Definition:Eine X-chromosomale, erbliche Stoffwechselstörung, bei der der Ausfall eines Enzyms zur Akkumulation von Fetten in einzelnen Zellen (lysosomale Speicherkrankheit) führt. Hemizygote (Männer) bekommen in der Regel das klassische Krankheitsbild, während Heterozygote (Frauen) ziemlich milde Formen haben können.
Häufigkeit:Die Krankheit trifft etwa 1 von 100.000.
Symptome:Starke Schmerzanfälle in Händen und Füßen sind typisch und können bereits im Kindesalter auftreten. Hitzeintoleranz und wiederkehrendes Fieber. Die Erkrankung kann eine ganze Reihe von Organen treffen und entsprechende Symptome verursachen.
Befunde:Tiefrote Punkte (Angiokeratome) vor allem im „Badehosenbereich“ sind typisch. Niereninsuffizienz ist häufig bei erkrankten Erwachsenen, ca. eine1 von drei3 Personen entwickelt Herzkomplikationen.
DiagnoseDiagnostik:Untersuchungen können einen geringen Spiegel des Enzyms αAlpha-Galactosidase A in den Leukozyten nachweisen. Genetische Untersuchungen können die genetische Störung aufdecken.
BehandlungTherapie:Eine lebenslange intravenös verabreichte Enzymersatztherapie jede zweite2. Woche sollte so früh wie möglich begonnen werden, um die Entwicklung von Komplikationen zu vermeiden. Ansonsten eine symptomlindernde Behandlung.
GrundinformationenAllgemeine Informationen
Definition
Auch bekannt als Anderson-Fabry-Krankheit.
Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal-lysosomale Speicherkrankheit mit einer intrazellulären Akkumulation von Globotriaosylceramid (Gb3) und damit einhergehender Schädigung der Haut, Nieren, des Herzens und Gehirns.1
Brennende Schmerzen in Händen und Füßen können ab einem Lebensalter von 7–8 Jahren auftreten, Organschädigungen zeigen sich oft erst im Erwachsenenalter.
Frauen erkranken meist später und haben einen leichteren Verlauf.
Eine lebenslange intravenös verabreichte Enzymersatztherapie jede zweite2. Woche sollte so früh wie möglich begonnen werden, um die Entwicklung von Komplikationen zu vermeiden. Ansonsten eine symptomlindernde Behandlung.
Prävalenz
Die Inzidenz des Morbus Fabry weltweit wird mit rund 1:100.000 angegeben, hierbei kann es sich jedoch um eine Unterschätzung handeln.1.
Ätiologie und Pathogenese
Der metabolische Defekt liegt in einem Mangel am Enzym αAlpha-Galactosidase A, das Galaktose vom Globotriaosylceramid (Gb3) abspaltet.
Morbus Fabry ist die häufigste von mehreren seltenen lysosomalen Speicherkrankheiten.
Die Krankheit sollte als X-chromosomal-dominant betrachtet werden, da bei den meisten heterozygoten Frauen auch Symptome auftreten.
Genetik
Das GLA-Gen ist lokalisiert auf Xq22, weshalb der Morbus Fabry einem X-chromosomalen Erbgang folgt.
Eine Reihe unterschiedlicher Mutationen in diesem Gen ist nachgewiesen worden, und die meisten Familien, in denen Morbus Fabry auftritt, haben ihre eigene Mutation.
Hemizygote (Männer) bekommen in der Regel das klassische Krankheitsbild, während Heterozygote (Frauen) ziemlich milde Formen haben.
Die Veranlagung für die Krankheit ist bei Frauen fast doppelt so häufig wie bei Männern. Das liegt, vereinfacht gesprochen, daran, dass Frauen doppelt so viele X-Chromosomen wie Männer haben und damit ein doppelt so hohes Risiko, das Krankheitsgen zu erben.
Etwa 30 % heterozygoter Frauen entwickeln einer Studie nach eine schwere Erkrankung, während 80 % Symptome der Krankheit bekommen. Diese Zahlen sind im Vergleich zu früheren Studien hoch.3.
