Die megaloblastäre Anämie durch Vitamin-B12-Mangel bezeichnet man auch als perniziöse Anämie (Morbus Biermer).
Im engeren Sinne wird dieser Begriff nur bei der atrophischen Autoimmun-Gastritis mit Antikörperbildung gegen Parietalzellen und den Intrinsic Factor verwendet.
Häufigkeit
Die Prävalenz eines Vitamin-B12-Mangels (Vitamin-B12-Serumspiegel < 221 pmol/l) im Rahmen der Bevölkerungsstudie KORA-Age (Personen > 65 Jahre im Raum Augsburg) lag bei 27,3 % der Teilnehmer*innen, bei 85- bis 93-Jährigen waren es sogar 37,6 %.2
Vitamin B12 ist der Sammelbegriff für verschiedene Verbindungen mit gleicher biologischer Wirkung und demselben chemischen Grundgerüst mit einem Kobaltion im Zentrum (Oberbegriff: Cobalamine).
Cobalamine werden ausschließlich von Mikroorganismen gebildet und kommen in adäquater Menge und einer für den Menschen verfügbaren Form fast nur in tierischen Lebensmitteln vor.
Vitamin B12 ist lebensnotwendig und u. a. an der Zellteilung, der Blutbildung, der DNA-Synthese sowie am Abbau von Fettsäuren und Aminosäuren wie Homocystein beteiligt.
Vitamin B12 katalysiert die Umwandlung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA.
Ein Vitamin-B12-Mangel führt deshalb zu einer Erhöhung des Spiegels von Methylmanonyl-CoA und seinem im Rahmen der Diagnostik messbaren Abbauprodukt Methylmalonsäure (MMA).
In natürlichen Nahrungsmitteln liegt Vitamin B12 in proteingebundener Form vor.
Um für die Resorption zur Verfügung zu stehen, muss es zunächst durch Säuren und Pepsin von den Proteinen abgespalten werden.
Nach der Abspaltung von den Proteinen wird Vitamin B12 im Magen an „R-Proteine" (Haptocorrine) gebunden.
Im alkalischen Milieu des Duodenums wird Vitamin B12 durch Pankreasenzyme von den R-Proteinen abgespalten.
Der im Magen von den Parietalzellen gebildete Intrinsic Factor (IF) bindet im alkalischen Milieu des Dünndarms an das nun wieder in ungebundener Form vorliegende Vitamin B12.
Der relativ stabile Vitamin-B 12-IF-Komplex passiert nun den Dünndarm bis zum terminalen Ileum.
Hier bindet er an spezifische IF-Rezeptoren auf der Oberfläche der Enterozyten und wird aktiv durch Phagozytose aufgenommen (begrenzte Kapazität von max. 2 µg pro Mahlzeit).
Neben dieser aktiven Resorption kann freies, nicht an IF gebundenes Vitamin B12 auch durch passive Diffusion im gesamten Dünndarm (also nicht nur im terminalen Ileum) resorbiert werden.
Bei der passiven Resorption wird allerdings nur etwa 1 % der Dosis resorbiert.
Die passive Resorption ist die Grundlage für die Therapie von Vitamin-B12-Mangelzuständen mit – hochdosierten – oral verabreichten Vitamin-B12-Präparaten.
Über 75 % des biliär sezernierten Cobalamins werden im terminalen Ileum rückresorbiert.
Dieser enterohepatische Kreislauf und die hohen Vitamin-B12-Speicher in der Leber sind Gründe dafür, dass Veganer*innen meist erst 10–15 Jahre nach Umstellung auf diese Kostform einen Vitamin-B12-Mangel entwickeln.
Bei fehlendem IF, z. B. im Rahmen einer Autoimmun-Gastritis, können dagegen weder mit der Nahrung zugeführtes noch biliär sezeniertes Cobalamin resorbiert werden.
In diesem Fall entwickelt sich bereits nach durchschnittlich 3–5 Jahren ein Vitamin-B12-Mangel.
