Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Muskeldystrophie Duchenne

Zusammenfassung

  • Definition:X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der ein Gendefekt zu einem Mangel an Dystrophin und infolgedessen zu fortschreitendem Verlust von Muskelzellen führt.
  • Häufigkeit:Tritt bei etwa 1 von 3.500 Jungen auf.
  • Symptome:Verzögerte motorischen Entwicklung, mit fortschreitenden Paresen Störungen des Gehens und Stehens, im weiteren Verlauf respiratorische und kardiale Insuffizienz. Die meisten Betroffenen sind etwa ab dem 12. Lebensjahr nicht mehr gehfähig.
  • Befunde:Verminderte Kraft und zunehmende Atrophie der proximalen Muskelgruppen, beginnend mit der Oberschenkelmuskulatur.
  • Diagnostik:Weitere Untersuchungen: CK (erhöht), EMG, Gendiagnostik, evtl. Muskelbiopsie.
  • Therapie:Es gibt keine Kausaltherapie. Prednisolon kann ein Fortschreiten der Krankheit verzögern. Bei Herzinsuffizienz Carvedilol plus ACE-Hemmer. Ggf. operative Korrektur bei Kontrakturen oder ausgeprägter Skoliose. Je nach Schwere der respiratorischen Insuffizienz Atemphysiotherapie, assistierte, intermittierende oder kontinuierliche Beatmung.

Allgemeine Informationen

  • Sofern nicht anders gekennzeichnet, basiert der gesamte Artikel auf diesen Referenzen.1-4

Definition

  • X-chromosomal-rezessiv vererbte Krankheit, bei der eine genetische Störung zum vollständigen Mangel von Dystrophin und infolgedessen zu fortschreitendem Verlust von Muskelzellen und zu rasch zunehmender Muskelschwäche führt.
  • Die Symptome treten als Erstes in den proximalen Muskeln der unteren Gliedmaßen auf, betreffen aber schließlich alle Muskelgruppen.

Häufigkeit

  • Häufigste hereditäre Myopathie
  • Tritt bei etwa 1/3.500 Jungen und nur sehr selten bei (homozygot betroffenen) Mädchen auf.
  • Bei 2/3 von der Mutter vererbt, 1/3 Neumutationen1
  • In Deutschland leben 1.500–2.000 Betroffene.2
    • Inzidenz ca. 1 pro 3.500 neugeborenen Jungen
  • Die Inzidenz in der Gesamtbevölkerung ist relativ stabil und wird durch häufige Spontanmutationen aufrechterhalten.

Ätiologie und Pathogenese

Genetik1,3

  • Verursacht durch Mutationen im Dystrophin-Gen
  • Die Mutation führt zu einer gestörten Synthese des Proteins Dystrophin, das ein wichtiger Bestandteil des muskulären Zytoskeletts ist.
  • Erkrankungen durch x-chromosomalen Erbgang fast ausschließlich beim männlichen Geschlecht
    • Frauen sind Konduktorinnen.
    • Beibei Frauen mit Heterozygotie (Konduktorinnen) in seltenen Fällen leichte Myopathie

Pathophysiologie3

  • Dystrophin und Dystrophin-assoziierte Proteine sind das Bindeglied zwischen dem kontraktilen Element und der extrazellulären Matrix, also wichtige Bestandteile der Membranen um die Muskelfasern.
  • Dystrophinmangel verursacht mechanische, sekundär entzündliche und metabolisch bedingte Schäden in der Skelett-, Atem- und Herzmuskulatur.

Prädisponierende Faktoren

  • Für diese Genmutation gibt es keine bekannten prädisponierenden Faktoren.

ICPC-2

  • L82 Angeborene Fehler des Muskel- und Skelettsystems

ICD-10

  • G71.0 Muskeldystrophie5

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Schlaffe Paresen, insbesondere der proximalen Muskelgruppen
  • Die Diagnose wird bestätigt durch:2
    • CK-Erhöhung
    • typische EMG-Veränderungen
    • Nachweis der genetischen Störung: Xp21.2
    • ggf. Muskelbiopsie.

