Pemphigus

Zusammenfassung

• Definition:Pemphigus ist eine schwere Autoimmunerkrankung, die intraepidermale Bullae auf der Haut und den Schleimhäuten verursacht. Es gibt verschiedene Subtypen.
• Häufigkeit:Seltene Erkrankung, 0,75–5 neue Fälle pro 1 Mio. pro Jahr.
• Symptome:Die Symptome sind Läsionen der Schleimhaut und der Haut in Form kleiner Blasen, die schließlich größer werden.
• Befunde:Plötzlich einsetzendes Auftreten von schlaffen Blasen auf der Haut und den Schleimhäuten.
• Diagnostik:Serologie und Histologie mit Immunfluoreszenzuntersuchungen.
• Therapie:Immunsuppressiva einschließlich systemischer Kortikosteroide sind die Grundpfeiler der Behandlung, aber hohe Dosen und eine längere Behandlung können schwere Nebenwirkungen verursachen. Alternative Behandlungsmethoden sollen deshalb in Betracht gezogen werden.

Allgemeine Informationen

Definition

• Pemphiguserkrankungen¹ sind seltene, aber schwere Autoimmundermatosen, die intraepidermale Bullae auf der Haut und den Schleimhäuten verursachen.²
  • Unbehandelt sind diese Erkrankungen mit einer hohen Mortalität assoziiert. Die Schwere der Verläufe variiert stark.¹
  • Bullae sind deutlich definierte Ansammlungen von seröser Flüssigkeit in der Haut, die Blasen haben einen Durchmesser von mindestens 5 mm.
• Das Pemphigoid zählt definitionsgemäß nicht zu den Pemphiguserkrankungen (Näheres siehe Artikel Pemphigoid).
• Es wird zwischen 4 Arten von Pemphigus unterschieden:^1,3
  1. Pemphigus vulgaris
  2. Pemphigus foliaceus
  3. IgA-Pemphigus
  4. paraneoplastischer Pemphigus.
• Dieser Artikel beschreibt die häufigsten Pemphigus-Arten: Pemphigus vulgaris und foliaceus. Die Varianten greifen verschiedene Schichten der Haut an, haben unterschiedliche Symptome und betreffen unterschiedliche Antigene.
  • Die beiden letzten Subtypen – IgA-Pemphigus und paraneoplastischer Pemphigus – sind besonders seltene Varianten einer insgesamt seltenen Krankheit.

Hauptkategorien

• Pemphigus vulgaris
  • lokalisiert tief in der Epidermis
  • Die Blasen entwickeln sich direkt oberhalb der basalen Schicht und stehen im Zusammenhang mit Autoantikörpern gegen Desmoglein-3.
  • Orale Läsionen sind häufig.
    • Pemphigus vegetans ist eine Untergruppe des Pemphigus vulgaris.
• Pemphigus foliaceus
  
  • lokalisiert oberflächlich in der Epidermis
  • Die Blasen befinden sich knapp unterhalb des Stratum corneum und stehen im Zusammenhang mit Autoantikörpern gegen Desmoglein-1.
  • Orale Läsionen treten nicht auf.
    • Pemphigus erythematosus wird nur im Gesicht beobachtet, Untergruppe des P. foliaceus.

Häufigkeit

• Inzidenz von Pemphiguserkrankungen
  
  • in Deutschland¹
    • 1–2/1.000.000 EinwohnerEinw./Jahr
  • weitere Länder (Inzidenz/1.000.000 EinwohnerEinw./Jahr), z. B.:¹
    • Schweiz und Finnland: 0,6–0,76
    • Rumänien, Griechenland und Iran: 4,0–10,0.
  • Aus dem östlichen Mittelmeerraum stammende Bevölkerungsgruppen sind deutlich häufiger betroffen als Menschen mitteleuropäischer Herkunft.¹
  • In Großbritannien wurde eine Inzidenz von 7 pro 1.000.000 gefunden und eine stetige jährliche Steigerung der Häufigkeit von ca. 10 % nachgewiesen.³
• Geografische Ausbreitung der beiden häufigsten Varianten⁴
  
  • Pemphigus vulgaris tritt am häufigsten in den USA und Europa auf, während Pemphigus foliaceus häufiger in Nordafrika, der Türkei und Südamerika vorkommt.⁵
  • Die Inzidenz von Pemphigus vulgaris in Nord- und Mitteleuropa liegt zwischen 0,8 und 7/1.000.000 EinwohnerEinw./Jahr.
  • geschätzte Prävalenz in Deutschland
    • Pemphigus vulgaris: 48/1.000.000 EinwohnerEinw.
    • Pemphigus foliaceus: 4,6/1.000.000 EinwohnerEinw.
  • Unter Personen aschkenasisch-jüdischer Herkunft und in der iranischen Bevölkerung kommen Pemphiguserkrankungen häufiger vor.^4,6
• Alter
  • Tritt in der Regel erstmalig bei PatientenPatient*innen mittleren Alters und älteren Personen auf.

Pemphigus vulgaris

• Kann in jedem Alter auftreten, wird jedoch am häufigsten im Alter von 40–60 Jahren diagnostiziert.²
  • Eine Kohortenstudie aus Großbritannien zeigt ein durchschnittliches Alter von 71 Jahren bei der Diagnose.³
• Die Krankheit tritt am häufigsten bei Personen auf, die aus dem Mittelmeerraum stammen oder aschkenasisch-jüdischer Herkunft sind.

