Allgemeine Informationen
Definition
- Die Porphyrien umfassen eine Gruppe heterogener Stoffwechselerkrankungen, die überwiegend aus hereditären, selten auch erworbenen Funktionsstörungen der Häm-Biosynthese resultieren.1-2
- Basierend auf den klinischen Symptomen werden die Porphyrien in akute und nichtakute Formen eingeteilt.3
- Die Diagnosestellung ist häufig verzögert, da die Symptome meist unspezifisch sind und darüber hinaus bei einzelnen Porphyrie-Formen auch Überschneidungen der biochemischen Laborparameter beobachtet werden.2,4
- Dies trifft insbesondere auf die akuten Porphyrien zu, die sich in lebensbedrohlichen akuten neurologischen Attacken manifestieren können und eine sofortige Behandlung erfordern. Derartige Attacken werden hauptsächlich durch porphyrinogene Medikamente, aber auch durch Fasten, Hormone, Alkohol und chronische Infektionen hervorgerufen.5
Allgemeine Informationen
- Traditionell wurden die Porphyrien auf der Basis der organspezifischen Expression des defizienten Enzyms in hepatische und erythropoetische Formen unterteilt.
- Aus klinischer Sicht ist es heutzutage jedoch sinnvoller, akute und nichtakute Porphyrieformen zu unterscheiden.
Akute Porphyrien
- Akute intermittierende Porphyrie (AIP), autosomal dominant mit reduzierter Penetranz
- Häufigste akute Porphyrie weltweit, das Vorkommen schwankt geografisch.
- Prävalenz: In Westeuropa (Frankreich) liegt die minimale Prävalenz potenziell krankheitsauslösender Mutationen bei 1/1299, allerdings zeigen nur 0,5–1 % der Mutationsträger Symptome (geringe Penetranz). In Familien mit symptomatischen Mutationsträgern liegt die Penetranz bei 22,9 %, was auf weitere genetische oder Umweltfaktoren hinweist, die die Erkrankung beeinflussen.6
- Erkrankungsalter: nach der Pubertät, meist im Alter von 18–45 Jahren
- Betrifft zu 80–90 % das weibliche Geschlecht.2-3,7
- Klinik: „Akutes Abdomen“ mit kolikartigen Bauchschmerzen (90 %), Erbrechen (80 %) und Obstipation (75 %); neurologische Zeichen in variabler Ausprägung (50–60 %) – motorische und sensorische Störungen, Hirnnervenbeteiligung und generalisierte Krampfanfälle; keine Hautveränderungen2,5
- Porphyria variegata (PV), autosomal dominant, akute hepatische Porphyrie
- Prävalenz: selten, in Europa geschätzt bei 1 je 100.000; hohe Prävalenz in Südafrika und Südamerika („Gründereffekt“)
- Manifestation: Nach der Pubertät, betrifft vor allem das weibliche Geschlecht.8
- Klinik: Akute Präsentation wie bei der akuten intermittierenden Porphyrie; zusätzlich können jedoch Hauterscheinungen auftreten. In 60 % nur Hautveränderungen ausschließlich an lichtexponierten Arealen (bullöse Photodermatitis): erhöhte kutane Verletzlichkeit, Druckempfindlichkeit, Photosensitivität, Blasenbildung, Erosionen, Krusten, Narben.5,9
- Hereditäre Koproporphyrie (HCP), autosomal dominant, akute hepatische Porphyrie
- Prävalenz: in Europa geschätzt bei 1 je 1 Mio.
