IgG4-assoziierte Erkrankung

Zusammenfassung

• Definition:Chronische Immunvermittelteautoimmunvermittelte SystemerkrankungErkrankung, die zurverschiedene EntzündungOrgane betreffen kann. Infolge der Erkrankung kommt es zu zunehmender Fibrosierung und FibroseSklerose der betroffenen Organe führt. Am häufigsten sind Pankreas und Gallenwege betroffen, doch mehr als die Hälfte der Patient*innen haben eine Multiorganerkrankung.
• Häufigkeit: Selten. Genaue Prävalenz nicht bekannt.
• Symptome: Abhängig von den betroffenen Organen. Die Gallenblase ist häufig betroffen. Häufig (asymptomatische) Lymphadenopathie, bei 40 % Asthma- und Allergiesymptome. Im weiteren Verlauf erheblicher Gewichtsverlust möglich.
• Befunde: Abhängig von den betroffenen Organen.
• Diagnostik: Kombination aus typischen histopathologischen, klinischen, serologischen und radiologischen Befunden. Erhöhung von IgG4 im Serum.
• Therapie:Je Frnach betroffenem Organ frühzeitige Behandlung mit PrednisonGlukokortikoiden (evtl. Rituximab) ist entscheidend, um progrediente Fibrose und irreversiblen Verlust von Organfunktion zu verhindern. Bei manchen Manifestationen (z. B. asymptomatische Lymphadenopathie) ist abwartendes Beobachten möglich.

Allgemeine Informationen

Definition

• Die Immunglobulin-G-Subklasse-4-assoziierte Erkrankung (IgG₄IgG4-Related Disease, IgG4-RD) ist eine immunvermittelte Systemerkrankung, die sich durch Entzündung und progrediente Fibrose gekennzeichnet istauszeichnet und in verschiedenen Organen auftreten kann.^1-32
• Die Erkrankung kann nahezu alle Organe des Körpers betreffen.
• Sehr variable klinische Symptome, daher vermutlich deutlich zu selten diagnostiziert.³
  • zudem relativ „neue“ Erkrankung
• Häufige Formen⁴
• Typ-1- bzw. IgG4-assoziierte Autoimmunpankreatitis
• IgG₄IgG4-assoziierte sklerosierende Cholangitis
• vergrößerte Speicheldrüse oder sklerosierende Sialadenitis
• Orbitopathie
• retroperitoneale Fibrose
• Typisch ist ein initial gutes Ansprechen auf Glukokortikoide.
• Erst in den 2000er Jahren wurde erkannt, dass es sich um eine Erkrankung mit vielen verschiedenen Manifestationen handelt.⁴ 2011 wurde der Begriff IgG4-assoziierte Erkrankung eingeführt.⁵

Häufigkeit

• Selten
• GenaueDie genaue Prävalenz der Erkrankung ist nicht bekannt, da die Erkrankung noch „neu“ ist und keinen eigenen ICD-10-Code besitzt.
• BeiBisher sehr selten diagnostiziert, vermutlich aber auch in vielen Fällen nicht erkannt.
• Männernnner imin mittlerenmittlerem und höherenherem Alter scheinen etwas häufiger betroffen zu sein.^63-5
• Dies gilt vor allem für die Typ-1-Autoimmunpankreatitis, die retroperitoneale Fibrose und die IgG4-assoziierte tubulointerstitielle Nephritis.
• Bei der Sialadenitis, Dakryoadenitis und Thyreoiditis gibttreten esbei keinenFrauen Unterschiedetwas zwischenhäufiger den Geschlechternauf.
• Kann auch bei Kindern auftreten.⁷⁶
  • Bei Kindern treten häufiger Orbitopathien auf.