Differenzialdiagnosen

Anamnese

  • Bekannte Duchenne-Erkrankung bei Verwandten in 2/3 der Fälle
    • Bei negativer Familienanamnese wird die Erkrankung oft spät, manchmal erst im 6. Lebensjahr erkannt.
  • Die Kinder sind bei der Geburt meist unauffällig.
  • Die motorische Entwicklung fällt langsamer als üblich aus.
  • Meist im Alter von 2–4 Jahren kommt es bei vormals voll gehfähigen Kindern zu Störungen des Gehens und Stehens.

Klinische Untersuchung

  • Verminderte Kraft/Atrophie der proximalen Muskelgruppen, beginnend mit der Oberschenkelmuskulatur
  • Pseudohypertrophie (fibröser Umbau) der Unterschenkelmuskulatur, seltener in Deltamuskeln und Zunge
  • Verminderte Gehfähigkeit
  • Charakteristische motorische Defizite (siehe Video mit Beispielen zu den motorischen Frühsymptomen)
    • Schwierigkeiten beim Aufstehen und Treppensteigen
    • positives Gowers-Zeichen
      • Die Betroffenen hangeln sich mithilfe ihrer Arme am eigenen Körper hoch, um von der Sitzstellung auf dem Boden in den Stand zu kommen.
    • watschelnder Gang (pos. Trendelenburg-Zeichen, Duchenne-Gang/Hinken)
  • Die tiefen Sehnenreflexe und der Muskeltonus sind in allen Muskelgruppen geschwächt, aber die Sensibilität ist intakt.
  • Die Gesichtsmuskulatur ist in einem späten Stadium betroffen.
  • Gesteigerte Lendenlordose
  • Respiratorische Insuffizienz aufgrund von Lähmung der Atemmuskulatur und Skoliose
  • Häufig begleitend
    • ADHS
    • kognitive Defizite, z. B.:
      • Störungen des Kurzzeitgedächtnisses
      • Lernbehinderung.
  • Mit fortschreitender Erkrankung zunehmende respiratorische und kardiale Insuffizienz
  • Ab dem 18. Lebensjahr haben ca. 60 % der Betroffenen eine Kardiomyopathie.

Ergänzende Untersuchungen

  • Deutlich erhöhte CK-Werte von Geburt an.
    • 50- bis 100-mal höher als normal
    • Höchstwerte etwa im Alter von 5 Jahren
    • in späteren Krankheitsstadien evtl. nur noch gering erhöht (um das Ein- bis Dreifache)

Diagnostik bei Spezialist*innen

Folgende Untersuchungen kommen infrage:1,3

  • Elektromyografie (EMG)
  • Gendiagnostik
    • in etwa 70 % der Fälle Diagnosestellung durch Identifizierung des Gendefekts
    • Diagnostik meist veranlasst durch eine der folgenden Fragestellungen:
      • zur Differenzialdiagnostik bei betroffenen Patient*innen
      • zur Heterozygotendiagnostik weiblicher Verwandter von Patient*innen
      • zur Pränataldiagnostik bei Frauen mit hohem Überträgerrisiko.
    • Erfordert vorherige und anschließende genetische Beratung nach Gendiagnostikgesetz.
      • genetische Beratung für Mütter von Erkrankten und deren weibliche Verwandte
      • Ca. 1/3 der Mütter von Kindern mit Duchenne sind keine Genträgerinnen. Die Erkrankung des Kindes ist dann Folge einer spontanen Mutation.
      • Bei etwa 2/3 der Mütter ist das Dystrophin-Gen mutiert. Söhne dieser Frauen erkranken mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit.
  • Erst bei negativer genetischer Testung
    • Muskelbiopsie mit histologischer Untersuchung und Darstellung von Dystrophin (Immunhistochemie und Western-Blot)

