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CHARGE-Syndrom

Zusammenfassung

  • Definition: Beim CHARGE-Syndrom handelt es sich um eine sehr seltene syndromale Erkrankung mit verschiedenen Fehlbildungen mehrerer Organsysteme; ursächlich sind Veränderungen im CHD7-Gen, die meist de novo entstanden sind. 
  • Häufigkeit: Die Häufigkeit wird auf 1/10.000 geschätzt. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen. 
  • Symptome: Sehr variables klinisches Bild mit mehreren kongenitalen Auffälligkeiten: Choanalatresie, zyanotischer Herzfehler, retinales Kolobom, Ohranomalien, Hirnnervenanomalien, ZNS-Defekte, auffälliges Gesicht; Neugeborene fallen frühzeitig durch Atemprobleme aufgrund der Choanalatresie auf.
  • Diagnostik: Major- und Minorkriterien können zur Diagnosestellung herangezogen werden; Bestätigung der Diagnose durch molekulargenetische Diagnostik. 
  • Therapie: Operative Korrektur der schwerwiegenden FehldbildungenFehlbildungen, ansonsten symptomatische Therapie; multidisziplinäre Behandlung .
  • Prognose: Sterblichkeit insbesondere in der Neugeborenenzeit hoch.  Lebenserwartung abhängig von der Schwere der Fehlbildungen. 

Allgemeine Informationen

Definition

  • Das CHARGE-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung, die mit zahlreichen, teilweise schwerwiegenden, angeborenen Fehlbildungen einhergeht.1
  • Ursächlich sind Veränderungen des CHD7-Gens.
    • Bei über 90 % der Betroffenen lässt sich eine ursächliche CHD7-Variante nachweisen.2
  • CHARGE ist ein Akronym, bei dem jeder Buchstabe für ein typisches Merkmal des Syndroms steht.
    • C = colobomaColoboma (Defekt der Regenbogenhaut oder Netzhaut; Spaltbildung)
    • H = heartHeart defectsDefects (Herzfehler)
    • A = atresiaAtresia of the choanaeChoanae (Verschluss der inneren Nasenöffnungen)
    • R = retardationRetardation of growthGrowth and developmentDevelopment (Wachstums- und Entwicklungsverzögerung)
    • G = genitalGenital and urinaryUrinary abnormalitiesAbnormalities (Anomalien der Geschlechtsorgane/Harnwege)
    • E = earEar abnormalitiesAbnormalities and hearingHearing lossLoss (Anomalien der Ohren und Hörverlust)
  • Die Diagnose wurde früher ausschließlich anhand der klinischen Symptomatik gestellt; heutzutage wird die Diagnose zudem molekulargenetisch bestätigt, weswegen anstatt der Bezeichnung CHARGE-Syndrom teilweise auch von CHD7-assoziierten Erkrankungen die Rede ist.1 
  • Durch die zunehmende Diagnosestellung hat sich auch die Liste der beschriebenen Symptome deutlich erweitert.3-5 
  • Die Ausprägung der Symptome variiert stark. 

Synonyme

  • CHARGE-Assoziation, Hall-Hittner-Syndrom
  • CHD7-assoziierte Erkrankungen 

Häufigkeit

  • Seltene Erkrankung
  • Aktuell geht man davon aus, dass 1/10.000 Lebendgeborenen vom CHARGE-Syndrom betroffen sind.1 
    • Aufgrund des zunehmenden Einsatzes von Exomsequenzierungen ist die wahre Prävalenz schwer einzuschätzen und liegt vermutlich höher als bisher angenommen.4
  • Das Syndrom tritt bei beiden Geschlechtern gleich häufig auf. 

UrsacheUrsachen

  • Ursächlich sind heterozygote (d. h. auf nur einer Genkopie vorliegende) krankheitsverursachende Varianten oder Deletionen im CHD7-Gen auf Chromosom 8.6
  • Die Erkrankung folgt prinzipiell einem autosomal-dominanten Erbgang.
    • In den meisten Fällen sind die Mutationen de novo (also nicht bei den Eltern von Betroffenen nachweisbar) entstanden, daher besteht nur ein geringes Wiederholungsrisiko für Geschwister von Betroffenen.
    • Das Wiederholungsrisiko wird auf 1 % geschätzt, da die Möglichkeit eines parentalen Keimzellmosaiks besteht.1
  • Misssense-Varianten scheinen mit einem milderen Phänotyp einherzugehen. 