Pemphigus foliaceus

• Sowohl sporadische als auch endemische Formen existieren.
• Die sporadische Form ist am häufigsten in Europa und den USA, während die endemische Form am häufigsten in einigen Regionen Brasiliens auftritt.
• Die endemische Form betrifft meist Jugendliche und Personen im Alter von 20–30 Jahren. Mehrere Mitglieder der gleichen Familie können erkranken: Es besteht der Verdacht auf ein Insektenvektor.⁷

Ätiologie und Pathogenese

• Autoantikörper
  • Die Krankheit wird durch Autoantikörper gegen Antigene auf der Oberfläche der Keratinozyten in der Epidermis verursacht.
  • Die Antikörper richten sich gegen Zelladhäsionsmoleküle wie Cadherine und Desmosomenkomplexe (z. B. Desmoglein-1 und -3⁸).
  • Zirkulierende interzelluläre Antikörper sind bei 80 % der PatientenPatient*innen mit aktiver Erkrankung vorhanden, und der Titer reflektiert die Krankheitsaktivität.
  • Gewebsfixierte interzelluläre Antikörper werden in den Läsionen und in der Nähe der gesunden Haut bei ca. 90 % gefunden.
  • Interzelluläre Antikörper sind selten bei Individuen ohne Pemphigus, und ihr Nachweis kann deshalb bei der Diagnose verwendet und als pathognomisch für die Krankheit angenommen werden.
  • Pemphigusantikörper, die Mäusen verabreicht werden, verursachen eine intraepidermale Blasenbildung.
• Akantholyse
  • Autoantikörper verursachen eine Akantholyse – Separation von epidermalen Zellen – und eine intraepitheliale Blasenbildung.²
  • Es findet eine Auflösung der Interzellularsubstanz, gefolgt von der Separation der Desmosomen, statt.
  • Der Prozess führt dazu, dass sich eine Spalte in der Epidermis bildet, die sich dann zu einer Blase vergrößert.
• Auslösung der Krankheit
  • Ob die interzellulären Antikörper eine klinische Erkrankung verursachen, scheint davon abzuhängen, welche Untergruppe der Antikörper-Reaktion ausgelöst wird (IgG1 und IgG4).⁹

Prädisponierende Faktoren

• Medikamenteninduzierter Autoimmun-Pemphigus wurde u. a. bei der Verwendung von Penicillamin und Captopril beobachtet.¹⁰
• Es ist eine Assoziation mit HLA-A10 zu beobachten, und 95 % der PatientenPatient*innen mit Pemphigus vulgaris (eine der Untergruppen) sind positiv für HLA-DR4/DQw3 oder HLA-DRw6/DQw1.
• Pemphigus foliaceus ist häufig mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert oder kann medikamenteninduziert sein (Näheres siehe Abschnitt Medikamenteninduzierter Pemphigus).
• Der paraneoplastische Pemphigus ist eine spezielle Variante der Krankheit, die mit einer Vielzahl von Neoplasmen unterschiedlicher Dignität assoziiert sein kann.

ICPC-2

• S99 Hautkrankheit, andere

ICD-1011

• L10 Pemphiguskrankheiten¹¹
  • L10.0 Pemphigus vulgaris
  • L10.1 Pemphigus vegetans
  • L10.2 Pemphigus foliaceus
  • L10.3 Brasilianischer Pemphigus [fogo selvagem]
  • L10.4 Pemphigus erythematosus
  • L10.5 Arzneimittelinduzierter Pemphigus
  • L10.8 Sonstige Pemphiguskrankheiten
  • L10.9 Pemphiguskrankheit, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose basiert auf klinischen Eigenschaften, der Histologie und auf immunologischen Tests.² Aufgrund der Schwere der Erkrankung ist eine erweiterte Diagnostik erforderlich.
• Klinisches Bild
  • wiederkehrende Bullae auf der Haut
  • häufig Bullae an den Schleimhäuten mit Erosionen
  • Eine oberflächliche Ablösung der Haut nach Druck oder Trauma liegt in unterschiedlichem Grad vor (Nikolski-Phänomen, positiver Blasenausbreitungstest).
    

    Pemphigus vulgaris
• Histologie
  • Akantholyse bei Biopsie
• Immunfluoreszenzuntersuchungen dienen der Diagnosesicherung und -differenzierung.

Differenzialdiagnosen

• Bullöses Pemphigoid
• Erythema multiforme
• Arzneimittelreaktionen, einschließlich toxisch epidermaler Nekrolyse
• Bullöse Impetigo
• Kontaktekzem
• Dermatitis herpetiformis
• Herpes gestationis/Schwangerschafts-Pemphigoid
• Lichen ruber und Urtikaria
• Porphyria cutanea tarda

Anamnese

Pemphigus vulgaris²

• Schleimhautläsionen zu Beginn
  • Beginnt meist mit schmerzhaften Erosionen der Mundschleimhaut.
  • Blasen sind selten, da sie platzen, kurz nachdem sie sich gebildet haben und eine Erosion hinterlassen.
  • Die Läsionen sind in der Regel multipel, oberflächlich und unregelmäßig in der Form und entstehen aus einer scheinbar gesunden Schleimhaut.
  • Die Läsionen bleiben über längere Zeit unverändert, im Gegensatz zu Lippenherpes bei aphthöser Stomatitis oder Virusinfektionen, die innerhalb von wenigen Tagen bis zu einigen Wochen heilen.
  • Dass multiple Läsionen vorliegen, unterscheidet die Erkrankung von einem ulzerierenden Tumor.
  • Da die Erkrankung selten ist, wird sie oft erst spät erkannt.
• Hautläsionen
  • Progredienz über Wochen bis Monate
    • Zunahme der Hautläsionen – in der Regel an der Kopfhaut, im Gesicht und der oberen Körperhälfte (meist medial und zentral)
    • Symptome, die auf eine Beteiligung der Nase (Schleimhautschwellung, Sekretabsonderung) und der Speiseröhre (Schmerzen beim Schlucken, Heiserkeit) hinweisen.¹²
  • Manchmal können Hautläsionen die ersten Manifestationen der Krankheit sein.
  • Die Hautläsionen beginnen in der Regel als kleine Bläschen, die auf scheinbar gesunder Haut entstehen und mit klarer Flüssigkeit gefüllt sind.
  • Die Blasen sind in der Regel schlaff, weil die darüber liegende Haut dünn ist und wenig Druck aushält.
    