Ursachen für Mangel
Am häufigsten wird Vitamin-B12-Mangel durch 2 Mechanismen bedingt:
unzureichende Zufuhr
verminderte Resorption.
Unzureichende Zufuhr
Hauptursache bei Vegetarier*innen und besonders Veganer*innen
meist maternal bedingt, z. B. durch zu geringe Aufnahme von Vitamin B12 über die Nahrung im Rahmen einer veganen oder vegetarischen Ernährung oder unerkannte gastrointestinale Resorptionsstörungen bei der Mutter
Beim Kind führt ein schwerer, unerkannter Vitamin‑B12-Mangel zu irreversiblen neurologischen Schädigungen und einer dauerhaften Entwicklungsstörung, die meist erst im 2. Lebenshalbjahr klinisch erkannt wird.
Eine Früherkennung durch das Neugeborenenscreening wird derzeit in Pilotprojekten evaluiert.
Ein Befall mit dem Fischbandwurm Diphyllobothrium latum kann zu erhöhtem Verbrauch von Vitamin B12 führen.7
Verminderte Resorption
Atrophische Gastritis
Eine reduzierte Magensäurebildung führt zu insuffizienter Abspaltung des proteingebundenen Vitamin B12 aus der Nahrung (siehe Resorption).
Eine reduzierte Bildung des Intrinsic Factors im Magen führt zu verminderter Aufnahme im terminalen Ileum (siehe Resorption).
Die Prävalenz einer atrophischen Gastritis erhöht sich mit dem Alter.8
Medikamentöse Ursachen für Malabsorption durch Achlorhydrie bzw. Hypochlorhydrie sind der Langzeitgebrauch von Protonpumpenhemmern (PPI)9oder H2-Rezeptor-Blockern.10
PPI-Standarddosis hemmt die Resorption von nahrungsgebundenem Vitamin B12 um 70 %.5
Eine Achlorhydrie kann durch eine Alkalisierung des Duodenums zudem zu einer bakteriellen Fehlbesiedlung mit weiterer Minderung der Resorption führen.
Metformin hemmt ebenfalls die Aufnahme von Vitamin B12 und geht mit einem erhöhten Risiko für einen Vitamin-B12-Mangel einher.11-12
Laut Fachinformation sollte daher bei Patient*innen mit Einnahme von Metformin und megaloblastärer Anämie ein Vitamin-B12-Mangel in Betracht gezogen werden.13
Weitere Ursachen für Malabsorption sind eine Magen- oder Ileum-Resektion, eine Pankreasinsuffizienz (insuffiziente Abspaltung der R-Proteine durch Pankreasenzyme im Duodenum) und Erkrankungen des Dünndarms wie Zöliakie oder Morbus Crohn.
Auch bei einem Malabsorptionssyndrom bei einer chronischen Giardiasis kann es zu einem Vitamin B12-, Vitamin A- und Folsäure-Mangel kommen.14
D51.9 Vitamin-B12-Mangelanämie, nicht näher bezeichnet
E53.8 Mangel an sonstigen näher bezeichneten Vitaminen des Vitamin-B-Komplexes
Diagnostik
Diagnostische Kriterien
Es stehen verschiedene Laborparameter (Holo-Transcobalamin [Holo-TC], Methylmalonat [MMA]) neben dem Vitamin-B12-Serumspiegel zur Verfügung, die mittlerweile eine frühzeitige Diagnose vor Eintreten von klinischen Symptomen ermöglichen, jedoch auch teurer sind.4
Ein praxisorientierter Vorschlag zur Diagnostik bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel für die hausärztliche Praxis, der gesundheitsökonomische Gesichtspunkte berücksichtigt, ist die u. g. Stufendiagnostik.5
Ein Vitamin-B12-Mangel kann zu hämatologischen, neurologischen, psychiatrischen und mukokutanen Manifestationen führen.5
Durch die ursächliche Typ-A-Gastritis bei der perniziösen Anämie häufig Verdauungsbeschwerden, Appetitlosigkeit, Aufstoßen, Völlegefühl, Diarrhö, Gewichtsabnahme.