Indikationen zur Überweisung

  • Bei klinischem Verdacht Überweisung an ein neuropädiatrisches Zentrum

Therapie

Therapieziele

  • Schaffung der Rahmenbedingungen für eine optimale Entwicklung
  • Vorbeugung von Komplikationen

Allgemeines zur Therapie

  • Es gibt keine Kausaltherapie.
  • Physiotherapie, aktiver Gebrauch von Hilfsmitteln
  • Ggf. orthopädische Korrekturen und Präventionsmaßnahmen (Kontrakturen, Skoliose)
  • Ggf. unterstützende Atemtherapie
  • Mit einer Kortikosteroid-Therapie kann die Zeit bis zum kompletten Verlust der Gehfähigkeit verlängert werden.
  • ACE-Hemmer können dazu beitragen, die Entwicklung einer Kardiomyopathie zu verhindern oder zu verzögern.

Drei Therapiephasen4

  • Phase 1: gehfähig
    • Kortikosteroide
    • Physiotherapie
    • körperliche Aktivität
    • ggf. operative Korrektur bei Kontrakturen
  • Phase 2: nicht gehfähig
    • Hilfsmittel zur Erhaltung von Alltagsfunktionen, z. B. Motorrollstuhl, Roboterorthesen
    • Bei Tachypnoe mit daraus resultierenden Schluckstörungen: Intermittierende Überdruckbeatmung erlaubt eine längere Schluckzeit und kann zur Vermeidung von Mangelernährung beitragen.
    • Beibei ausgeprägter Skoliose (> 40-Grad-Achsenabweichung): operative Korrektur
  • Phase 3: beatmet
    • maschinelle Unterstützung der inspiratorischen und expiratorischen Muskeln
    • ggf. Ernährung über PEG-Sonde
  • In allen Phasen
    • psychotherapeutische Begleitung
    • bei linksventrikulärer Funktion unter 40–50 %: Carvedilol plus ACE-Hemmer
    • ggf. Atemphysiotherapie bei thorakalen Kontrakturen

Empfehlungen für Patient*innen

  • Aerobes Training, z. B. Radfahren, wirkt sich positiv aus und kann dazu beitragen, die körperliche Leistungsfähigkeit zu erhalten (Ib).6

Medikamentöse Therapie

  • Prednisolon 0,75 mg/kg tgl.
    • Reduziert das Risiko für frühen Funktions- und Mobilitätsverlust und erhöht die Lebenserwartung (II).7
    • Verbessert vorübergehend die Muskelfunktion. Effekt hält bis zu 2 Jahre lang an (Ia).8-9
    • Reduziert die Mortalität und verhindert oder verlangsamt die Progression einer Kardiomyopathie.10
    • Ab dem 5. Lebensjahr bei Jungen indiziert, bei denen die motorische Entwicklung stagniert.
    • regelmäßige Kontrolle und aktive Therapie von Steroidnebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Cushing, Osteoporose (ggf. Vitamin-D-Substitution)
  • Carvedilol plus ACE-Hemmer4
    • bei linksventrikulärer Funktion unter 40–50 %
    • Verzögert das Fortschreiten der Kardiomyopathie und reduziert die Mortalität.
  • Kreatin als Nahrungsergänzung
    • Erhöht die Muskelkraft und das Funktionsniveau bei Alltagsaktivitäten (Ia).11
    • Die in den Studien verwendeten Dosen reichten von 3–20 g täglich, 3–5 g tgl. sind bei Muskeldystrophie Duchenne am geläufigsten.
    • Die Behandlung ist gut verträglich.
  • Impfungen nach STIKO-Empfehlungen
  • Neuartige Therapieansätze in der Erprobung12
    • Z. B.Beispielsweise Antisense-Oligonukleotide: Der Wirkmechanismus beruht auf dem Exon-Skipping, dasd. heißth. der Entfernung des Exons 51 oder 53 aus der prä-mRNA während des Splicings. Daraus resultiert ein partiell funktionelles Dystrophin. Mehrere Vertreter der Substanzklasse, z. B. Eteplirsen, haben in den USA eine beschleunigte, vorläufige Zulassung erhalten. Die europäische Zulassungsbehörde EMA hat bislang keine Zulassung für die Indikation Duchenne erteilt. Für Eteplirsen wurde der Zulassungsantrag wegen unzureichender Wirksamkeitsdaten in 2018 abgelehnt13.  (Stand Februar 2022).

