolipin-Antikörper (lgG bzw. lgM)
  • Anti-Beta-2-Glykoprotein-Antikörper (IgG bzw. IgM).

Indikationen zur Überweisung

• Die Überweisung an einen Spezialisten und eine gemeinsame Behandlung ist bei entsprechendem Verdacht angeraten.

Therapie

Therapieziel

• Das Risiko rezidivierender Thromboembolien senken.

Allgemeines zur Therapie

• Die Behandlung erfolgt in erster Linie mit antithrombotischen Medikamenten.

Empfehlungen für Patienten

• Andere Faktoren vermeiden, die zu einem erhöhten Thrombembolierisiko beitragen können.
  • Nicht rauchen!
  • Keine hormonellen Kontrazeptiva verwenden.
  • Immobilisierung vermeiden.
  • Übergewicht/Adipositas vermeiden.

Medikamentöse Therapie

• Antikoagulation – falls indiziert – nicht mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC) wie Apixaban, Dabigatran, Edoxaban oder Rivaroxaban^10-11
  • Eine Vergleichsstudie wurde aufgrund von Komplikationen unter der Behandlung mit Rivaroxaban abgebrochen: arterielle Thrombosen (12 % vs 0 %), schwere Blutungsereignisse (7 % vs 3 %).¹²
• Nach einer akuten Venenthrombose¹³
  • Das Rezidivrisiko ist bei einen Antiphospholipid-Syndrom um etwa das Doppelte erhöht.^14-15
    • Daher ist bei einem zweifelsfrei nachgewiesenen Antiphospholipid-Syndrom eine verlängerte antikoagulative Erhaltungstherapie über den üblichen Therapiezeitraum von 3–6 Monaten in der Regel indiziert.¹⁴
    • Langzeitbehandlung mit Vitamin-K-Antagonist (in der Regel Phenprocoumon) mit therapeutischer INR 2,0–3,0¹⁶
  • Wenn ein Faktor bekannt ist, der wahrscheinlich ursächlich für die Thrombose war, ist auch eine kürzere Behandlungsdauer möglich.
• Arterielle, zerebrale Thromboembolie
  • bei kardialer Emboliequelle: Vitamin-K-Antagonist
  • ohne kardiale Ursache: Vitamin-K-Antagonist, evtl. Clopidogrel, evtl. Aspirin + Dipyridamol
• Koronare Erkrankung
  • Aspirin + Clopidogrel, evtl. Stenting
• Schwangerschaft
  • niedermolekulares Heparin während der Schwangerschaft, evtl. in Kombination mit Acetylsalicylsäure
• Systemischer Lupus erythematodes, nachgewiesene Antikörper und wiederholte Thrombose
  • Vitamin-K-Antagonist
• Primärprophylaxe?
  • Das Risiko für Thrombosen bei gesunden Personen mit nachgewiesenen Antiphospholipid-Antikörpern ist wahrscheinlich gering.¹⁷
  • Der mögliche individuelle Bedarf an einer medikamentösen Behandlung ist fachärztlich zu klären.
  • Lupus-Patienten mit nachgewiesenen Antiphospholipid-Antikörpern, jedoch ohne thrombotische Episoden, werden oft mit niedrig dosierter Acetylsalizylsäure (ASS) behandelt.¹⁸
    • Ein Vergleich zwischen niedrigen Dosen von ASS und ASS + Warfarin zeigte keinen Zusatznutzen von Warfarin, aber eine erhöhte Anzahl an Nebenwirkungen und Komplikationen (Ib).¹⁹
  • Alle Patienten mit nachgewiesenen Antiphospholipid-Antikörpern wird niedermolekulares Heparin in Risikosituationen empfohlen (chirurgische Behandlung, Immobilisierung, Entbindungsphase).²⁰

Sekundärbehandlung

• Schwangere mit nachgewiesenem Antiphospholipid-Syndrom sind während der Schwangerschaft engmaschig zu überwachen, vor allem hinsichtlich der möglichen Entstehung einer Präeklampsie und der Fetalentwicklung.
• Siehe auch Artikel Thromboembolie in der Schwangerschaft

Prävention

• Bei einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) und nachgewiesenen Antiphospholipid-Antikörpern ist niedrig dosierte Acetylsalicylsäure indiziert, um einer Thrombose und Schwangerschaftskomplikationen vorzubeugen.
• Hydroxychloroquin stellt zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure eine thrombosevorbeugende Behandlung bei Patienten mit Lupus und nachgewiesenen Antiphospholipid-Antikörpern des Typs Lupus-Antikoagulans bzw. mittlerem oder hohem Titer von Antikardiolipin-Antikörpern dar.^20-21
• Kompressionsstrümpfe

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Die Diagnose wird in den meisten Fällen nach einer Episode arterieller oder venöser Thrombosen gestellt.
• Bei den meisten unbehandelten Erkrankungen kommt es zur rezidivierenden Thrombenbildung.
  • 70 % aller Patienten mit venösen Thrombosen und 90 % aller Patienten mit arteriellen Thrombosen erleben ein Rezidiv.²
• Eine medikamentöse antithrombotische Behandlung verbessert die Prognose erheblich.
  • Bei rezidivierenden Aborten reduziert die Behandlung mit Heparin und ASS die Abortfrequenz um 54 %.²²
  • Bei adäquater Behandlung gebären mehr als 70 % aller schwangeren Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom ein gesundes Kind.²³

Komplikationen

• Tiefe Venenthrombose und postthrombotisches Syndrom
• Lungenembolie, auch tödlich
• Schlaganfall
• Herzinfarkt und evtl. Herzinsuffizienz
• Kann zu Infarkt oder Blutungen und Funktionsversagen in allen lebenswichtigen Organen („Catastrophic Antiphospholipid Syndrome“) führen.²⁴

Prognose

• Die Prognose variiert abhängig vom Grad der erhöhten Koagulabilität und von der Lokalisation der evtl. Thromben.
• Die Prognose verbessert sich durch eine adäquate medikamentöse antithrombotische Behandlung erheblich.
• Der Verlauf oder die Prognose bei Gesunden mit anhaltendem, erhöhtem Antiphospholipid-Antikörperspiegel sind nicht bekannt.

Verlaufskontrolle

• In Zusammenarbeit mit dem Spezialisten
• Je nach antithrombotischer Behandlung Überwachung von Gerinnung und Blutungsneigung
  
  • im Labor
  • klinisch
• Bei Patienten mit SLE Antiphospholipid-Antikörper kontrollieren.

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patienten informieren?

• Medikamente korrekt einnehmen.
• Notwendige Zusatzmaßnahmen in Situationen mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko ergreifen: Dehydrierung, Immobilisierung, Operationen.
• Östrogene/hormonelle Kontrazeptiva vermeiden.
• Kompressionsstrümpfe tragen.

Patienteninformationen in Deximed

• Antiphospholipid-Syndrom