- Manifestation: Nach der Pubertät, betrifft vor allem das weibliche Geschlecht.10
- Klinik: Akute Präsentation wie bei der akuten intermittierenden Porphyrie; in über 80 % mit kolikartigen Bauchschmerzen, neurologischen und psychischen Symptome; in 30 % Hautveränderungen lichtexponierter Bereiche (Hände, Gesicht)10
- ALA-Dehydratase-Mangel (ALAD-Porphyrie/Doss-Porphyrie), autosomal rezessiv, akute hepatische Porphyrie; weniger als 10 Fälle beschrieben; Manifestation in der Kindheit11
Nichtakute Porphyrien
- Porphyria cutanea tarda (PCT), autosomal dominant
- häufigste Porphyrieform weltweit
- Prävalenz: in Westeuropa geschätzt bei 2–10 je 100.0002-3
- Manifestation: Männer sind häufiger als Frauen betroffen. Hereditäre (25 %) und erworbene (75 %) Formen. 69 % der Betroffenen haben eine Hepatitis-C-Infektion und 53 % der Patienten eine Mutation im Gen für Hämochromatose (HFE).2,12
- Klinik: bullöse Photodermatitis mit schmerzlosen Blasen, brüchiger Haut und verstärkter Behaarung lichtexponierter Areale; Leberschäden (Siderose, Steatose, Nekrose, chronische Hepatitis, Karzinom) möglich
- Protoporphyrien: Hierzu zählen die autosomal dominant vererbte erythropoetische Protoporphyrie (EPP) und die X-chromosomal-dominante Protoporphyrie.5
- Prävalenz: in Westeuropa geschätzt bei 0,9 je 100.000, etwa 10 % X-chromosomal vererbt3
- Manifestation: im frühen Kindesalter bei erster Sonnenexposition;13 lebenslange Beeinträchtigung der Lebensqualität
- Klinik: Photodermatitis mit brennenden Erythemen (Sonnenbrand, „Sonnenallergie“), Erosionen und Krusten an den lichtexponierten Hautarealen; Gallensteine; in ca. 5 % der Fälle transplantationspflichtiges Leberversagen2,5
- Kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP)/Morbus Günther, autosomal rezessiv
- Prävalenz: < 1 per 1 Mio. Seit Ende des 19. Jahrhunderts wurden ca. 200 Fälle beschrieben.14
- Manifestation: bei Geburt, pränatale Diagnostik möglich
- Klinik: schwerer klinischer Verlauf: hämolytische Anämie, Knochenbeteiligung (multiple Frakturen), Hautmutilationen5
- Hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP), autosomal rezessiv
- weniger als 40 Fälle beschrieben
- Manifestation in der Kindheit
- Photodermatitis.15
Ätiologie und Pathogenese
-
Die meisten Porphyrieerkrankungen werden autosomal dominant vererbt, die klinische Penetranz ist jedoch gering. Weitere genetische und Umweltfaktoren spielen eine wichtige Rolle.3,6
Porphyrien, Enzymdefekte - Den verschiedenen Varianten gemeinsam ist der Umstand, dass 1 der 8 Enzyme der Hämsynthese eine veränderte Aktivität aufweist.
- Jeder Enzymdefekt führt zu einer Anhäufung von Metaboliten, Porphyrinvorstufen und/oder Porphyrinen in einem charakteristischen Muster in Urin, Blut und Fäzes.
Prädisponierende Faktoren
- Im Fall von Porphyrie-Erkrankungen mit akuten Symptomen kann eine Reihe von Medikamenten16, Stress, Fasten, Alkohol, Infektionen, Hormone u. a. Anfälle auslösen.
- Bei Porphyrieerkrankungen mit Hautsymptomen ist Sonnenlicht der direkte Auslöser.
ICPC-2
- T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere
ICD-10
- E80 Störungen des Porphyrin- und Bilirubinstoffwechsels
- E80.0 Hereditäre erythropoetische Porphyrie (CEP)
- E80.1 Porphyria cutanea tarda (PCT)
- E80.2 Sonstige Porphyrie
Diagnostik
Diagnostische Kriterien
- Die verschiedenen Porphyrie-Erkrankungen können sich klinisch sehr unterschiedlich präsentieren. Die Diagnose erfolgt anhand einer biochemischen Untersuchung, evtl. ergänzt durch eine genetische Untersuchung.