Operative Therapie

  • Arthrodesen der Wirbelsäulengelenke oder Interventionen zur Korrektur von Skoliose können eine stark eingeschränkte Atemfunktion verbessern.
    • bislang keine verlässlichen Belege zur Wirksamkeit der Skoliose-Chirurgie14
  • Nächtliche assistierte Beatmung lindert Symptome und erhöht die Überlebenschance (Ib).15
  • Ggf. operative Behandlung von Kontrakturen

Weitere Therapien

  • Kontrakturenprophylaxe
  • Mit fortschreitenden Paresen Einsatz von unterschiedlichen Hilfsmitteln (Orthesen, Roboterarme, elektrischer Rollstuhl etc.)
  • Ein Stützkorsett kann angezeigt sein, um eine Fehlstellung der Wirbelsäule zu verhindern.
  • Assistierte, intermittierende oder kontinuierliche Beatmung

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Fortschreitende Paresen1
  • Die Diagnose wird in der Regel im Alter zwischen 2 und 4 Jahren gestellt.
  • Viele Betroffene sind im Alter von 9 Jahren schon auf den Rollstuhl angewiesen, die meisten ab dem 14. Lebensjahr.
  • Im weiteren Verlauf Befall der Atem- und Herzmuskulatur

Komplikationen

  • Kontrakturen
  • Skoliose
  • Respiratorische und/oder kardiale Insuffizienz
  • Kortikosteroid-Nebenwirkungen (u. a. Osteoporose mit Wirbelkompressionsfrakturen)

Prognose

  • Die häufigste Morbiditäts- und Mortalitätsursache ist die fortschreitende Schwächung der Atemmuskulatur und die Entwicklung einer Herzinsuffizienz.16
  • Es ist nicht ungewöhnlich, dass Patient*innen älter als 40 Jahre werden (10–40 %).4,17
  • Die Betroffenen starben früher in der Regel zwischen dem 15. und 25. Lebensjahr.

Verlaufskontrolle

  • Regelmäßige Lungenfunktionstests
  • Regelmäßige kardiologische Kontrollen, vom 10. Lebensjahr an jährlich

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patient*innen informieren?

  • Insbesondere über die Möglichkeit einer genetischen Beratung für Familienangehörige

Patienteninformationen in Deximed

Patientenorganisationen

Quellen

Leitlinien

  • Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Diagnostik von Myopathien. AWMF-Leitlinie Nr. 030-115. S1, Stand 2021. www.awmf.org