Differentialdiagnosen

Differenzialdiagnosen

  • Joubert-Syndrom
  • Branchiootorenales Syndrom
  • Kabuki-Syndrom
  • PAX2-Erkrankung
  • Kallmann-Syndrom
  • Pallister-Hall-Syndrom
  • Alagille-Syndrom
  • Treacher-Collins-Syndrom
  • Mowat-Wilson-Syndrom
  • 22q11-Deletion

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Die typischen klinischen Symptome können ein erster Hinweis auf das CHARGE-Syndrom sein und fallen teilweise schon in vorgeburtlichen Untersuchungen (z. B. in Ultraschalluntersuchungen) auf.1,7 
  • Die Diagnose kann klinisch anhand der Major- und Minorkriterien gestellt werden.8 
    • Typischestypisches CHARGE-Syndrom:
      • 3 Major-Kriterien
      • 2 Major-Kriterien + 2 Minor-Kriterien 
    • Partiellespartielles CHARGE-Syndrom: 
      • 2 Major-Kriterien + 1 Minor-Kriterium 
    • Atypischesatypisches CHARGE-Syndrom: 
      • 2 Major-Kriterien ohne Minor-Kriterien 
      • 1 Major-Kriterium + 3 Minor-Kriterien 
  • Das ursächliche Gen (CHD7) ist mittlerweile bekannt, sodass die Diagnose molekulargenetisch bestätigt werden kann.1,4,6
    • Mittels Einzelgendiagnostik oder Genpaneldiagnostik, bei der mehrere Gene untersucht werden, die zu ähnlichen Symptomen führen können.
    • Mittlerweile kommt bei unklaren syndromalen Erkrankungen häufig eine Exomdiagnostik zum Einsatz, sodass insgesamt mit einem Anstieg der Diagnosen zu rechnen ist.
  • Kinder mit dem CHARGE-Syndrom werden häufig etwas zu früh geboren, Gewicht und Körperlänge sind bei der Geburt jedoch meist normal.
  • Das Ausmaß und der Schweregrad der Fehlbildungen sind von Fall zu Fall unterschiedlich.

Major-Kriterien 8

Minor-Kriterien 8
  • Kolobom 
  • Dysfunktion des Rhombencephalons (Hirnnervenausfälle, etc.)
  • Choanalatresie
  • Hypothalamohypothalamo-hypophysäre Dysfunktion (z. B. GH- und Gonadotropin-Mangel)
  • Hypoplastischehypoplastische Bogengänge
  • Ohranomalien 
 
  • Organfehlbildungen (Herz, Ösophagus)
 
  • Entwicklungsverzögerung/geistige Behinderung

 


Typische Symptome

  • Die beschriebene Liste an Symptomen ist äußerst umfangreich, weswegen hier nur auszugsweise die am häufigsten auftretenden Symptome dargestellt werden. 
  • Kolobome der Iris, Retina: Spaltbildung des Auges1,9 
    • bei ca. 80 % der Betroffenen beschrieben 
    • teilweise in Kombination mit weiteren Sehfehlern9 
    • Lichtempfindlichkeit, Risiko der Netzhautablösung, Verlust der Sehkraft, etc. 
  • Choanalatresie oder Stenose: ein- oder beidseitig auftretend 
    • bei 45 % der Betroffenen 
    • fFührt zu Problemen beim Füttern und Atmen und fällt daher oft frühzeitig auf.
  • Hirnnervendysfunktion 
    • Hyposmie oder Anosmie: bei 90 % der Betroffenen 
    • Fazialisparese: bei 40 % der Betroffenen, teilweise auffällig durch fehlenden Gesichtsausdruck oder asymmetrisches Gesicht
    • Hörverlust und/oder Gleichgewichtsstörungen: bei über 95 % der Betroffenen beschrieben
    • Schwierigkeiten beim Schlucken/Saugen, Aspiration, Motilitätsstörungen des Magen-Darm-Trakts
  • Ohrfehlbildungen: sehr häufig und sehr charakteristisch 
    • kurzes, breites Ohr
    • Mittelohrmalformationen 
    • prominente Antihelix
    • Ohrläppchen absent
  • Hörvermögen: 
    • Bogenganganomalien
    • Mondini-Defekt: Fehlbildung des Innenohrs mit Taubheit 
  • Gaumenspalte/Lippenspalte bei 25-–50 % der Betroffenen
  • Tracheoösophageale Fistel oder Ösophagusatresie
  • Kardiovaskuläre Auffälligkeiten10 
  • Hypogonadotropher Hypogonadismus: bei 50-–70 % beschrieben 
    • bei Jungen bei Geburt: Mikropenis, Kryptorchismus
    • bei Mädchen bei Geburt: Hypoplastischehypoplastische Labien, Uterusfehlbildungen, selten Uterusaplasie
    • im Verlauf verspätetertete oder nicht eintretende Pubertät
  • Entwicklungsverzögerung/geistige Behinderung
    • Entwicklungsverzögerung bei mehr als 95 % der Betroffenen 
    • teilweise bedingt durch die sensorischen Störungen (Hörverlust, Augenprobleme)
  • verzVerzögertes Erreichen der motorischen Meilensteine
  • Wachstumsverzögerung, meistens postnatal
  • Auffälligkeiten des Gesichts: breites Gesicht, breite Stirn, breite Nasenwurzel, kleines Kinn, abgeflachte Malleolarregion 
  • kurzeKurze und breite Halsregion 
  • kurzeKurze, breite Hände, kurze Finger
    • derDer Daumen ähnelt eher einem der anderen Finger.
  • Auffälligkeiten im MRT: Clivus-Hypoplasie bei 95 % der Betroffenen 
  • Teilweise Mikrozephalie, Dandy-Walker-Malformation, Hypoplasie des Corpus callosum, Hypoplasie des cerebellären Wurms,
  • Krampfanfälle bei ca. 30 % der Betroffenen
  • Nierenanomalien bei ca. 30 % (Fehlendefehlende Niere, Hufeisenniere, Hypoplastischehypoplastische Niere, etc.)