Ätiologie und Pathogenese

• Ätiologie
• Es gibt zunehmende Evidenz, dass es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt.
• CD4⁺-zytotoxische T-Zellen scheinen eine wichtige Rolle bei der Krankheitsentstehung zu spielen.
• Vermutlich gibt es genetische Risikofaktoren wie bestimmte HLA-Subtypen.⁸¹

• Gemeinsame Merkmale der betroffenen Organe sind eine tumorartige Schwellung, ein lymphoplasmozytäres Infiltrat, das reich an IgG4-positiven Plasmazellen ist, eine mehr oder weniger stark ausgeprägte (storiforme) Fibrose mit einem typischen zirkulären Muster und eine erhöhte Zahl an Eosinophilen.9
• Eine massive Infiltration des Parenchyms und der Venen mit Immunzellen kann in den betroffenen Organen zur Tumorbildung bzw. einer obliterierenden Phlebitis führen.^1,4

• Erhöhte IgG4-Werte sind auch in der Allgemeinbevölkerung zu finden (bei 5 %); in den allermeisten Fällen sind die Personen gesund.¹⁰⁷
• Immunglobulin G hat vier Subklassen: IgG1, IgG2, IgG3 und IgG4.
• IgG1 ist die dominierende Subklasse im Serum. IgG4 macht bei gesunden Personen lediglich rund 5 % der Gesamt-IgG-Konzentration aus.
• Erhöhte IgG4-Spiegel im Serum sind bei etwa 60 % der Patient*innen mit einer IgG4-assoziierten Erkrankung nachweisbar. Dies ist ein unspezifischer Befund, da ein erhöhter IgG4-Spiegel im Serum auch bei anderen Erkrankungen zu finden ist.^118-9

• Sie ist wahrscheinlich multifaktoriell und komplex.
• Sowohl die B- als auch die T-Lymphozyten sind an der Pathogenese beteiligt.
• Die T-Zellen scheinen eine wichtige Rolle zu spielen, insbesondere die CD4⁺- und die follikulären T-Helferzellen. IgG4-Antikörper sind nicht an sich pathogen.
• Wahrscheinlich liegen mehrere Autoantigene vor.

Krankheiten, die zur IgG4-assoziierten Erkrankung gerechnet werden3

• Autoimmunpankreatitis (Typ 1)
• Hypertrophe Pachymeningitis
• Idiopathische hypokomplementämische tubulointerstitielle Nephritis
• Inflammatorischer Pseudotumor (mit Beteiligung von Orbita, Lunge, Nieren oder anderen Organen)
• Inflammatorisches Aortenaneurysma
• Mikulicz-Syndrom (Dacryosialoadenopathia atrophicans)
• Multifokale Fibrosklerose
• Morbus Ormond (idiopathische retroperitoneale Fibrose)
• Periaortitis
• Riedel-Thyreoiditis
• Sklerosierende Mesenteritis

Prädisponierende Faktoren

• Infektion
• Vermutlich führt eine Infektion bei genetisch prädisponierten Personen zu einer gestörten Immuntoleranz und infolgedessen zu einer anhaltenden Immunantwort.
• Genetische Faktoren
• Sindbisher nur teilweisekaum erforscht
• Bestimmte HLA-Subtypen scheinen häufiger bei Patient*innen vorzukommen.¹

ICPC-2

• D99 Erkrankung des Verdauungssyst., andere

ICD-10

• Vorläufig kein eigener ICD-10-Code
• K66.2 RetroeritonealeRetroperitoneale Fibrose
• K83.8 Sonstige näher bezeichnete Krankheiten der Gallenwege
• K86.9 Krankheit des Pankreas, nicht näher bezeichnet
• E06.5 Sonstige chronische Thyreoiditis
• K11.8 Sonstige Krankheiten der Speicheldrüsen (inklusive von Mikulicz-Syndrom)