Literatur

  1. Kottlors M, Glocker FX. Myopathien und neuromuskuläre Erkrankungen. In: Hufschmidt A, Lücking CH, Rauer S (Hrsg.): Neurologie compact; S. 547-63. Stuttgart - New York: Georg Thieme Verlag, 2013.
  2. Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke. Muskeldystrophie Duchenne und Becker. Letzter Zugriff: 06.05.2021 www.dgm.org
  3. Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Diagnostik von Myopathien. AWMF-Leitlinie Nr. 030-115. S1, Stand 2021. www.awmf.org
  4. Munot P. Muscular dystrophies. BMJ Best Practice. Last reviewed: 6 Oct 2021. Last updated: 23 Mar 2021. bestpractice.bmj.com
  5. Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI): ICD-10-GM Version 2021. Stand 18.09.2020; letzter Zugriff 06.05.2021. www.dimdi.de
  6. Andersen G, Prahm KP, Dahlqvist JR, et al. Aerobic training and postexercise protein in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology 2015; 85: 396-403. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. McDonald CM, Henricson EK, Abresch RT, et al. Long-term effects of glucocorticoids on function, quality of life, and survival in patients with Duchenne muscular dystrophy: a prospective cohort study. Lancet 2018 Feb 3; 391(10119): 451-461. pmid:29174484 PubMed
  8. Matthews E, Brassington R, Kuntzer T, Jichi F, Manzur AY. Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016; Issue 5: Art. No.: CD003725. doi:10.1002/14651858.CD003725.pub4 DOI
  9. Gloss D, Moxley RT, Ashwal S, et al. Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy. Neurology February 2 2016; vol. 86 no. 5: 465-472. pmid:26833937 PubMed
  10. Schram G, Fournier A, Leduc H, et al. All-cause mortality and cardiovascular outcomes with prophylactic steroid therapy in Duchenne muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 948. pmid:23352781 PubMed
  11. Kley RA, Tarnopolsky MA, Vorgerd M. Creatine for treating muscle disorders. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD004760. DOI: 10.1002/14651858.CD004760.pub4 DOI
  12. Fortunato F, Rossi R, Falzarano MS, Ferlini A. Innovative Therapeutic Approaches for Duchenne Muscular Dystrophy. J Clin Med 2021; 10: 820. PMID: 33671409 PubMed
  13. European Medicines Agency (EMA). Refusal of the marketing authorisation for Exondys (eteplirsen). Outcome of re-examination. 21.09.2018 www.ema.europa.eu
  14. Cheuk DKL, Wong V, Wraige E, Baxter P, Cole A. Surgery for scoliosis in Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 10. Art. No.: CD005375. DOI: 10.1002/14651858.CD005375.pub4 DOI
  15. Annane D, Orlikowski D, Chevret S. Nocturnal mechanical ventilation for chronic hypoventilation in patients with neuromuscular and chest wall disorders. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 12. Art. No.: CD001941. DOI: 10.1002/14651858.CD001941.pub3 DOI
  16. Wang M, Birnkrant DJ, Super DM, et al. Progressive left ventricular dysfunction and long-term outcomes in patients with Duchenne muscular dystrophy receiving cardiopulmonary therapies. Open Heart 2018. doi:10.1136/openhrt-2018-000783 DOI
  17. Ishikawa Y, Miura T, Ishikawa Y, et al. Duchenne muscular dystrophy: survival by cardio-respiratory interventions. Neuromuscul Disord. 2011; 21: 47-51. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Autor*innen

  • Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg
  • Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).
G710
myopati; progressiv muskeldystrofi; Duchenne dystrofi; Duchenne muskeldystrofi
L82
hereditäre Myopathie; Trendelenburg; Duchenne; Watschelgang; Dystrophie; Muskelschwäche; Multiplex-Ligation-Probe-Amplifikation; MLPA; Dystrophin; Xp21.2
Muskeldystrophie Duchenne
CCC MK 07.02.2022 neue Therapieansätze erwähnt. U-NH 29.11.17 + 07.03.18
CCC MK 08.11.2021 erneut revidiert wegen neuer LL. BBB MK 10.05.2021 umfassend revidiert und in Teilen umgeschrieben.
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definition:X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der ein Gendefekt zu einem Mangel an Dystrophin und infolgedessen zu fortschreitendem Verlust von Muskelzellen führt.
Pädiatrie
Muskeldystrophie Duchenne
/link/2b308768ca9c4b2c8f734349300a34a2.aspx
_top
/link/2b308768ca9c4b2c8f734349300a34a2.aspx
muskeldystrophie-duchenne
SiteDisease
Muskeldystrophie Duchenne
anders.skjeggestad@nhi.no
marlies_karsch@webu.boos@gesinform.de (patched by system)
de
de
de