Anamnese
- Bei akuten Porphyrie-Anfällen
- Wichtigstes Symptom sind starke Bauchschmerzen (90–95 %), die oft kolikartiger Natur sind und intermittierend über Tage oder Wochen anhalten. Die Schmerzen können in den Rücken ausstrahlen. Begleitend treten Erbrechen und/oder Obstipation auf. Häufig treten ähnliche Episoden wiederholt auf, und vorangegangene Untersuchungen und Krankenhauseinweisungen blieben ergebnislos.2,9
- Desweiteren treten neurologische und psychiatrische Symptome auf mit motorischen Ausfällen (Muskelschwäche der Streckermuskulatur der Hände), Parästhesien, Krampfanfällen und Halluzinationen.3,9
- Hinweise auf Auslöser? (Medikamente, Alkohol, Fasten, Stress)
- Bei kutanen Manifestationen ist die Haut in unterschiedlichem Ausmaß betroffen.
- Hauterscheinungen treten in sonnenexponierten Bereichen auf.
- Hautsymptome sind chronisch und manifestieren sich üblicherweise nach Sonnenexposition. Normale Fenster und Sonnencreme bieten insbesondere bei der Protoporphyrie keinen ausreichenden Schutz, da blaues (410 nm Wellenlänge) und nicht ultraviolettes Licht entscheidend ist.2
- Ausgeprägte Verletzlichkeit, Blasen- und Narbenbildung zeigen sich insbesondere auf den Handrücken. Eine verstärkte Gesichtsbehaarung kann auftreten.
- Bei Protoporphyrie kommt es zu sonnenbrandartigen Hauterscheinungen bereits im Kindesalter.2
Klinische Untersuchung
- Auch klinisch lassen sich die Erscheinungen in akute Allgemeinbefunde und chronische Hauterscheinungen unterteilen. Gelegentlich sind beide präsent.
Akute Präsentation
- Befunde
- Bauchschmerzen bis hin zum „akuten Abdomen“ mit Abwehrspannung/Peritonismus
- Fieber
- Tachykardie
- Hypertonie
- Muskelschwäche bis hin zu vollständigen Paresen, beginnend bei der Streckmuskulatur der Hand
- Parästhesien
- neurologisch-psychiatrische Symptome: Affektminderung, Verwirrtheit, Agitation, Halluzinationen, Vigilanzminderung
- Evtl.: Bräunlich-roter Urin, der sich bei Lichtexposition weiter verdunkelt.
- Akute Symptome kommen vor bei:
- akuter intermittierender Porphyrie (AIP), am häufigsten
- Porphyria variegata (PV)
- hereditärer Koproporphyrie (HCP)
- ALA-Dehydratase-Mangel (ALAD-Mangel), sehr selten.
Kutane Präsentation
- Befunde
- Hauterscheinungen insbesondere lichtexponierter Areale (Hände, Gesicht)
- Blasenbildung
- verletzungsempfindliche Haut
- Narbenbildung
- Hyper- oder Hypopigmentierung
- Brennen der Haut
- verstärkte Gesichtsbehaarung
- Erythem nach Lichtexposition („Sonnenbrand“/„Sonnenallergie“)
- Evtl. bräunlich-roter Urin, der sich bei Lichtexposition weiter verdunkelt.
- Kutane Symptome kommen vor bei:
- Porphyria cutanea tarda (PCT), am häufigsten
- erythropoetischer Protoporphyrie (EPP), Manifestation in der Regel im Kindesalter
- kongenitaler erythropoetischer Porphyrie (CEP), sehr selten
- hereditärer Koproporphyrie (HCP)
- Porphyria variegata (PV).
Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis
Basisdiagnostik
- Urin-Schnelldiagnostik
- negativer klassischer Urinstreifentest
- Zum Screening bei Verdacht auf eine akute Porphyrie gibt es Schnelltests für Porphobilinogen im Urin, die jedoch selten zur Verfügung stehen.2
- Laborwerte
Spezifische Porphyrie-Diagnostik
- Goldstandard ist die quantitative Bestimmung der Metaboliten der Porphyrinstoffwechsels in Urin, Plasma und Stuhl, abhängig von der vermuteten Art der Porphyrie.2,9
- Bei Verdacht auf eine akute Porphyrie erfolgt als erste Untersuchung eine Bestimmung des Porphobilinogens im Spontanurin. Der Transport der Probe sollte lichtgeschützt erfolgen.2,9,17
- Die Porphyrin-Metaboliten sind im Rahmen eines akuten Schubs deutlich erhöht, liegen jedoch auch in Remissionsphasen oberhalb der Norm. Bei normwertigen Metaboliten ist eine Porphyrie ausgeschlossen. Eine Bestimmung der Enzymaktivität ist nicht notwendig.9,17
- Häufig sind erhöhte Konzentrationen von einzelnen Metaboliten auf andere Faktoren und Grunderkrankungen wie Alkoholkonsum, Medikamente, Lebererkrankungen oder Infektionen zurückzuführen. Es wird empfohlen, Diagnostik und Interpretation in Referenzlaboren durchzuführen.17
- Bei gesicherter Porphyrie oder betroffenen Familienmitgliedern evtl. genetische Diagnostik17
- Bei gesicherter Porphyria cutanea tarda: Untersuchung auf Hämochromatose (Ferritin) und eine Hepatitis-C-Virus-Infektion2
Indikationen zur Überweisung
- Bei Verdacht auf eine akute Porphyrie: umgehende stationäre Einweisung
- Insbesondere das klinische Bild eines akuten Abdomens mit neurologischen oder psychischen Manifestationen, ggf. mit Hyponatriämie, sollte den Verdacht auf eine Porphyrie lenken.2
- Bei gesicherter Porphyrie: Rücksprache mit Porphyrie-Zentrum oder Überweisung
- Die Untersuchung von Patienten kann von der Hausärztin/vom Hausarzt in Zusammenarbeit mit dem Porphyrie-Kompetenzzentrum erfolgen. Im Alltag wird die Diagnose jedoch häufig durch die Dermatologie oder im Krankenhaus gestellt.
Therapie
Akute Porphyrien
- Akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, hereditäre Koproporphyrie, ALA-Dehydratase-Mangel)18-19
- ggf. intensivmedizinische Überwachung; Kontaktaufnahme mit einem Porphyrie-Zentrum
- intravenöse Gabe von Häm-Arginat (Normosang) in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht 1 x täglich als Kurzinfusion über 4 Tage
- Identifikation und Elimination präzipitierender Faktoren (porphyrinogene Medikamente, Geschlechtshormone, Alkohol); Verwendung „sicherer“ Arzneimittel
- ggf. Kohlenhydratsubstitution per Magensonde oder i. v., z. B. mittels Glukoselösung; Kontrolle des Wasser-/Elektrolythaushaltes
- adäquate Schmerztherapie mittels Opiaten (mit Ausnahme von Pentazocin)
- Therapie von Übelkeit und Erbrechen, z. B. Promazin, Chlorpromazin oder Ondansetron 18
- Laborkontrolle der Porphyrinvorläufer im Urin
Nichtakute Porphyrien
- Porphyria cutanea tarda, erythropoetische Protoporphyrie, kongenitale erythropoetische Porphyrie, hepatoerythropoetische Porphyrie
- Alle nichtakuten Porphyrien
- Lichtschutzpräparate mit hohem Lichtschutzfaktor
- geeignete Schutzkleidung (Kopfbedeckung, Kleidung mit langen Ärmeln etc.) zur Vermeidung einer direkten UV-Exposition
- Kontrolle der Vitamin-D-Spiegel und ggf. Substitution
Zusätzlich
- Porphyria cutanea tarda
- Chloroquin, z. B. 125 mg 2 x/Woche oder 80 mg jeden 2. Tag (auf festen Rhythmus achten, Off-Label-Anwendung!)2,9
- bei Nachweis einer Mutation im Hämochromatose Gen (HFE) ggf. Aderlass zur Vermeidung einer Eisenüberladung
- bei Nachweis einer Hepatitis-C-Virus-Infektion spezifische Behandlung2-3
- Die früher empfohlene Therapie mit Betacaroten hat sich als nicht wirksam erwiesen.20
- Alkohol- und Nikotinkarenz sowie Meiden weiterer verstärkender Faktoren wie hormoneller Kontrazeptiva2,9
- Laborkontrolle der Porphyrine im Urin und ggf. des Ferritins
- Erythropoetische Protoporphyrie
Verlauf, Komplikationen und Prognose
Akute Porphyrien
- Entscheidend ist, die Erkrankung korrekt und frühzeitig zu diagnostizieren. Im akuten Schub lebensbedrohliche Manifestation durch fortschreitende neurologische Ausfälle bis zur Lähmung der Atemmuskulatur.