    Pemphigus vulgaris
     
  • Da die Blasen dünn sind, reißen sie nach ein paar Tagen. Die darunter liegenden Erosionen treten als deutlich abgrenzbare, münzgroße, oberflächliche Läsionen mit einer Kante aus faltiger Haut in Erscheinung.
  • Nikolski-Zeichen: Ein fester, gleitender Druck gegen scheinbar normale Haut führt dazu, dass sich die Epidermis von der darunter liegenden Dermis ablöst. Wird am deutlichsten in Haut in der Nähe einer aktiven Läsion ausgelöst.
    

    Nikolski-Zeichen bei Pemphigus
• Pemphigus vegetans
  • Ist eine Variante des Pemphigus vulgaris, bei der die Heilung mit papillomatösen Wucherungen einhergeht.
  • in der Regel auf intertriginösen Bereichen wie in den Achselhöhlen, der Leistengegend und unter der Brust
  • Aufgrund ihrer Lokalisation werden sie häufig sekundär infiziert, was die Heilung verzögert.

Pemphigus foliaceus

• Die Erkrankung betrifft nur die obersten Schichten der Epidermis.
  
  • Weil die Blasen eine sehr dünne Haut haben, sind nur selten intakte Blasen anzutreffen.
• Die Läsionen erscheinen als multiple, juckende, schorfbildende, münzgroßen Flecken auf dem Oberkörper, im Gesicht und auf der Kopfhaut.
• Sie entstehen auf scheinbar gesunder Haut und sind als „Cornflakes“ beschrieben worden.
• Die Krusten lassen sich leicht entfernen und hinterlassen oberflächliche Erosionen.
• Unbehandelte Läsionen heilen nicht und nehmen über Wochen und Monate in der Anzahl zu.
• In schweren Fällen fließen die Läsionen zusammen.
• Die Mundschleimhaut ist beim Pemphigus foliaceus nie betroffen.¹
• Pemphigus erythematosus
  • Die Krankheit ist im Gesicht lokalisiert.
  • häufig mit Schmetterlingsverbreitung ähnlich wie bei Lupus erythematodes
• Endemischer Pemphigus foliaceus (brasilianischer Pemphigus)
  • Tritt endemisch in bestimmten ländlichen Gebieten der Welt auf.
  • Klinisch, histologisch und immunologisch ist die Erkrankung ansonsten identisch mit Pemphigus foliaceus.

Medikamenteninduzierter Pemphigus²

• Bestimmte Medikamente können sowohl Pemphigus vulgaris als auch foliaceus auslösen.¹³
• Auch wenn dies ungewöhnlich ist, sollte diese Möglichkeit bei allen PatientenPatient*innen mit neu ausgebrochener Krankheit ausgeschlossen werden.¹⁴
• Die klinischen, histologischen und Immunfluoreszenz-Veränderungen beim medikamenteninduzierten und beim idiopathischen Pemphigus sind die gleichen.
• Verschiedene Medikamente können als Auslöser wirken, meist Penicillamin, gefolgt von ACE-Hemmern wie Captopril, Pyrazolonderivaten, Cephalosporinen und Rifampicin.¹

Pemphigus in der Schwangerschaft²

• Ist mit einem erhöhten Risiko von Früh-, Fehl- und Totgeburten verbunden.¹⁵
• Durch passive Übertragung mütterlicher Antikörper können beim Neugeborenen vorübergehend Pemphigussymptome auftreten.

Klinische Untersuchung

• Plötzlich einsetzendes Auftreten von schlaffen Blasen auf der Haut und den Schleimhäuten.
• Pemphigus vulgaris
  

  Pemphigus vulgaris
• Bei Pemphigus vulgaris treten häufig Läsionen zuerst auf der Mundschleimhaut auf; die Blasen platzen und hinterlassen Erosionen.
• In der Haut sind schlaffe Blasen mit klarem Inhalt zu sehen, die auf Druck hin in die umgebende Haut verschoben werden können (positiver Blasenproliferationstest).
• In einigen Fällen können Erosionen und Krusten das klinische Bild dominieren.
• Kopfhautläsionen sind eine weitere häufige Erstmanifestation.
  

  Pemphigus vulgaris
• Pemphigus vegetans
  • Ist gekennzeichnet durch das Auftreten von Blasen oder Erosionen, vor allem in den Hautfalten, und durch hypertrophe, nässende und eiterbedeckte papillomatöse Wucherungen.
• Pemphigus foliaceus
  • durch das Abschälen von großen feuchten, lamellösen Schuppen gekennzeichnet
  • Die Bullae sitzen so oberflächlich und platzen so leicht, dass sie häufig nicht als Blasen erkennbar sind.
    

    Pemphigus vulgaris

Diagnostik beimbei SpezialistenSpezialist*innen

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.¹
  • Histologie
    
    • In der Biopsie aus einer Pemphigusläsion sind intraepidermale Blasen, akantholytische Zellen und eosinophile Spongiose zu sehen.
    • Die Blasen befinden sich bei Pemphigus vulgaris und vegetans knapp oberhalb der basalen Schicht und bei Pemphigus foliaceus und erythematosus knapp unter dem Stratum corneum.
  • Immunfluoreszenzuntersuchung
    • Zeigt interzelluläre IgG-Ablagerungen im Wabenmuster und möglicherweise C3 und anderen Komplementkomponenten oder Immunglobuline.
  • Serologie
    • Es können Antikörper (ELISA-Tests) gegen Desmoglein-1 und -3 nachgewiesen werden.
    • Antikörper sowohl gegen Desmoglein-3 (als auch manchmal zusätzlich gegen Desmoglein-1) sind typisch für Pemphigus vulgaris, während Antikörper nur gegen Desmoglein-1 typisch für Pemphigus foliaceus sind.
    • Die Konzentration dieser Antikörper korreliert meist mit der Krankheitsaktivität. Bei PatientenPatient*innen in Remission sind sie meist nicht mehr nachweisbar.