Neurologische Auffälligkeiten
Klassisches Erkrankungsbild ist die funikuläre Myelose: zunehmende Demyelinisierung des Rückenmarks.
Beginn in der Regel am zervikothorakalen Übergang des Rückenmarks5
symmetrisch und distal betonte Polyneuropathien, meistens erst an den Händen und dann an den Füßen
Die dadurch bedingte Ataxie erhöht das Sturzrisiko bei geriatrischen Patient*innen.1516
Bei unbehandeltem Vitamin-B12-Mangel kann das Krankheitsbild in einer Querschnittlähmung enden.
Psychiatrische Störungen
Assoziation von Vitamin-B12-Mangel mit Depression5
Eine antidepressive Therapie ist bei hohem Vitamin-B12-Spiegel effektiver.1617
Funktionelle Einschränkungen
Patient*innen mit Vitamin-B12-Mangel haben eine um 60 % erhöhte Rate an funktionellen Einschränkungen (Aktivitäten des täglichen Lebens).1718
Mukokutane Manifestationen
Hunter-Glossitis: rote, brennende Zunge
Hyperpigmentierung der Hände und Füße (in der Regel durch Substitution vollständig reversibel)1819
Bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel sollte zunächst der Vitamin-B12-Serumspiegel bestimmt werden.
Um unnötige Blutentnahmen bei Patient*innen zu vermeiden, sollte das von der initial entnommenen Blutprobe gewonnene Serum bis zum Vorliegen des Vitamin-B12-Serumspiegels noch nicht verworfen werden.
Bei Niereninsuffizienz können trotz Mangel der HTC- und Vitamin-B12-Spiegel normal sein.
Bei klinischem Verdacht auf Vorliegen eines Vitamin-B12-Mangels und bestehender Niereninsuffizienz wird empfohlen, den MMA-Spiegel vor und nach der therapeutischen Gabe von Vitamin B12 zu bestimmen.
Eine Senkung des MMA-Spiegels um mehr als 200 nmol/l unter Therapie spricht dafür, dass ein Vitamin-B12-Mangel vorgelegen hat.
Bestimmung des Vitamin-B12-Spiegels
Bei einem Vitamin-B12-Serumspiegel < 200 pg/ml (147,6 pmol/l) und typischer Symptomatik:
keine weitere Diagnostik erforderlich
Substitutionstherapie sofort einleiten.
Bei einem Vitamin-B12-Serumspiegel > 200 pg/ml (147,6 pmol/l): Bestimmung des MMA-Spiegels
MMA > 271 nmol/l: Mangel wahrscheinlich, Substitution einleiten, erneute Bestimmung des MMA-Spiegels 4–8 Wochen nach Therapiebeginn.
Senkung des MMA-Spiegels um mehr als 200 nmol/l: Vitamin-B12-Mangel hat vorgelegen, Substitution fortsetzen.
Senkung des MMA-Spiegels um weniger als 200 nmol/l: klinische und laborchemische Verlaufskontrollen
MMA < 271 nmol/l: Mangel unwahrscheinlich
Den Therapiealgorithmus bei Niereninsuffizienz als Abbildung finden Sie hier (SpringerNature).
Diagnostik bei Spezialist*innen
Bei V. a. perniziöse Anämie Endoskopie des Magens (ÖGD) zur Abklärung einer möglichen atrophischen Gastritis
bei Verdacht auf eine Autoimmun-Gastritis Bestimmung Parietalzellantikörper und Antikörper gegen Intrinsic Factor
Ggf. Atemtest auf bakterielle Fehlbesiedlung
Ggf. Pankreasdiagnostik (fehlende Abspaltung der R-Proteine im Duodenum bei exokriner Pankreasinsuffizienz)
Bei schweren neurologischen Defiziten Überweisung an neurologische Praxis
Bei unzureichendem Ansprechen auf Substitutionstherapie Überweisung an hämatologische Praxis (Ausschluss myelodysplastisches Syndrom)
Therapie
Therapieziele
Ausgleich des Vitamin-B12-Mangels durch Substitution
Verhinderung einer Anämie und anderer Folgeerkrankungen
Allgemeines zur Therapie
Der Schätzwert für eine angemessene Zufuhr von Vitamin B12 für Erwachsene liegt bei 4 µg pro Tag.1
Schwangere und Stillende haben einen erhöhten Bedarf.