- Nach Diagnosestellung ist eine spezifische Therapie möglich und die Prognose ist gut.
- Neurologische Defekte bilden sich meist allmählich zurück.2
- Im weiteren Verlauf ist eine Prophylaxe und das Meiden auslösender Medikamente und weiterer Faktoren (Alkohol, Nikotin, Fasten, Stress) wichtig. Bei Patienten mit hoher Anfallsfrequenz kann eine prophylaktische Häm-Gabe erfolgen.2,19
- Spätkomplikationen sind Leber- und Niereninsuffizienz sowie hepatozelluläre Karzinome.2
Nichtakute Porphyrien
- Porphyria cutanea tarda
- Erythopoetische Protoporphyrie
- Die Lebensqualität ist deutlich reduziert. Patienten sind im Alltag massiv eingeschränkt, da bei beruflichen und sozialen Aktivität auf eine Minimierung der Lichtexposition geachtet werden muss.2,9
- Bei etwa 5 % der Patienten entwickelt sich eine Leberzirrhose mit transplantationspflichtigem Organversagen. 2
- Die derzeit einzige kurative Therapie ist eine Knochenmarkstransplantation.22
Verlaufskontrolle
- Akute intermittierende Porphyrie2-3,9
- jährliche Kontrolle von Retentions- und Cholestaseparametern
- ab dem 50. Lebensjahr: jährliches Screening auf ein hepatotozelluläres Karzinom mittels Bestimmung von Alphafetoprotein und Sonografie
- Porphyria cutanea tarda2,22
- jährliche Kontrolle des Urin- oder Plasma-Uroporphyrins
- bei Mutationen in HFE-Gen: Kontrolle der Ferritinspiegel
- Erythropoetische Protoporphyrie2,9,22
- jährliche Kontrolle von Leberwerten und Plasma-Protoporphyrin-Spiegeln
Patienteninformationen
Worüber sollten Sie die Patienten informieren?
- Aufklärung/Schulung der Patienten: Medikamente, Hormone, Alkohol
- Die Patienten sollten ihre Ärzte und Zahnärzte über ihre Krankheit informieren.
- Familienuntersuchung zur Erfassung latenter Anlageträger und genetische Beratung
- Ausstellen eines „Porphyrie-Patientenausweises“9
Patienteninformationen in Deximed
Patientenorganisationen
- RareConnect: Porphyrie Gemeinschaft
- European Porphyria Network: Informationen für Patienten und Familien (auf Englisch)
Weitere Informationen
- Homepage der europäischen Porphyrie Initiative EPI mit Adressen der nationalen Porphyrie-Zentren
- Deutsches Kompetenz-Zentrum für Porphyriediagnostik und Konsultation
- Medikamente bei akuten Porphyrien: Drug Database for Acute Porphyria
Illustrationen
Porphyria cutanea tarda führt zu Bullae und Vesikeln in lichtexponierten Bereichen.
Porphyrine können Lichtenergie absorbieren, sodass sich hochreaktive Sauerstoffverbindungen (freie Radikale) bilden, die zu Oxidationsschäden der Haut führen.
Porphyria cutanea tarda führt zu Bullae und Vesikeln in lichtexponierten Bereichen.