  Im Zusammenhang mit der Behandlung

  • Vor immunsuppressiver Therapie ggf. Ausschluss von:¹
    • Leber- und Nierenfunktionsstörungen
    • Malignomen
      • Vermeidung von UV-Exposition durch schützende Bekleidung und Präparate
      • ggf. jährliche Kontrolle auf kutane Neoplasien
    • chronischen Infektionen
      • HIV
      • Virushepatitis
      • Tuberkulose
      • Diabetes mellitus
    • sonstigen Kontraindikationen.
  • Impfstatus vor Beginn der Therapie prüfen und ggf. ergänzen.¹
    • Totimpfstoffe können auch während einer immunsuppressiven Systemtherapie verabreicht werden, evtl. mit etwas reduziertem Impferfolg.
      • Im Zweifelsfall Impftiter kontrollieren.
      • ggf. Boosterimpfung
    • keine Lebendimpfung während der Therapie mit DMARD oder Biologicals
    • Im Zweifelsfall (Kinder-)ImmunologenImmunolog*in hinzuziehen.
  • Einschätzung des Frakturrisikos¹⁷
    • Bei geplanter Therapie mit Glukokortikoiden ≥ 3,5 mg Prednisolonäquivalent über mehr als 3 Monate ist mit einem erhöhten Frakturrisiko zu rechnen. Eine so hohe Exposition ist aber beim Pemphigus in der Regel nicht notwendig (siehe Abschnitt Therapie).
    • Näheres zur Basis- und Verlaufsdiagnostik der Knochenstabilität siehe Artikel Osteoporose.
  • Serologie
    • Es kann angebracht sein, Antikörper beim Follow-up der PatientenPatient*innen während der Behandlung zu messen, da die Antikörper-Titer bei einer erfolgreichen Behandlung abfallen.
    • Näheres siehe Abschnitt Verlaufskontrolle.
  • Laboruntersuchungen
    • kleines Blutbild, Differenzialblutbild, Serum-Kreatinin, Elektrolyte, Leberfunktionstests, Glukose, CRP, BSG¹⁸

  Indikationen zur Überweisung/Klinikeinweisung

  • Bei Verdacht auf Pemphigus und zum Ausschluss einer paraneoplastischen Variante soll an eine Fachärztin/einen Facharztrzt*innen für Dermatologie überwiesen werden.
  • Bei Dysphagie oder Heiserkeit soll an eine Fachärztin/einen Facharztrzt*innen für HNO und ggf. für Gastroenterologie überwiesen werden.¹
  • Klinikeinweisung bei schweren, therapierefraktären Verläufen oder schweren Infektionen

  Checkliste zur Überweisung

  Pemphigus

  • Zweck der Überweisung
    • Diagnostik? Therapie? Sonstiges?
  • Anamnese
    • Beginn und Dauer? Akute oder graduelle Entwicklung? Progression?
    • Krankheiten und Beschwerden? Schleimhautbefall? Verschlechternde oder lindernde Faktoren? Andere bekannte Hauterkrankungen? Eine andere relevante Krankheit? Familiäre Disposition?
    • Regelmäßig eingenommene Medikamente?
    • Konsequenzen?
  • Klinische Untersuchung
    • Lokalisation? Die Größe und die Charakteristika des Elements?
    • Allgemeinzustand?
  • Ergänzende Untersuchungen
    • evtl. Hb, Leukozyten, CRP, BSG
    • evtl. Ergebnisse der Biopsie

  Therapie

  Leitlinie: Therapie des Pemphigus vulgaris/foliaceus¹

  • Eine systemische immunsuppressive/immunmodulierende Therapie in Kombination mit topischen antiseptischen Substanzen und ggf. topischen Kortikosteroiden wird empfohlen (A).
  • Nur bei lokal begrenzter Manifestation und bei milder Intensität kann in Einzelfällen eine Monotherapie mit topischen Kortikosteroiden oder alternativ mit topischen Calcineurininhibitoren erwogen werden (C).

  Systemische Induktionstherapie bei milder Verlaufsform

  • Zur initialen Behandlung wird eine systemische Therapie mit Kortikosteroiden, in Abhängigkeit vom Schweregrad, vom Patientenalter sowie ggf. vorliegender Komorbiditäten mit einer Dosis von 1,0–1,5 mg/kg/d Prednisolonäquivalent empfohlen (A).
  • Als Alternative zur täglichen oralen Kortikosteroidgabe kann eine i. v. Pulstherapie empfohlen werden (an 3 aufeinanderfolgenden Tagen in der Regel je Tag z. B. Dexamethason 100 mg [oder Prednisolonäquivalent 500–1.000 mg], Intervalldauer initial 3–4 Wochen, im Verlauf 6–8 Wochen) (B).
  • Falls die zu Beginn der Therapie gewählte Dosis innerhalb von 1–2 Wochen nicht ausreichend ist, um eine Kontrolle der Krankheitsaktivität* zu erreichen, kann eine höhere Kortikosteroiddosis (in der Regel bis zu 2 mg/kg/d Prednisolonäquivalent) empfohlen werden (B).
  • Es wird empfohlen, die initiale Kortikosteroiddosis im Verlauf befundadaptiert schrittweise zu reduzieren (siehe Konsolidierungstherapie) (A).
  • Es wird empfohlen, die Kortikosteroide mit einem immunsuppressiven Agens zu kombinieren (siehe empfohlene Schemata zur Induktionstherapie) (A):
    
    • Azathioprin (2,0–2,5 mg/kg/d bei normwertiger Serum-Thiopurinmethyltransferase [TPMT])
    • Mycophenolat mofetil (2 g/d) (off label)
    • Mycophenolsäure (1,44 g/d) (off label)
    • Dapson (bis 1,5 mg/kg/d; nur bei Pemphigus foliaceus).