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose wird auf Grundlage einer Kombination aus typischen histopathologischen, klinischen, serologischen und radiologischenserologischen Befunden gestellt:^1,4,8,10
  • Organschwellung oder Raumforderung
  • IgG4 erhöht
    • Bei 2/3 der Patient*innen zeigen sich erhöhte IgG4-Werte im Serum.
      Ein kleiner Teil der Betroffenen weist trotz typischer histologischer Veränderungen normale IgG4-Werte auf.¹¹
  • histologische Befunde
    • Im betroffenen Gewebe kommt es zu lymphoplasmozytärer Infiltration, hauptsächlich durch IgG4-Plasmazellen. Meistens ist eine gleichzeitige Fibrosierung erkennbar.
• DieZur typischendefinitiven MerkmaleDiagnosesicherung diesersollten Multiorganerkrankungalle sind3 eineBefunde tumorartigevorhanden Schwellung der betroffenen Organe, ein lymphoplasmozytäres Infiltrat, das reich an IgG4-positiven Plasmazellen ist, und eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Fibrose mit einem typischen Mustersein.³

Differenzialdiagnosen

• Maligne Erkrankung (
  • Lymphom, Sarkom, Cholangiokarzinom, Pankreaskarzinom usw.)
  • Sarkom
  • Cholangiokarzinom
  • Pankreaskarzinom
  • usw.
• Sarkoidose
• Autoimmunerkrankungen (
  • systemischer Lupus erythematodes,
  • Sjögren-Syndrom)
• Vaskulitiden (
  • Granulomatose mit Polyangiitis,
  • Riesenzellarteriitis,
  • Takayasu-Arteriitis 
  • usw.)
• Histiozytose (Langerhans-Zell
  • Langerhanszell-Histiozytose,
  • Erdheim-Chester-Erkrankung)
• Morbus Castleman
• Die Diagnose IgG4-RD sollte in folgenden Situationen in Betracht gezogen werden:¹²¹¹
• Pankreatitis ungeklärter Ursache
• Verdacht auf Pankreaskarzinom
• sklerosierende Cholangitis
• Verdacht auf Cholangiokarzinom
• bilaterale Vergrößerung der Speichel- und/oder Tränendrüsen
• Sjögren-Syndrom
• retroperitoneale Fibrose
• orbitaler Pseudotumor oder Proptosis.
• Die Wahrscheinlichkeit einer IgG4-RD ist bei Patient*innen, die sich mit mindestens einer dieser Erkrankungen vorstellen, deutlich erhöht, wenn gleichzeitig erhöhte IgG4-Werte im Serum, allergische Symptome und/oder fibrotische Prozesse nachweisbar sind.¹³

Anamnese

• Ein Organ oder mehrere Organe können betroffen sein.^{1-2, und die4,8}
• Die Symptome richten sich danach,nach welchedem Organebetroffenen Organ. 
  • Fast jedes Organ kann betroffen sindsein.
• Häufig weisen die Patient*innen eine subakut entwickelte  tumorartige  LäsionSchwellung in den betroffenen Organen auf oder eine  diffuse  Vergrößerung des Organs (z. B. Pankreas).¹
• Bei 60–90 % der Patient*innen sind mehrere Organe betroffen.
• Häufig besteht eine Lymphadenopathie, und .
• 40 % der Patient*innen haben Asthma- und Allergiesymptome.⁴
• Der Allgemeinzustand ist in der frühen Phase meistens gut, doch im weiteren.
• Im Verlauf kommtkann es häufig zu einem erheblichen Gewichtsverlust (9–14 kg) kommen, bevor die Diagnose gestellt wird.
  • Gewichtsverlust häufig bedingt durch exokrine Pankreasinsuffizienz (durch autoimmune Pankreatitis): Betroffene können Nahrung nicht mehr adäquat resorbieren und somit nicht genügend Nährstoffe und Kalorien aufnehmen.⁴
• Die ErkrankungDiagnose kannberuht zufin manchen Fälligllen beiauf einereinem radiologischen oder histologischen Untersuchung entdeckt werdenZufallsbefund.
• Es wurden vier4 klinische Haupttypen identifiziert:
1. pankreato-hepato-biliäre Erkrankung
2. retroperitoneale Fibrose und/oder Aortitis
3. auf Kopf und Hals begrenzte Erkrankung
4. klassisches Mikulicz-Syndrom mit systemischer Beteiligung.