Porphyrien, Enzymdefekte
Quellen
Literatur
- Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet 2010; 375: 924-37. PubMed
- Bissell DM, Anderson KE, Bonkovsky HL. Porphyria. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):862-872. doi: 10.1056/NEJMra1608634. Review. PubMed PMID: 28854095. PubMed
- Stölzel U, Doss MO, Schuppan D. Clinical Guide and Update on Porphyrias. Gastroenterology. 2019 Aug;157(2):365-381.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2019.04.050. Epub 2019 May 11. Review. PubMed PMID: 31085196. PubMed
- Nayak LJ, Sondhi AR, Westerhoff M. A Rare Complication of a Rare Disease. Gastroenterology. 2019 Sep;157(3):616-618. doi: 10.1053/j.gastro.2019.05.053. Epub 2019 May 30. PubMed PMID: 31377276. PubMed
- Gutiérrez PP, Wiederholt T, Bolsen K, Gardlo K, Schnabel C, Steinau G, Lammert F, Bartz C, Kunitz O, Frank J. Diagnostik und Therapie der Porphyrien: Eine interdisziplinäre Herausforderung. Dtsch Arztebl ; 101: A1250-1255. www.aerzteblatt.de
- Lenglet H, Schmitt C, et al. From a dominant to an oligogenic model of inheritance with environmental modifiers in acute intermittent porphyria. Hum Mol Genet. 2018 Apr 1;27(7):1164-1173. doi: 10.1093/hmg/ddy030. PubMed PMID: 29360981. PubMed
- Orphanet. Acute intermittent porphyria. Paris, Orphanet 2009 www.orpha.net
- Orphanet. Porphyria variegata. Paris, Orphanet 2009 www.orpha.net
- Stölzel U, Kubisch I, Stauch T. Porphyrias-what is verified?. Internist (Berl). 2018 Dec;59(12):1239-1248. doi: 10.1007/s00108-018-0509-z. Review. German. PubMed PMID: 30328490. PubMed
- Orphanet. Hereditary coproporphyria. Paris, Orphanet 2009 www.orpha.net
- Orphanet. Porphyria due to ALA dehydratase deficiency. Paris, Orphanet 2009 www.orpha.net
- Jalil S, Grady JJ, Lee C, Anderson KE. Associations among behavior-related susceptibility factors in porphyria cutanea tarda. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Mar;8(3):297-302, 302.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2009.11.017. Epub 2009 Nov 27. PubMed PMID: 19948245. PubMed
- Orphanet. Erythropietic protoporphyria. Paris, Orphanet 2013 www.orpha.net
- Orphanet. Congenital erythropoietic porphyria. Paris, Orphanet 2009 www.orpha.net
- Oprhanet. Hepatoerythropoietic porphyria. Paris, Orphanet 2009 www.orpha.net
- Brun A. Drugs and porphyria. Tidsskr Nor Laegeforen 2003; 123: 2889-90. Tidsskrift for Den norske legeforening
- European Porphyria Network, Laboratory diagnosis, 2019 porphyria.eu
- Stein P, Badminton M, et al; British and Irish Porphyria Network. Best practice guidelines on clinical management of acute attacks of porphyria and their complications. Ann Clin Biochem. 2013 May;50(Pt 3):217-23. doi: 10.1177/0004563212474555. PubMed PMID: 23605132. PubMed
- European Porphyria Network, Treatment of the acute attack, 2019 porphyria.eu
- EPP-Deutschland. Therapie bei EPP. Metastudie zur Nicht-Wirksamkeit von Beta-Caroten. 2009 www.epp-deutschland.de
- European Medicines Agency. Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für Scenesse (Afamelanotid). London, EMA 2014 www.ema.europa.eu
- Rigor J, Pinto SA, Martins-Mendes D. Porphyrias: A clinically based approach. Eur J Intern Med. 2019 Sep;67:24-29. doi: 10.1016/j.ejim.2019.06.014. Epub 2019 Jun 27. Review. PubMed PMID: 31257150. PubMed
Autoren
- Dietrich August, Dr. med., Arzt in Weiterbildung Innere Medizin, Freiburg
- Mette C Tollånes, PhD, lege, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland universitetssykehus, Bergen
- Aasne K Aarsand, overlege, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland universitetssykehus, Bergen
- Irene L. Duinker, Kunnskapskoordinator, Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer, Haukeland universitetssykehus, Bergen
- Sverre Sandberg, overlege ved Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland Universitetssykehus og professor i allmennmedisin, Seksjon for allmennmedisin, Universitetet i Bergen