  Systemische Induktionstherapie bei moderater oder schwerer Verlaufsform

  • Empfohlen wird eine initiale systemische Therapie mit (A):
    
    • Anti-CD20-Antikörper (z. B. Rituximab 2 x 1 g, Tag 0 und eine weitere Gabe an Tag 14–21) in Kombination mit 1,0 mg/kg Prednisolonäquivalent pro Tag – oder –
    • mit 1,0–1,5 mg/kg Prednisolonäquivalent pro Tag in Kombination mit
      • Azathioprin (2,0–2,5 mg/kg/d bei normwertiger Serum-Thiopurinmethyltransferase [TPMT])
      • Mycophenolat mofetil (2 g/d) (off label)
      • Mycophenolsäure (1,44 g/d) (off label).
  • Eine Kombination von Anti-CD20-Antikörpern mit bis zu 1,0 mg/kg Prednisolonäquivalent in Kombination mit Azathioprin (2,0–2,5 mg/kg/d bei normwertiger TPMT), Mycophenolat mofetil (2 g/d) (off label) oder Mycophenolsäure (1,44 g/d) (off label) kann erwogen werden (C).
  • Als Alternative zur täglichen oralen Kortikosteroidgabe wird eine i. v. Pulstherapie empfohlen (an 3 aufeinanderfolgenden Tagen in der Regel je Tag z. B. Dexamethason 100 mg [oder Prednisolonäquivalent 500–1.000 mg], Intervalldauer initial 3–4 Wochen, im Verlauf 6–8 Wochen) (A).
  • Falls die zu Beginn der Therapie gewählte Dosis innerhalb von 1–2 Wochen nicht ausreichend ist, um eine Kontrolle der Krankheitsaktivität* zu erreichen, kann eine höhere Kortikosteroiddosis (in der Regel bis zu 2 mg/kg/d Prednisolonäquivalent) empfohlen werden (B).
  • Es wird empfohlen, die initiale Kortikosteroiddosis im Verlauf befundadaptiert schrittweise zu reduzieren (siehe Konsolidierungstherapie).

  Therapiealternativen

  • Als Alternative kann die Kombination systemischer Kortikosteroide (1,0–2,0 mg/kg/d) mit einem der folgenden Medikamente erwogen werden (C):
    • Cyclophosphamid (1–2 mg/kg/d) (besonders bei Pemphigus foliaceus)
    • Dapson (bis 1,5 mg/kg/d bei normwertiger Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase) (besonders bei Pemphigus foliaceus)
    • Methotrexat p. o. oder s. c. (10–25 mg/1 x/Woche; für Kinder 10–20 mg/m² Körperoberfläche/Woche) (off label)
  • Bei Therapieversagen und besonders schweren Verläufen
    • intravenöse Immunglobulintherapie (2 g/kg/Zyklus) in 4- bis 6-wöchigen Abständen (B)
    • Immunapherese täglich das 2- bis 3-Fache des Plasmavolumens pro Behandlung an 3–4 aufeinanderfolgenden Tagen (entspricht 1 Zyklus) alle 3–4 Wochen (B)
    • Aufgrund der höheren Spezifität und der nicht erforderlichen Substitution von Plasmaproteinen soll die Immunapherese der Plasmapherese vorgezogen werden (A).

  Supportive Therapie

  • Als unterstützende Maßnahmen werden u. a. empfohlen (A):
    
    • stadiengerechte Wundversorgung
    • antiseptische Behandlung
    • atraumatische Wundauflagen
    • adäquate Analgesie einschließlich analgesierenden Mundspülungen bei Befall der Mundschleimhaut
    • ggf. Nahrungsergänzung bei schmerzhaften Erosionen der Mundhöhle und/oder des Hypopharynx
    • regelmäßige zahnärztliche Kontrollen.

  Systemische Konsolidierungstherapie

  • Systemische Erhaltungstherapie ohne Einsatz von Anti-CD20-Antikörpern
    • Sobald eine Kontrolle der Krankheitsaktivität* erreicht ist, wird eine Reduktion der systemischen Kortikosteroide um ca. 25 % in 7- bis 14-tägigen Schritten empfohlen (A).
      
      • Unterhalb von 20 mg/d Prednisonäquivalent wird eine langsamere Reduktion in 2- bis 4-wöchigen Schritten empfohlen.
      • Bei längerfristiger Therapie wird eine Dosierung der Kortikosteroide unterhalb der Cushingschwelle (7,5 mg/d Prednisolonäquivalent) empfohlen. Anschließend wird eine noch langsamere Reduktion der Kortikosteroide in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität empfohlen.
    • Im Falle eines Rezidivs** kann eine Rückkehr zur zwei Schritte höheren systemischen Kortikosteroid-Dosis empfohlen werden und bei Kontrolle der Krankheitsaktivität* innerhalb von 14 Tagen ein erneuter Beginn der Kortikosteroid-Reduktion (B).
    • Falls keine Kontrolle der Krankheitsaktivität erreicht wird, kann eine Rückkehr zur initialen systemischen Kortikosteroid-Dosis empfohlen werden; ggf. kann ein Wechsel des bereits eingesetzten immunsuppressiven Adjuvans empfohlen werden. (B).
    • Nach Beendigung der systemischen Kortikosteroid-Therapie kann eine Reduktion der adjuvanten immunsuppressiven Therapie bis zum Erreichen einer minimal notwendigen Erhaltungsdosis empfohlen werden. Nach längerer Komplettremission wird ein vollständiges Absetzen des adjuvanten Immunsuppressivums empfohlen (B).
  • Systemische Erhaltungstherapie bei Einsatz von Anti-CD20-Antikörpern
    • Bei kompletter Remission nach 6 Monaten wird ein Ausschleichen und Absetzen des Kortikosteroids innerhalb der nächsten Wochen empfohlen (A).
    • Im Fall eines Rezidivs** nach kompletter Remission wird die erneute Gabe eines Anti-CD20-Antkörpers (z. B. Rituximab 1 g) ggf. in Kombination mit systemischen Kortikosteroiden empfohlen (A).
    • Bei Therapieansprechen***, aber keiner kompletten Remission nach 6 Monaten wird die erneute Gabe eines Anti-CD20-Antikörpers (z. B. Rituximab 1 g) empfohlen (A).
    • Eine Erhaltungstherapie mit einem Anti-CD20-Antikörper mit 500–1.000 mg nach 6 und 12 Monaten kann erwogen werden (C).