Pathologie
Eine lysosomale Anhäufung von Glycosphingolipiden, überwiegend Globotriaosylceramid, führt zu einer Multiorganerkrankung mit Erkrankung der Haut, der Nieren, des Herzens und des Gehirns.
In der Kindheit sind Akroparästhesien, Teleangiektasien und Veränderungen der Augen zu beobachten, während Niereninsuffizienz, zerebrovaskuläre und Erkrankungen des Herzens im Erwachsenenalter hinzukommen.
Die durchschnittliche Lebenserwartung bei Hemizygoten beträgt ungefähr 50 Jahre.4.
Pathophysiologie
Mehrere Studien haben eine Dysfunktion der temperaturempfindlichen afferenten Nervenfasern gezeigt – autonome Neuropathie.5.
Eine Neuropathie der dünnen Fasern ist in den Füßen stärker ausgeprägt als in den Händen und stärker bei Kälte als bei Wärme.6-7.
Durch Elektronenmikroskopie erkennt man die Speicherung von Globotriaosylceramid, den Verlust kleiner peripherer Nervenfasern und Schädigungen der sensorischen Nervenfasern der Spinalganglien.8.
E75 Störungen des Sphingolipidstoffwechsels und sonstige Störungen der Lipidspeicherung
E75.2 Sonstige Sphingolipidosen
DiagnoseDiagnostik
Diagnostische Kriterien
Anamnese und klinische Befunde, die auf die Erkrankung hinweisen.
Bestätigung durch die Feststellung eines geringen Spiegels des Enzyms αAlpha-Galactosidase A in den Leukozyten und eines hohen Spiegels des Speicherprodukts Globotriaosylceramid im Urin.
Bei männlichen Probanden ist die Bestimmung der Aktivität der Alpha-Galaktosidase A (AGLA) in Blutleukozyten die Methode der Wahl zur Diagnosestellung.
Die molekulargenetische Analyse des αAlpha-Galaktosidase-A-Gens (GLA-Gen) mit dem Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation wird zur Diagnosesicherung empfohlen.
Wenn die AGLA-Aktivität im Normalbereich liegt, ist bei Männern nach derzeitigem Wissensstand ein M. Fabry ausgeschlossen.
Bei Frauen hat die Messung der AGLA-Aktivität nur eine sehr eingeschränkte Aussagekraft und die molekulargenetische Untersuchung ist zur Diagnosestellung notwendig.
Bei einem pathologisch reduzierten Wert der Enzymaktivität bzw. einem positiven Mutationsbefund sollte eine humangenetische Beratung angeboten werden.
Patienten mit Proteinurie oder eingeschränkter Nierenfunktion unklarer Genese sowie junge Patienten (< 55 Jahre, insbesondere solche mit Basilarisektasie) sollten auf das Vorliegen eines M. Fabry abgeklärt werden.
Differenzialdiagnosen
Sonstige Sphingolipidosen
Anamnese und klinische BefundeUntersuchung
Multiorganerkrankung mit Beeinflussung der Haut, der Nieren, des Herzens und des Gehirns.
In der Kindheit sind Akroparästhesien, chronische Gelenkschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Hitzeempfindlichkeit, Tinnitus zu beobachten, während Niereninsuffizienz, zerebrovaskuläre und Erkrankungen des Herzens im Erwachsenenalter hinzukommen.
Teleangiektasien sind ein frühes Symptom und können schon in der Kindheit zur Diagnose führen.
Tiefrote Punkte, die sich nicht wegdrücken lassen und sich in der Regel im Bereich zwischen Oberschenkeln und Nabel (Badehosenbereich) befinden, sind charakteristisch. Im Lauf der Zeit wachsen sie in Größe und Anzahl.
Weitere Symptome
Lernschwierigkeiten, Leseschwierigkeiten
sensineurale Hörminderung, Schädigung des Vestibularorgans2
Verminderte Fähigkeit zu schwitzen (Hypohidrose) mit Fieberepisoden und Beschwerden bei körperlicher Aktivität. Wie Hautausschlag und Akroparästhesien ist Hypohidrose eine frühe klinische Manifestation.
Die Krankheit schreitet über Jahre hinweg langsam voran, bevor schwere Symptome ausgehend vom Nervensystem, Herzen und der Nieren auftreten.