Schätzwert für Schwangere 4,5 µg/d, für Stillende 5,5 µg/d
Patient*innen mit Vitamin-B12-Mangel trotz normaler Absorption, wie z. B. Vegetarier*innen und Veganer*innen, benötigen eine tägliche Ergänzung in Form einer Vitamintablette, die mindestens 6 µg Vitamin B12 erhält.2021
Die Substitution kann parenteral oder hochdosiert in oraler Form erfolgen.5
In der Regel kann mit einer oralen Therapie begonnen werden, die auch kostengünstiger ist.2122
Bei neurologischen Manifestationen sollte die Therapie parenteral eingeleitet werden, da bei dieser Applikation sowohl Resorption als auch Compliance besser gewährleistet sind als bei oraler Anwendung.5
Eine hochdosierte orale Therapie ist auch bei Resorptionsstörungen möglich, da im gesamten Dünndarm durch passive Diffusion (wenn auch im geringen Ausmaß) eine Aufnahme von Vitamin B12 möglich ist.
Patient*innen mit irreversiblen Ursachen für Vitamin-B12-Mangel benötigen eine lebenslange Substitution.
Medikamentöse Therapie
In Deutschland werden verschiedene Vitamin-B12-Präparate verwendet.
Hydroxycobalamin als Injektionslösung
Verschiedene Präparate sind erhältlich, die jeweilige Fachinformation beachten.
i. m., s. c., und i. v. Gaben möglich
Cyanocobalamin ist als Injektionslösung oder als Tabletten verfügbar.
Verschiedene Präparate sind erhältlich, die jeweilige Fachinformation beachten.
Parenterale Gabe
Indiziert bei schwerer neurologischer Symptomatik5,2223
Zur parenteralen Therapie sollte grundsätzlich Hydroxycobalamin verwendet werden.5
längere Halbwertszeit als Cyanocobalamin, Injektion alle 3 Monate ausreichend
Da Vitamin B12 auch in hohen Dosen nicht toxisch ist und die Therapiekosten gering sind, sollte initial eine hochdosierte Therapie mit Hydroxycobalamin durchgeführt werden.5
Durch diese ist auch eine schnelle Auffüllung der entleerten Speicher sichergestellt.
Folgendes Schema wird laut Fachinformationen für die klinische Anwendung einer parenteralen Substitution empfohlen:2324-2425
in den ersten Wochen (Anzahl der Wochen nicht genau definiert) 100 µg täglich2324 – oder alternativ –
in den ersten beiden Wochen 1.000 µg 1–2 x/Woche2425
Im Verlauf ist ggf. als Erhaltungstherapie die orale Einnahme von 1.000–2.000 µg Cyanocobalamin ausreichend.2223
Orale Gabe
Tabletten mit dem Wirkstoff Cyanocobalamin
Die perorale Einnahme von 1.000–2.000 µg Cyanocobalamin täglich zur Normalisierung von hämatologischen und neurologischen Symptomen bei B12-Mangel ist ähnlich effektiv wie intramuskuläre Injektionen.2526-2627
Bei ausbleibender Besserung nach 1–2 Monaten einen Wechsel auf die parenterale Therapie überlegen.
mögliches Schema für Tabletten mit 1000 µg Cyanocobalamin:2223
Patient*innen mit hämatologischem und/oder neurologischem Befund
Initialtherapie für etwa 4 Wochen: 2 x 2 Tabletten täglich
Erhaltungsdosis 1–2 Tabletten täglich
Patient*innen ohne hämatologische und neurologische Symptomatik
Initialtherapie für etwa 4 Wochen: 2 x 1–2 Tabletten täglich
Erhaltungsdosis 1–2 Tabletten täglich.