  * Kontrolle der Krankheitsaktivität: keine neuen Läsionen und Beginn der Abheilung bestehender Läsionen

  ** Rezidiv: Auftreten von > 3 neuen Läsionen (Blasen bzw. Erosionen) in 1 Monat, die nicht spontan innerhalb von 1 Woche abheilen; bzw. erneute Progredienz bestehender Läsionen bei PatientenPatient*innen, die bereits eine Kontrolle der Krankheitsaktivität erreicht haben.

  *** Therapieansprechen: Reduktion des initialen PDAI um > 50 %

  Therapieziele

  • Eine komplette Remission mit minimalen Nebenwirkungen induzieren und schließlich alle Behandlungen absetzen oder Erhaltungstherapie mit der niedrigsten wirksamen Dosis.
  • Infektionen und andere Komplikationen verhindern.

  Allgemeines zur Therapie

  • Pemphigus vulgaris und Pemphigus foliaceus werden prinzipiell auf die gleiche Weise behandelt.
  • Vor dem Beginn der Behandlung sollte die Diagnose durch die Gesamtbeurteilung der Klinik, Histologie und Immunfluoreszenzbefunde bestätigt werden, da die Krankheit in der Regel eine langfristige Behandlung mit potenziell schweren Nebenwirkungen erfordert.²
  • Absetzen potenziell Pemphigus-verursachender Medikamente¹
    • Es wird empfohlen, Penicillamin und Rifampicin bei der Diagnose eines PV/PF abzusetzen.
    • Bei therapierefraktären PatientenPatient*innen oder einem zeitlichen Zusammenhang des Auftretens erster Pemphigusläsionen mit der Einnahme bestimmter Medikamente kann erwogen werden, die Medikamente abzusetzen oder die Medikation umzustellen.
    • Das trifft besonders auf ACE-Hemmer, Pyrazolonderivate und Cephalosporine zu.
  • Da die Krankheit selten ist, gibt es nur wenige Medikamentenstudien, und das Ansprechen auf die Behandlung variiert beträchtlich von Patient*in zu Patient*in.^18-20
  • Systemische Steroide sind die Grundpfeiler der Behandlung, aber hohe Dosen und eine längere Behandlung können schwere Nebenwirkungen verursachen. Alternative Behandlungsmethoden sollen deshalb in Betracht gezogen werden (Adjuvans).
  • Orale Läsionen können schwierig zu behandeln sein und intraläsionale Kortisoninjektionen erfordern.²
  • Schwere Verläufe können Antibiose und parenterale Ernährung unter stationären Bedingungen notwendig machen.
  • Die Variante „paraneoplastischer Pemphigus“ erfordert häufig eine besonders intensive Immunsuppression.

  Therapiewahl

  • Schnelle Wirkung: Um die Kontrolle über die Krankheitsaktivität zu gewinnen.
    • systemische Steroide
    • intravenöses Immunglobulin (IVIg)
    • hochdosierter Steroidpuls i. v.
    • Immunapherese (bei Therapieversagen oder besonders schweren Verläufen)
  • Verzögerte Wirkung: Um die Notwendigkeit für Steroide zu reduzieren.
    • Immunsuppressiva: Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid, Mycophenolat mofetil, Mycophenolsäure, Rituximab
    • Dapson: Die Empfehlung beruht auf kleinen Fallserien und Einzelfallberichten.^1,21
    • Es dauert ca. 4–6 Wochen, bevor diese Behandlungen Wirkung zeigen.

  Behandlungsphasen²

  • Induktionsphase
    • Die Intensität der Behandlung wird rasch erhöht, bis die Krankheitsaktivität unter Kontrolle gebracht ist. Dies ist der Fall, wenn sich keine neuen Läsionen bilden, bestehende Läsionen zu heilen beginnen und sich der Juckreiz reduziert.
  • Konsolidierungsphase
    • Die Intensität der Behandlung wird aufrechterhalten, um die Kontrolle über die Krankheit zu behalten, bis ungefähr 80 % der Läsionen geheilt sind.
  • Erhaltungsphase
    • Die Intensität der Behandlung wird nach und nach auf das niedrigste erforderliche Niveau reduziert, um zu verhindern, dass neue Läsionen entstehen.

  Induktionsphase

  • Eine frühe Kontrolle über die Krankheit ist entscheidend für die weitere Behandlung und Prognose.
  • Pemphigus reagiert in der Regel schnell (innerhalb von Wochen) auf eine angemessene Behandlung. Eine weitere Krankheitsaktivität spricht für eine unzureichende Behandlung oder einen komplizierenden Faktor.
  • Die erste Behandlung und ggf. Folgebehandlungen orientieren sich an der Verbreitung und der Progressionsgeschwindigkeit der Krankheit.¹⁹
  • Näheres siehe Leitlinienkasten.

  Konsolidierungs- und Erhaltungsphase

  • Sobald die Krankheit unter Kontrolle ist, wird die Kortikosteroiddosierung langsam reduziert.
  • Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel einige Wochen.
  • Das Ziel besteht darin, alle systemischen Medikamente abzusetzen, was bei den meisten PatientenPatient*innen im Laufe der Zeit erreicht werden kann.²²
  • Eine langsame Heilung deutet auf eine unzureichende Dosierung hin, und die Behandlung sollte wieder intensiviert werden.
  • Näheres siehe Leitlinienkasten.

  Weitere Behandlungsformen

  • Antibakterielle/antiseptische Prophylaxe¹
    • ggf. topische Applikation z. B. von:
      • Fusidinsäure
      • Triclosan 1 %
      • Octenidin.
  • Das Auftragen von Vaseline kann Schmerzen lindern und Irritationen im Kontakt mit der Kleidung abmildern.
  • Die Läsionen können mit Kompressen mit normaler Kochsalzlösung oder antibakteriellen Wirkstoffen (s. o.) verbunden werden.
  • Evtl. antimykotische Behandlung

  Prävention

  • Faktoren vermeiden, die Pemphigus verschlimmern können: zahnärztliche Behandlung, Sonnenexposition, Ionisierende Strahlen (z. B. Röntgen), Stress, Traumata, Medikamente (s. o.).
  • Bei einer zahnärztlichen Behandlung wird eine vorbeugende Behandlung mit Prednison 20 mg pro Tag für 5–7 Tage zusätzlich zur regelmäßigen Behandlung der PatientenPatient*innen vorgeschlagen.²

  Verlauf, Komplikationen und Prognose

  Verlauf

  • Die Prognose war bisher sehr schlecht, und unbehandelt verläuft die Krankheit häufig tödlich.
  • Ein großer Bedarf an Steroiden ist auch an sich mit einer schlechten Prognose assoziiert. Durch die Einführung von Plasmapherese und Immunapherese konnte der Steroidbedarf bei schweren Verläufen deutlich gesenkt und die Prognose verbesssert werden.