Es gibt auch oligosymptomatische Verläufe, die aber selten klinisch diagnostiziert werden.2
Nach Diagnosestellung eines M. Fabry wird eine klinische Baseline-Evaluierung der typischerweise betroffenen Organe und Organsysteme empfohlen. Dazu gehören Haut, Augen, Nieren, Herz Gehirn, peripheres Nervensystem (einschließlich Schmerzen), Lebensqualität, Ohren und Gastrointestinaltrakt.
Parameter für die Herzuntersuchung sind: EKG, Langzeit-EKG, EchokardiographieEchokardiografie, CardioMRT.
Parameter für die Untersuchung von ZNS und peripherem Nervensystem sind: Doppler- und Duplexsonographie Duplexsonografie der hirnversorgenden Gefäße (besonders der A. basilaris), Kopf-MRT, Neurographie Neurografie, Bewertung von Schmerzintensität und Lebensqualität.
Parameter für die Nierenuntersuchung sind: Kreatinin, Kreatinin-Clearance, GFR, Eiweißausscheidung im Urin, Ultraschall, 24-Stunden-Blutdruckmessung; Kontrolluntersuchungen werden jährlich mindestens einmal empfohlen.
Akroparästhesien: Stechen, Kribbeln und Taubheitsgefühl
Neuropathien: brennende Schmerzen in Händen und Füßen
Im Erwachsenenalter können die Schmerzen nachlassen oder ganz verschwinden. Wahrscheinlich liegt das daran, dass die Nervenfasern mit fortschreitender Krankheit beschädigt werden.
Fabry-Krisen bestehen aus starken Schmerzen, die nicht selten zum Krankenhausaufenthalt führen. Eine Schmerzattacke kann durch körperliche Anstrengung, Infektionen, Fieber, Müdigkeit oder Stress ausgelöst werden.
Mehrere Studien haben eine Dysfunktion temperaturempfindlicher afferenter Nervenfasern nachgewiesen. Diese ist in den Füßen stärker ausgeprägt als in den Händen und stärker bei Kälte als bei Wärme.
Veränderungen der Haut sind die häufigste Manifestation des Morbus Fabry. Angiokeratome kommen am häufigsten vor, gefolgt von Hypohidrose, Teleangiektasien und Lymphödemen.10.
Angiokeratome können überall am Körper auftreten, sind jedoch am häufigsten im Badehosenbereich zu beobachten.
Angiokeratome können im Durchmesser bis zu einigeeinigen MillimeterMillimetern groß sein und stellen sich in der Regel erst im Teenageralter ein.
Gastrointestinale Symptome
Treten häufig auf und werden wahrscheinlich durch die Einlagerung von Globotriaosylceramid in kleine Gefäße und Ganglien der Darmwand (Vaskulopathie und autonome Neuropathie) hervorgerufen.
Treten früh im Krankheitsverlauf auf und finden sich schon ab dem 6. Lebensmonat beschrieben.
Die Veränderungen sind charakteristisch mit gewundenen, erweiterten Netzhautgefäßen und epithelialen Einlagerungen in der Hornhaut (Cornea verticillata).
Herzkrankheiten
40–60 % der Patienten mit Morbus Fabry entwickeln kardiale Symptome.1.
Setzen üblicherweise im Alter von 30–40 Jahren mit konzentrischer Hypertrophie der linken Herzkammer bei erhaltener systolischer Funktion ein.11.
Bis zu 4 % der Männer mit hypertropher Kardiomyopathie können nachgewiesenermaßen Morbus Fabry haben.12.
Ein verkürztes PR-Intervall, eine abnormeanomale atrioventrikuläre Erregungsleitung und ein niedriger Grad von Mitral- und Aortenklappeninsuffizienz sind ebenfalls bekannt.
Zerebrovaskuläre Läsionen
Beim Morbus Fabry entwickeln sich im Lauf der Zeit zerebrovaskuläre Läsionen mit verschiedenartigen Symptomen wie Tinnitus, Schwindel, Kopfschmerzen, Lern- und Konzentrationsschwierigkeiten.4.