Entwicklung 

  • Motorische Entwicklungsverzögerung bei fast allen Betroffenen aufgrund der vestibulären Anomalien1-2 
  • Sprachentwicklungsverzögerung, u. a. aufgrund der Hörstörung und vestibulären Auffälligkeiten
  • Aufgrund der multiplen sensorischen Anomalien ist es schwierig, die Entwicklung adäquat zu beurteilen.
  • Weitere beschriebene Auffälligkeiten des Verhaltens: z. B. ADS/ADHS, repetitives Verhalten, OCD
  • teilweiseTeilweise herabgesetztes Schmerzempfinden 
  • Grundsätzlich ist die Entwicklung interindividuell sehr unterschiedlich. 

Zusätzliche UntersuchungenDiagnostik bei Spezialist*innen

  • Bei Verdacht auf das Syndrom sollten alle Organe, die Teil des Symptomkomplexes sind, auf Anomalien untersucht werden.1-2,5
  • Überwachung von Körpergröße, Gewicht und Kopfumfang anhand der Perzentilenkurven
  • Augenärztliche Untersuchung9
  • HNO-Untersuchung:
    • Hörtest
    • Untersuchung im Hinblick auf eine Choanalatresie
    • Hinweise auf Tracheoeine tracheoösophageale Fistel?
  • Gleichgewichtsorgan: Temporallappen-MRT
  • Mund
  • Kardiovaskulär10
  • Respiratorisch
  • Gastrointestinal
  • Geschlechtsorgane
    • beiBei Jungen: Mikropenis, Kryptorchismus?
    • beiBei Mädchen: Uterus- oder Eierstockanomalien?
  • Muskuloskelettal
  • Neurologisch
    • Gibt es Hinweise auf Hirnnervendysfunktionen?
  • Entwicklung
    • Beurteilung der Entwicklung, insbesondere im Hinblick auf eventuellevtl. notwendige Frühfördermaßnahmen 
  • Verhalten
    • neuropsychiatrischeNeuropsychiatrische Vorstellung erwägen .
  • Stoffwechsel
    • Teilweise ist ein verspäteter oder ausbleibender Pubertätseintritt beschrieben .
  • Nieren
    • Ultraschalluntersuchung 
  • Immunsystem
    • Eine Infektneigung ist bei einigen Betroffenen beschrieben.
  • Humangenetische Beratung

Indikation zur Überweisung

  • Bei V. a. CHARGE-Syndrom sollte zur weiteren Abklärung der Verdachtsdiagnose und zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen eine Überweisung zu einer pädiatrischen und humangenetischen Praxis erfolgen.1

Therapie

  • Das CHARGE-Syndrom erfordert eine interdisziplinäre Behandlung (in Deutschland z. B. in speziellen sozialpädiatrischen Zentren).1-2,8
  • Da die klinische Symptomatik sehr stark variieren kann und nicht alle Symptome vorliegen müssen, ist eine individuell angepasste Therapie notwendig.
  • Eine frühzeitige operative Korrektur der schwerwiegenden Fehlbildungen (z. B:. Herzfehler, Verengungen der Atemwege, Anomalien der Speiseröhre) ist zur Reduktion der Sterblichkeit insbesondere in der frühen Kindheit enorm wichtig. 
  • Psychosoziale Aspekte
    • Lange und häufige Krankenhausaufenthalte können für die Familie sehr belastend sein. Eine angemessene Entlastung und Unterstützung ist für einen optimalen Umgang mit dieser Situation deshalb von entscheidender Bedeutung.1
    • Der Kontakt mit anderen Familien, die Kinder mit ähnlichen Problemstellungen haben, kann hilfreich sein, z. B. in Selbsthilfegruppen. 