  Pemphigus vulgaris

  • Unbehandelt breiten sich die Bullae und Erosionen aus, und die Mortalität lag vor Einführung der Steroidtherapie in den 1950er-Jahren bei 75 %. Heute wird sie auf ca. 5 % geschätzt.²³
    
    • Die häufigsten Todesursachen sind heute Infektionen, besonders Pneumonie und Sepsis.
    • Auch die kardiovaskuläre Sterblichkeit und das Risiko, durch eine gastrointestinale Ulkuskomplikation zu versterben, sind erhöht.
  • Mit der Behandlung heilen die Läsionen mit einer Krustenbildung, gefolgt von einer Reepithelialisierung.
  • Es gibt keine Narbenbildung, aber eine Hyperpigmentierung kann vorübergehend in Bereichen auftreten, in denen sich Läsionen befanden.
  • Die meisten PatientenPatient*innen gehen schließlich in eine Phase mit partieller Remission über, die mit kleinen Dosen von Kortikosteroiden (< 15 mg Prednison pro Tag) läsionsfrei gehalten werden kann, oder sie können komplett in Remission gehen, ohne die Notwendigkeit für eine weitere Behandlung.
  • Rezidive treten häufig während der Dosisreduktion in der Konsolidierungsphase auf.
  • Auslösende Faktoren können eine zahnärztliche Behandlung, Sonnenexposition, Hautschäden, Infektionen und Stress sein.²

  Komplikationen

  • Sekundäre Infektionen mit Bakterien oder Pilzen, z. B. im Rachen
  • Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts

  Prognose

  • Die Krankheit ist chronisch, abgesehen vom arzneimittelinduzierten Pemphigus, aber 50–75 % der PatientenPatient*innen erreichen nach 5–10 Jahren eine Remission.²²
  • Infektionen sind die häufigste Todesursache, in der Regel durch Septikämie mit Staphylococcus aureus.

  Pemphigus vulgaris

  • Bevor systemische Steroide zur Verfügung standen, starben 75 % der Betroffenen innerhalb 1 Jahres.
  • Der Schweregrad kann erheblich variieren. Leichte Formen können von selbst zurückgehen, und die Progression von selbst den schwersten Formen kann mit geeigneter Behandlung fast rückgängig gemacht werden.
  • Eine Langzeitstudie aus dem Jahr 2000 ergab, dass sich die Hälfte der PatientenPatient*innen nach 5 Jahren und 75 % nach 10 Jahren in vollständiger und anhaltender Remission befanden.²²

  Pemphigus foliaceus

  • Die Prognose ist besser als für Pemphigus vulgaris, wahrscheinlich weil die Läsionen oberflächlicher sind und ein geringeres Komplikationsrisiko besteht.
  • Die Behandlung ist jedoch nicht leichter, da die Arzneimitteldosen, die zur Kontrolle der Krankheit nötig sind, die gleichen sein können wie für Pemphigus vulgaris.

  Verlaufskontrolle

  Leitlinie: Verlaufsdiagnostik beim Pemphigus vulgaris/foliaceus¹

  • Es kann empfohlen werden, im Krankheitsverlauf die Konzentration der Serumautoantikörper gegen Desmoglein-1 und/oder -3 mittels ELISA zu bestimmen und ergänzend zur Krankheitsaktivität als zusätzlichen Aktivitätsparameter für therapeutische Entscheidungen zu berücksichtigen.
  • Es kann erwogen werden, vor dem geplanten Absetzen der immunsuppressiven Medikation bei einem Pemphigus vulgaris/foliaceus eine direkte Immunfluoreszenz einer Haut- bzw. Schleimhautbiopsie durchzuführen.

  Untersuchungsintervalle

  • In Abhängigkeit von Krankheitsverlauf und Allgemeinzustand zum Ende der Konsolidierungsphase ggf. im Wechsel mit wohnortnahen Ärztenrzt*innen können folgende Intervalle empfohlen werden:
    • bis zur Kontrolle der Krankheitsaktivität alle 2 Wochen
    • Konsolidierungsphase bis Erreichen der Komplettremission/Minimaltherapie: alle 1–3 Monate
    • Komplettremission unter Therapie: alle 3–6 Monate.
  • Der Pemphigus reagiert schnell auf eine geeignete Behandlung.
  • Oft sind häufige Dosisanpassungen erforderlich.

  Patienteninformationen

  Leitlinie: Informationen für Menschen mit Pemphigus vulgaris/foliaceus¹

  • Es wird empfohlen, die Betroffenen mündlich und schriftlich über ihre Erkrankung zu informieren (A).
  • Es wird empfohlen, die Betroffenen auf Selbsthilfegruppen z. B. Pemphigus und Pemphigoid Selbsthilfe e. V. und/oder International Pemphigus and Pemphigoid Foundation hinzuweisen (A).

  Patienteninformationen in Deximed

  • Pemphigus

  Illustrationen

  

  Pemphigus vulgaris: Schwere Hautkrankheit, an der früher 75 % der Betroffenen innerhalb 1 Jahres verstarben bevor systemische Steroide zur Verfügung standen. Heute können selbst die schwersten Formen wirksam behandelt werden.
  

  Pemphigus ist eine seltene und schwere Autoimmunerkrankung. Sie führt zu intraepidermalen Bullae auf der Haut und den Schleimhäuten. In einigen Fällen können Erosionen und Krusten über den Blasen dominieren.
  