Die Ursache hierfür kann mit der voranschreitenden Akkumulation von Globotriaosylceramid in kleinen zerebralen Gefäßen in Verbindung gebracht werden, was zu einer Mikroangiopathie führt.
Sekundäre Veränderungen sind auf einer T2-gewichteten MRT-Sequenz als kleine ischämische Bereiche in der weißen Substanz zu sehen und irreversibel.
Mit zunehmendem Alter können größere Gefäße betroffen sein und kortikale Infarkte unterschiedlichen Ausmaßes verursachen.
7 % der Männer und 4 % der Frauen mit Morbus Fabry erleiden einen Schlaganfall. Unter denen, die einen Schlaganfall erleiden, kann dieser die erste Manifestation des Morbus Fabry darstellen; das Durchschnittsalter für den ersten Schlaganfall liegt bei 39 Jahren für Männer und 46 Jahren für Frauen.13.
Studien der funktionalen zerebralen Durchblutung haben eine erhöhte vaskuläre Reaktion beim Morbus Fabry gezeigt, die sich durch Enzymtherapie normalisieren lässt.14-15. Durch eine solche Therapie passiert das entsprechende Enzym αAlpha-Galactosidase A die Blut-Hirn-Schranke nicht.
Die zerebralen Veränderungen erklären sich primär durch Gefäßveränderungen, und es steht zu hoffen, dass eine Enzymtherapie den zerebralen ischämischen Veränderungen vorbeugt.
Eine erhöhte Thromboseneigung kann durch entzündliche Veränderungen in der Gefäßwand erklärt werden.16.
Reduziert den Schweregrad und die Progression der Krankheit. FrEine frühe Behandlung ist entscheidend (Ia).21
Das defekte/fehlende Enzym wird durch ein künstlich hergestelltes ersetzt.
Es ist wichtig, die Behandlung von M. Fabry so früh zu beginnen, dass darauf zu hoffen ist, dass die Entwicklung einer ernsten Herz- und Nierenerkrankung im späteren Verlauf verhindert wird.
Medikamentöse BehandlungTherapie
Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin
Können lindernd auf neuropathische Schmerzen wirken.
Die Behandlung des M. Fabry erfordert eine enge Zusammenarbeit verschiedener medizinischer Fachdisziplinen.
Die Behandlung des M. Fabry umfasst die ERT sowie Begleittherapien der Organmanifestationen und Symptome.
Die ERT ist derzeit die einzige kausale Therapie des M. Fabry. Es wird für männliche und weibliche Patienten gleichermaßen empfohlen, die ERT nach gesicherter Diagnose eines M. Fabry und beim Vorliegen von klinischen Symptomen möglichst frühzeitig einzusetzen. Die Effektivität der ERT ist auch bei Kindern belegt.
Therapieziele sind die Reduktion von Beschwerden (v. a. Schmerzlinderung), die Verbesserung der Lebensqualität, die Verhinderung von Organfehlfunktionen (v. a. von Nieren, Herz und ZNS) und die Normalisierung der Lebenserwartung.
Während einer Schwangerschaft besteht keine Indikation, die ERT zu unterbrechen.
Bei Vorliegen einer Proteinurie und/oder Hypertonie muss eine Zusatztherapie erfolgen, wie sie auch bei anderen chronischen Nierenerkrankungen zur Verzögerung der Progression der Niereninsuffizienz angewandt wird. Als Begleittherapie stehen ACE-Hemmer oder Sartane zur Verfügung.
Während der Dialyse und nach einer Nierentransplantation ist die ERT unverändert weiterzuführen.
Heiminfusionstherapie: Wenn der Patient etwa 6 ERT-Behandlungen in der Klinik bzw. Praxis erhalten hat und keine Infusionsreaktionen aufgetreten sind, kann eine Verlagerung der Infusionen in die häusliche Umgebung des Patienten angeboten werden.
Auf dem Markt sind zwei vermutlich gleichwertige Enzympräparate erhältlich:
Agalsidase alpha, hergestellt in einer menschlichen Zelllinie
Agalsidase beta, hergestellt in einer Zelllinie aus Ovarien eines chinesischen Hamsters (CHO-Zellen).