Klinische Untersuchung

• Lymphadenopathie^3-4
  
• Eine asymptomatische Lymphadenopathie besteht z. B. bei 80 % der Patient*innen mit Autoimmunpankreatitis.
• Kann die initiale oder einzige Manifestation sein.
• In der Regel sind mehrere Lokalisationen betroffen. Die Lymphknoten sind nicht druckschmerzhaft und haben eine gummiartige Konsistenz.
• Asthma oder Allergiesymptomatik bei ca. 40 % der Betroffenen
• In den meisten Fällen kommt es nicht zur Entwicklung von Fieber. 
• Autoimmunpankreatitis^3,12
• Macht schätzungsweise 2 % aller chronischen Pankreatitiden aus.⁴
• Manifestiert sich häufig als Raumforderung im Pankreas oder als schmerzloser Ikterus.
• Kann und kannfälschlicherweise für ein Pankreaskarzinom gehalten werden.
• Häufig besteht noch eine weitere IgG₄IgG4-assoziierte Erkrankung.
• IgG4-assoziierte sklerosierende Cholangitis
• Besteht bei mehr als 70 % der Patient*innen mit Autoimmunpankreatitis.
• DieVerwechslung differenzialdiagnostische Abgrenzung vommit Cholangiokarzinom kann schwierig sein.möglich
• Speichel- und Tränendrüsenbeteiligung
• insbesondere Glandula parotis und submandibularis
• relativ häufig bei IgG4-assoziierter Erkrankung, insbesondere bei Autoimmunpankreatitis
• Anschwellen der Speicheldrüsen
• Im Gegensatz zum Sjögren-Syndrom erleben Patient*innen mit IgG4-assoziierter Drüsenbeteiligung seltener Trockenheit als Symptom (z. B. trockene Augen, trockener Mund).
• Dakryoadenitis und okuläre und inflammatorische Orbitopathie³
• häufig bilaterale Beteiligung der Tränendrüsen
• Präsentiert sich häufig als orbitaler Pseudotumor.
• Retroperitoneale Fibrose
• häufigste Form der IgG4-RD
• wahrscheinlich die häufigste Ursache der „idiopathischen“ retroperitonealen Fibrose
• befBefällt häufig die Aorta.
• Aortitis und Periaortitis
• IgG4-RD kann eine nichtinfektiöse Aortitis hervorrufen.
• Vaskuläre Beteiligung bei 15–25 % der Patient*innen
• Schilddrüsenerkrankung
• Riedel-Thyreoiditis istals Manifestation der IgG4-RD der Schilddrüse
• Lungen- und Pleuraerkrankung
• Kann asymptomatisch sein oder mit Symptomen wie Husten, Hämoptyse, Dyspnoe, Pleuritis und Brustschmerzen einhergehen.
• Die Manifestationen können der Sarkoidose ähneln.
• Nierenerkrankung
• Ist seltener als andere der oben genannteno. g. Manifestationen.
• Die tubulointerstitielle Nephritis ist die häufigste intrarenale Manifestation der IgG4-assoziierten Erkrankung, allerdings häufig asymptomatisch.
• Es können noch weitere Organe beteiligt sein, z. B. Haut, Leber, ZNS und viele weitere.⁴ 

Ergänzende Untersuchungen

• Die indizierten Untersuchungen richten sich nach dem Krankheitsbild.
• IgG4 im Serum
• Eine erhöhte IgG4-Konzentration im Serum ist bei 60–70 % der Patient*innen mit IgG4-RD nachweisbar, ist jedoch nicht spezifisch für die IgG4-RD.²
• Cut-Off: Serum-IgG4 über 135 mg/dl¹⁰
• CRP und BSG
• Das C-reaktive Protein und die Blutsenkungsgeschwindigkeit können bei den Patient*innen dauerhaft erhöht oder auch im Normalbereich sein.¹¹⁸
• Komplement im Serum und Allergiemarker: IgE im Serum, Bestimmung der Eosinophilen im peripheren Blut
• Plasmablasten im Blut
• Die Messung der Konzentration der Plasmablasten im Blut ist aktuell nicht für den klinischen Einsatz verfügbar.