  Pemphigus vulgaris: Schlaffe Blasen in verschiedenen Größen auf normaler Haut, diese platzen leicht und gehen zu erythematöser, erodierter Haut über.
  

  Pemphigus vulgaris beginnt meist mit schmerzhaften Entzündungen im Mundbereich (Bläschen sind selten, da sie platzen, kurz nachdem sie gebildet werden).
  

  Meist zeigen sich die ersten Läsionen an der Mundschleimhaut oder auch – wenn auch seltener – an der Kopfhaut. In der Haut sind schließlich große schlaffe Blasen mit einem klaren Inhalt mit positivem Blasenproliferationstest zu sehen.
  

  Bei ausgedehnten Pemphigusläsionen ist das Nikolski-Zeichen häufig positiv: Ein fester, gleitender Druck gegen scheinbar normale Haut führt dazu, dass sich die Epidermis von der darunter liegenden Dermis ablöst. Am deutlichsten in der Umgebung einer aktiven Läsion auslösbar.

  Quellen

  Leitlinien

  • Deutsche Dermatologische Gesellschaft. Diagnostik und Therapie des Pemphigus vulgaris/foliaceus und des bullösen Pemphigoids. AWMF-Leitlinie Nr. 013-071. S2k, Stand 2019. www.awmf.org
  • Dachverband Osteologie. Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose. AWMF-Leitlinie Nr. 183-001. S3, Stand 2017. www.awmf.org

  Literatur

  1. Deutsche Dermatologische Gesellschaft. Diagnostik und Therapie des Pemphigus vulgaris / foliaceus und des bullösen Pemphigoids. AWMF-Leitlinie Nr. 013-071, Klasse S2k, Stand 2019. www.awmf.org
  2. Bystryn J-C, Rudolph JL. Pemphigus. Lancet 2005; 366: 61-73. www.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Langan SM, Smeeth L, Hubbard R et al. Bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris - incidence and mortality in the UK: population based cohort study. BMJ 2008; 337: a180. www.ncbi.nlm.nih.gov
  4. van Beek N, Zillikens D, Schmidt E. Diagnostik blasenbildender Autoimmundermatosen. J Dtsch Dermatol Ges 2018; 16(9): 1077-1092. PMID: 30179341 PubMed
  5. Meyer N, Misery L. Geoepidemiologic considerations of auto-immune pemphigus. Autoimmun Rev 2010; 9(5): A379-82. PMID: 19895907 PubMed
  6. Schmidt E, Borradori L, Joly P. Epidemiology of autoimmune bullous diseases. In: Murrell DF, ed. Blistering diseases. 1st ed. Heidelberg: Springer; 2015: 251–64.
  7. Eaton DP, Diaz LA, Hans-Filho G et al. Comparison of black fly species on an American reservation with a high prevelance of fogo selvagem to neighboring diease-free sites in the State of Mato Grosso do Sul, Brazil. J Med Entomol 1998; 35: 120-31. www.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Amagi M. Autoimmunity against desmosomal cadherins in pemphigus. J Dermatol Sci 1999; 20: 92-102. www.ncbi.nlm.nih.gov
  9. Hacker MK, Janson M, Fairley JA and Lin MS. Isotypes and antigenic profiles of pemphigus foliaceus and pemphigus vulgaris autoantibodies. Clin Immunol 2002; 105: 64-74. www.ncbi.nlm.nih.gov
  10. Ruocco E, Aurilia A and Ruocco V. Precautions and suggestions for pemphigus patients. Dermatology 2001; 203: 201-7. www.ncbi.nlm.nih.gov
  11. Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI): ICD-10-GM Version 2020. Stand 20.09.2019; letzter Zugriff 20.12.2019. www.dimdi.de
  12. Hale EK and Bystryn JC. Laryngeal and nasal involvement in pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 609-11. www.ncbi.nlm.nih.gov
  13. Brenner S, Goldberg I. Drug-induced pemphigus. Clin Dermatol 2011; 29: 455. www.ncbi.nlm.nih.gov
  14. Ruocco E, Aurilia A and Ruocco V. Precautions and suggestions for pemphigus patients. Dermatology 2001; 203: 201-7. www.ncbi.nlm.nih.gov
  15. Ruach M, Ohel G, Rahav D and Samueloff A. Pemphigus vulgaris and pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1995; 50: 755-60. www.ncbi.nlm.nih.gov
  16. Daniel BS, Hertl M, Werth VP, Eming R, Murrell DF. Severity score indexes for blistering diseases. Clin Dermatol 2012; 30(1):108-13. PMID: 22137234. www.ncbi.nlm.nih.gov
  17. Dachverband Osteologie. Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose. AWMF-Leitlinie Nr. 183-001, Klasse S3, Stand 2017. www.awmf.org
  18. Harman KE, Albert S and Black MM. Guidelines for the management of pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2003; 149: 926-37. www.ncbi.nlm.nih.gov
  19. Bystryn JC. How should pemphigus be treated? Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16: 562-63.
  20. Mutasim DF. Management of autoimmune bullous diseases: pharmacology and therapeutics. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 859-77. www.ncbi.nlm.nih.gov
  21. Yeh SW, Sami N, Ahmed RA. Treatment of pemphigus vulgaris: current and emerging options. Am J Clin Dermatol. 2005. 6(5):327-42. www.ncbi.nlm.nih.gov
  22. Herbst A and Bystryn JC. Patterns of remission in pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 422-7. www.ncbi.nlm.nih.gov
  23. Kridin K. Pemphigus group: overview, epidemiology,mortality, and comorbidities. Immunol Res. 2018 Apr;66(2):255-270. www.ncbi.nlm.nih.gov

  AutorenAutor*innen

  • Marlies Karsch-Völk, Dr. med., Fachärztin für Allgemeinmedizin, München
  • Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg
  • MortenDie Dalakerursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, avtalespesialist i hudsykdommer, Trondheim Hudlegesenter, Carl Johans gt 3, 7010 Trondheim https://legehandboka.no/).