Die therapeutische Dosis wird von den beiden produzierenden Unternehmen unterschiedlich angegeben, ebenso wie die Inklusionskriterien der verschiedenen Studien. Zwischen den beiden Behandlungsformen ist kein sicher nachgewiesener Unterschied festzustellen, weder hinsichtlich der empfohlenen Dosis noch bei Verabreichung der gleichen Dosen.
Der einzige UnterschiedzwischenUnterschied zwischen den Präparaten ist die Art der posttranslationalen Glykosylierung.
Effekt
EnzymsubsitutionEnzymsubstitution reduziert die Ablagerung von Gb3 im Herzmuskel, der Haut, den Nieren und reduziert die Schwere und die Progression der Erkrankung (Ia).21
Mehrere Studien haben die Wirksamkeit einer Enzymersatztherapie bei Nierenschäden gezeigt. Teils konnte eine Umkehr bewirkt, teils das voranschreitende Nierenversagen aufgehalten werden, wobei die Enzymtherapie als maßgeblich gilt.
Auch die Behandlung asymptomatischer Patienten mit M. FanryFabry wird empfohlen.
Die Enzymbehandlung soll auch zu einer verbesserten kardialen Funktion, Besserung einer zerebralen Hyperperfusion und einer Linderung neuropathischer Schmerzen geführt haben.15
Durchführung der Enzymtherapie
Die Therapie kann ambulant in einer Poliklinik oder beim Spezialisten durchgeführt werden.
Die Therapie Heiminfusionen kommt international zum Einsatz.22.
Die Patienten sind nach heutigem Stand davon abhängig, lebenslang jede zweite2. Woche Infusionen zu erhalten.
Wie immer bei der intravenösen Proteingabe musssoll im Hinblick auf allergische Reaktionen eine besondere Vorsicht gewahrt werden.
Die Eingangsuntersuchungen und Follow-up-Untersuchungen sind bei Frauen und Männern gleich.
Organe mit lebensbegrenzenden oder die Lebensqualität desder Betroffenen einschränkenden Manifestationen wie Nephropathie, kardiale und zerebrovaskuläre Erkrankungen, Hörstörungen, smallSmall-fiber-Polyneuropathie sollten im Rahmen regelmäßiger Follow-up-Untersuchungen kontrolliert werden.
Personen mit einer krankheitsverursachenden GLA-Mutation, die asymptomatisch sind, sollten alle 6 Monate kontrolliert werden.
Parameter für die Nierenuntersuchung sind: Kreatinin, Kreatinin-Clearance, GFR, Eiweißausscheidung im Urin, Ultraschall, 24-Stunden-Blutdruckmessung; Kontrolluntersuchungen werden jährlich mindestens einmal empfohlen.
ZNS und peripheres Nervensystem: Follow-up-Analysen werden bei Vorhandensein neurologischer, insbesondere vaskulärer Symptome, alle 12 Monate empfohlen, bei Fehlen neurologischer Symptome alle 24 Monate einschließlich Kopf-MRT.
Kardiologische Symptome: Follow-up-Analysen werden bei Vorhandensein kardiologischer Symptome alle 12 Monate, bei Fehlen kardiologischer Symptome bzw. Fehlen von pathologischen Befunden alle 24 Monate empfohlen.
Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Morbus Fabry, Diagnose und Therapie. AWMF-Leitlinie Nr. 030-134. S2k, Stand 2013 (in Überarbeitung). www.awmf.org
Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Morbus Fabry, Diagnose und Therapie. AWMF-Leitlinie Nr. 030-134. Stand 2013 (in Überarbeitung). www.awmf.org
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Camilla Tøndel, Chief, Abteilung für Pädiatrie, Haukeland Universitäts
Definition:Eine X-chromosomale, erbliche Stoffwechselstörung, bei der der Ausfall eines Enzyms zur Akkumulation von Fetten in einzelnen Zellen (lysosomale Speicherkrankheit) führt. Hemizygote (Männer) bekommen in der Regel das klassische Krankheitsbild, während Heterozygote (Frauen) ziemlich milde Formen haben können.