Behandlung der makrozytären Anämie
Der gesamte Abschnitt basiert auf dieser Referenz.5
Bei einer auf Vitamin-B12-Mangel zurückzuführenden makrozytären Anämie ist – auch bei geriatrischen Patient*innen – in der Regel keine Transfusion von Fremdblut erforderlich.
Da die Anämie sich langsam entwickelt hat, ist der Körper an den niedrigen Hämoglobinwert adaptiert; man kann also den Effekt der Vitamin-B12-Substitution abwarten.
Empfehlungen für Patient*innen
Eine bedarfsdeckende Vitamin-B12-Zufuhr nur mit pflanzlichen Lebensmitteln ist nicht möglich.1
Der Schätzwert lässt sich z. B. mit einem kleinen Glas Milch, einem Becher Jogurt, einem Ei und 60 g Camembert erreichen.
Veganer*innen
Da Veganer*innen keinerlei tierische Produkte essen, wird empfohlen, dass sie täglich präventiv Vitamin B12 in Form einer Tablette nehmen. Es gibt auch mit Vitamin B12 angereicherte vegane Nahrungsmittel.
Schwangerschaft und Stillzeit
Während der Schwangerschaft und Stillzeit ist es besonders wichtig, für eine ausreichende Zufuhr von Vitamin B12 über die Nahrung zu sorgen, um eine Schädigung des Kindes zu vermeiden.
Verlauf, Komplikationen und Prognose
Verlauf
Bis ein Vitamin-B12-Mangel durch Verbrauch der körpereigenen Speicher apparent wird, vergehen einige Jahre.
Progredienz der Symptome, bis Mangel ausgeglichen wird.
Die neurologische Symptomatik bessert sich bereits in der ersten Woche nach Behandlungsbeginn, die vollständige Rückbildung der Symptome kann jedoch bis zu 3 Monate dauern.5
Das MCV sollte sich bei Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 8 Wochen vollständig normalisiert haben.5
Verlaufskontrolle
Bei hämatologischen oder neurologischen Manifestationen werden folgende Verlaufskontrollen empfohlen:5,2223
Deutsche Gesellschaft für Neurologie e. V. (DGN). Diagnostik bei Polyneuropathien. AWMF-Leitlinie Nr. 030-067. S1, Stand 2019. www.awmf.org
Literatur
Deutsche Gesellschaft für Ernährung. Neuer Referenzwert für die Vitamin-B12-Zufuhr. DGE aktuell 02/2019 vom 22.01.2019. Letzter Zugriff 03.11.2020. www.dge.de
Langan RC, Zawistoski KJ. Update on vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician 2011; 83: 1425-30. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Hermann W, Obeid R. Ursachen und frühzeitige Diagnostik von Vitamin-B12-Mangel. Dtsch Arztebl 2008; 105(40) www.aerzteblatt.de
Leischker AH, Kolb GF. Vitamin-B12-Mangel im Alter. Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie 2015; 48: 73-90. link.springer.com
Gramer G, Hoffmann GF. Vitamin-B12-Mangel im Neugeborenen- und Säuglingsalter – Ursachen, Früherkennung, Diagnostik und Vorstellung eines primär oralen Behandlungsschemas. Monatsschrift Kinderheilkunde 2020. link.springer.com
Sharma K, Wijarnpreecha K, Merrell N. Diphyllobothrium latum Mimicking Subacute Appendicitis. Gastroenterology Res 2018; 11(3): 235-7. www.ncbi.nlm.nih.gov
Selhub J, Bagley LC, Miller J, Rosenberg IH. B vitamins, homocysteine and neurocognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr 2000; 71: 614-20. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Lam JR. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA 2013; 310: 2435 PMID: 24327038 PubMed
Andres E, Noel E, Abdelghani MB. Vitamin B(12) deficiency associated with chronic acid suppression therapy. Ann Pharmacother 2003; 37: 1730. PubMed