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Bildgebende Diagnostik^1,4,11
• Bildgebende Untersuchungen eignen sich nicht allein zur Unterscheidung der IgG4-assoziierten Erkrankung von Differenzialdiagnosen wie einem Malignom.3
• Sonografie
• CT von Thorax, Abdomen, Becken
• Eine PET-Untersuchung kann sinnvoll sein, um die Krankheitsausbreitung und das Therapieansprechen zu beurteilen.²
• Biopsie3
• Die histopathologische Untersuchung zeigt eine lymphoplasmozytäre Entzündung, und bei der immunhistochemischen Untersuchung ist ein erheblicher Anteil IgG4-positiver Plasmazellen nachweisbar.¹
• Weitere typische Befunde sind eine storiforme Fibrose (ähnelt einem Korbgeflecht) und eine obliterierende Phlebitis, bei der infiltrierende Plasmazellen das Venenlumen verschließen.¹⁰

Indikationen zur Überweisung

• Diagnostische Abklärung bei Spezialist*innen erforderlich
• Der Fachbereich hängt vom Krankheitsbild ab.

Therapie

TherapiezielTherapieziele

• LinderungSymptome lindern.
• Fortschreiten der SymptomeErkrankung bremsen.

Allgemeines zur Therapie

• WennBisher diegibt Diagnosees kaum randomisiert-kontrollierte Studien zur Behandlung der IgG4-RD gestellt wurde.^{1-2, muss das Ausmaß der Erkrankung ermittelt werden8, bevor mit der Behandlung begonnen wird.11}
• FrühzeitigeNicht Behandlung
alle Manifestationen benötigen unmittelbare Therapie.
• IstLymphadenopathie entscheidendz. B. häufig asymptomatisch, umkann einebeobachtet progredientewerden. 
• Glukokortikoide Fibroseals mit irreversiblem Verlust der Organfunktion zu verhindern.Behandlungsoption³

• Es wird empfohlen, eine Glukokortikoidtherapie einzuleiten:z. B. 0,6 mg PrednisonPrednisolon/kg KG/Tagd über 2–4 Wochen mit anschließender schrittweiser Dosisreduktion über 2 Monate bis auf eine Erhaltungsdosis von 2,5–5 mg/Tag.d^31,143
• Die Dauer der Erhaltungstherapie ist nicht genau festgelegt.
• Bei den meisten Patient*innen wird zumindest zunächst ein gutes Ansprechen auf Glukokortikoide festgestellt.
• Ein gutes Ansprechen ist durch eine Linderung der Symptome, eine Verkleinerung der Tumoren oder Organvergrößerungen, eine bessere Organfunktion und häufig eine Reduktion des IgG4-Spiegels im Serum gekennzeichnet.14
• Häufig treten bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Glukokortikoids Rezidive auf.

• Wird TherapieversuchTherapie mit Rituximab: empfohlenFührt zur Abnahme der IgG4-Konzentration.^141,3

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• DerBisher natgibt es nur wenige Berichte ürlicheber den Krankheitsverlauf ist kaum bekannt.

Komplikationen

• InfolgeDurch einerZunahme unkontrollierten und progredientender Entzündung und fibrotischer Veränderungen des betroffenen Gewebes kann es zu einerweiterer erheblichenFibrosierung Organdysfunktionder betroffenen Organe und infolgedessen zur weiteren Abnahme der Organfunktion kommen.

Prognose

• Eine spontane Besserung ist möglich.
• UnbehandeltEs rezidiviertkommt jedoch häufig zu Rezidiven. 
  • bei vorheriger Steroidtherapie: Rezidive bei 24 % der Patient*innen
  • ohne vorherige Steroidtherapie: Rezidive bei 42 % der Patient*innen
  • Je nach befallenem Organ liegt die ErkrankungRezidivrate injedoch derauch Regelmit Behandlung höher, z. B. bei AIP.³

  Verlaufskontrolle

  •  Die Hauptverantwortung für die Verlaufskontrolle tragen Spezialist*innen.