Prognose

  • Viele der Kinder werden mit schweren Anomalien geboren, weswegen die Sterblichkeit insbesondere in der Neugeborenenperiode und den ersten Lebensjahren hoch ist.1-2,4-5 
  • Die Lebenserwartung hängt stark von der Schwere der Fehlbildungen ab. 
  • Auch nach den ersten Lebensjahren ist die Mortalität aufgrund von gehäuften Infektionen und damit verbundenen Krankenhausaufenthalten erhöht. 
  • Manche Betroffene erreichen dennoch eine nahezu normale Lebenserwartung. 

Weitere InformationsquellenPatienteninformationen

Selbsthilfe

Quellen

Literatur

  1. 1. Van Ravenswaaij-Arts CM, Hefner M, Blake K, et al. CHD7 Disorder. 2006 Oct 2 [Updated 2020 Sep 17]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. www.ncbi.nlm.nih.gov
  2. 2. Usman N, Sur M. CHARGE Syndrome. 2021 Mar 6. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 32644625. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Kim JH, Choi Y, Hwang S, Kim GH, Yoo HW, et al. Phenotypic spectrum of patients with mutations in CHD7: clinical implications of endocrinological findings. Endocr Connect. 2022 Feb 11;11(2):e210522. doi: 10.1530/EC-21-0522. PMID: 35015700; PMCID: PMC8859950. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Qin Z, Su J, Li M, Yang Q, Yi S, et al. Clinical and Genetic Analysis of CHD7 Expands the Genotype and Phenotype of CHARGE Syndrome. Front Genet. 2020 Jun 18;11:592. doi: 10.3389/fgene.2020.00592. PMID: 32625235; PMCID: PMC7314916. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Hale CL, Niederriter AN, Green GE, Martin DM. Atypical phenotypes associated with pathogenic CHD7 variants and a proposal for broadening CHARGE syndrome clinical diagnostic criteria. Am J Med Genet A. 2016 Feb;170A(2):344-354. doi: 10.1002/ajmg.a.37435. Epub 2015 Nov 21. PMID: 26590800; PMCID: PMC5102387. www.ncbi.nlm.nih.gov
  6. Yao H, Hannum DF, Zhai Y, Hill SF, Albanus RD', et al. CHD7 promotes neural progenitor differentiation in embryonic stem cells via altered chromatin accessibility and nascent gene expression. Sci Rep. 2020 Oct 15;10(1):17445. doi: 10.1038/s41598-020-74537-4. PMID: 33060836; PMCID: PMC7562747. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, et al. Prenatal Sonographic Features of CHARGE Syndrome. Diagnostics (Basel). 2021 Feb 28;11(3):415. doi: 10.3390/diagnostics11030415. PMID: 33671041; PMCID: PMC7997219. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Verloes, A. (2005), Updated diagnostic criteria for CHARGE syndrome: A proposal. Am. J. Med. Genet., 133A: 306-308. onlinelibrary.wiley.com
  9. Onesimo R, Ricci D, Agazzi C, Leone S, Petrianni M, et al. Visual Function and Ophthalmological Findings in CHARGE Syndrome: Revision of Literature, Definition of a New Clinical Spectrum and Genotype Phenotype Correlation. Genes (Basel). 2021 Jun 25;12(7):972. doi: 10.3390/genes12070972. PMID: 34202106; PMCID: PMC8303791. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  10. Lubaua I, Teraudkalna M. Ebstein Anomaly and Right Aortic Arch in Patient with Charge Syndrome. Medicina (Kaunas). 2021 Nov 13;57(11):1239. doi: 10.3390/medicina57111239. PMID: 34833458; PMCID: PMC8619708. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

AutorenAutor*innen

  • Laura Morshäuser, Dr. med., Ärztin, Karlsruhe
  • TorDie Andréursprüngliche Johannessen,Version allmennlege,dieses redaksjonsmedarbeiderArtikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok
  • Ingard Løge(NEL, spesialist i allmennmedisin og universitetslektor, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim https://legehandboka.no/).
CHD7-assoziierte Erkrankungen; CHARGE-Syndrom; Kolobom; Choanalatresie; Herzfehler; Syndromale Erkrankung
CHARGE-Syndrom
BBB MK 25.04.2022 revidiert, aktualisiert und umfassend umgeschrieben.
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