Andres E, Noel E, Schlienger JL, Blickle JF. Mild cobalamin deficiency associated with long-term metformin intakereply. J Intern Med 2004; 255: 302-3. PubMed
Miyan Z, Waris N. Association of vitamin B 12 deficiency in people with type 2 diabetes on metformin and without metformin: a multicenter study, Karachi, Pakistan. BMJ Open Diabetes Res Care 2020. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
BMJ BestPractice. Giardiasis. Juni 2022. (letzter Zugriff am 21.07.2022). bestpractice.bmj.com
Deutsche Gesellschaft für Neurologie e.V. (DGN). Diagnostik bei Polyneuropathien. AWMF-Leitlinie Nr. 030 - 067. Stand 2019. www.awmf.org
Jansen L, van der Linden CM. Falling due to vitamin B12 deficiency. Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157(2): A5132. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Seppälä J, Koponen H, Kautiaien H, et al. Association between vitamin b12 levels and melancholic depressive symptoms: a Finnish population-based study. BMC Psychiatry 2013; 13(1): 145. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Oberlin BS, Tangney CC, Gustashaw KA, et al. Vitamin B12 deficiency in relation to functional disabilities. Nutrients 2013; 5(11): 4462–4475. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Cherqaoui R, Husain M, Madduri S, et al. A reversible cause of skin hyperpigmentation and postural hypotension. Case Rep Hematol 2013. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Hvas A-M, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. An update. Haematologica 2006; 91: 1506-12. PubMed
Bor MV, Lydeking-Olsen E, Moller J, Nexo E. A daily intake of approximately 6 microg vitamin B-12 appears to saturate all the vitamin B-12-related variables in Danish postmenopausal women. Am J Clin Nutr 2006; 83: 52-8. PubMed
Masucci L, Goeree R. Vitamin B12 intramuscular injections versus oral supplements: a budget impact analysis. Ont Health Technol Assess Ser 2013; 13(24): 1-24. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Fachinformation. B12 Ankermann. WÖRWAG Pharma GmbH & Co. KG. Stand 2017. Letzter Zugriff 09.11.2020. www.woerwagpharma.de
Fachinformation Vitamin B12. Ratiopharm. Stand 2019. Letzter Zugriff 09.11.2020. www.ratiopharm.de
Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; 3: CD004655. DOI: 10.1002/14651858.CD004655.pub2. DOI
Chan CQ, Low LL, Lee KH. Oral Vitamin B12 Replacement for the Treatment of Pernicious Anemia. Front Med (Lausanne). 2016;3:38. Published 2016 Aug 23. doi:10.3389/fmed.2016.00038. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Autor*innen
Lino Witte, Dr. med., Arzt in Weiterbildung, Innere Medizin, Frankfurt
Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).
Zusammenfassung
Definition:Mangel durch jahrelang unzureichende Zufuhr oder Resorption.
Häufigkeit:Ohne Substitution nahezu alle Veganer*innen. Bis zu 1/3 aller geriatrischen Patient*innen.
Symptome:Vielzahl von Symptomen möglich, u. a. Abgeschlagenheit, Parästhesien, Depression, Gangstörungen.
Befunde:Klinische Befunde können fehlen, im späten Stadium u. a. Anämiezeichen, Hunter-Glossitis und Hyperpigmentierung der Haut möglich.
Diagnostik:Laborchemische Stufendiagnostik; ggf. weitere Untersuchungen zur Ursachenfindung, z. B. ÖGD bei V. a. perniziöse Anämie.
Definition:Mangel durch jahrelang unzureichende Zufuhr oder Resorption. Häufigkeit:Ohne Substitution nahezu alle Veganer*innen. Bis zu 1/3 aller geriatrischen Patient*innen.