  Patienteninformationen

  Patienteninformationen in Deximed

  • IgG4-assoziierte Erkrankung

  Quellen

  Literatur

  1. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med 2012; 366:539-551. DOI: 10.1056/NEJMra1104650. New England Journal of Medicinewww.nejm.org
  2. Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet 2015; 385:1460. PubMed
  3. VikseKleger JA, Håland S, Brække Norheim K. IgG4-relatert sykdom. Tidsskr Nor Legeforen, publisert 4. september 2017. doi:10.4045/tidsskr.16.1099 DOI
  4. KamisawaSeufferlein T, FunataWagner NM, HayashiTannapfel YA, Hoffmann TK, et al. A new clinicopathological entity of IgG4-relatedassoziierte autoimmune diseaseAutoimmunerkrankungen. JDtsch Gastroenterol.Arztebl 2003Int 2015;38(10) 112:982 128-984.35; doiDOI: 10.10073238/s00535-003-1175-yarztebl.2015.0128 DOIwww.aerzteblatt.de
  5. Moutsopoulos HM, Fragoulis GE, Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, et al. RecommendationsDiagnosis forand thedifferential nomenclaturediagnosis of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. ArthritisUpToDate, Rheumlast updated August 18, 2022. 2012;64(10):3061-3067www. doi:10uptodate.1002/art.34593 DOIcom
  6. Wang L, Zhang P, Zhang X, et al. Sex disparities in clinical characteristics and prognosis of immunoglobulin G4-related disease: a prospective study of 403 patients. Rheumatology (Oxford). 2019;58(5):820-830. doi:10.1093/rheumatology/key397 DOIpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Karim F, Loeffen J, Bramer W, et al. IgG4-related disease: a systematic review of this unrecognized disease in pediatrics. Pediatr Rheumatol Online J. 2016;14(1):18. Published 2016 Mar 25. doi:10.1186/s12969-016-0079-3 DOIpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Moutsopoulos HM, Fragoulis GE, Stone JH. Pathogenesis and clinical manifestations of IgG4-related disease. UpToDate, last updated May 20, 2019. UpToDate
  9. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol. 2012;25(9):1181-1192. doi:10.1038/modpathol.2012.72 DOI
  10. Sah RP, Chari ST. Serologic issues in IgG4-related systemic disease and autoimmune pancreatitis. Curr Opin Rheumatol. 2011 Jan;23(1):108-13. PMID: 21124093 PubMed
  11. Kubo K, Yamamoto K. IgG4-related disease. Int J Rheum Dis. 2016;19(8):747-76262. doi:10.1111/1756-185X.12586 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  12. Zhang X, Jin X, Guan L, Lin X, Li X, Li Y. IgG4-assoziierte Erkrankung mit gastrointestinaler Beteiligung: Fallberichte und Literaturübersicht. Kompass Autoimmun 2022;4:149-155. doi: 10.1159/000525461 www.karger.com
  13. Hisanori U, Kazuichi O, Shigeyuki K, Hiroki T, Hiroshi G, et al. The Research Program for Intractable Disease by the Ministry of Health, Labor and Welfare (MHLW) Japan. (2021) The 2020 revised comprehensive diagnostic (RCD) criteria for IgG4-RD, Modern Rheumatology, 31:3, 529-533, DOI: 10.1080/14397595.2020.1859710 www.tandfonline.com
  14. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1688-1699. doi:10.1002/art.39132 DOIpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  15. MoutsopoulosKamisawa HMT, FragoulisFunata GEN, StoneHayashi JHY, et al. DiagnosisA andnew differentialclinicopathological diagnosisentity of IgG4-related disease. UpToDate, last updated May 20, 2019. UpToDate
  16. Moutsopoulos HM, Fragoulis GE, Stone JH. Treatment and prognosis of IgG4-relatedautoimmune disease. UpToDate,J last updated Dec 04, 2019Gastroenterol. 2003;38(10):982-984. doi:10.1007/s00535-003-1175-y UpToDatepubmed.ncbi.nlm.nih.gov

  Autor*innen

  • Laura Morshäuser, Dr. med., Ärztin, Karlsruhe
  • Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).