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Fragiles-X-Syndrom (Martin-Bell-Syndrom)

Zusammenfassung

  • Definition:Genetisch bedingtes Syndrom mit physischen,neuronaler kognitivenEntwicklungsstörung und neuropsychologischengeistiger KomplikationenBeeinträchtigung.
  • Häufigkeit:DieX-chromosomale PrävalenzErkrankung, beträgt schätzungsweiseAuftreten etwa 1:1.200 bis 1:4–5.000 bei Männern und 1:82.500 bis 1:6.000 bei Frauen.
  • Symptome:DieMöglicherweise Krankheitim wird normalerweise nicht beiLaufe der GeburtKindheit festgestellt, da das Kind zu diesem Zeitpunkt ganz unauffällig wirken kann. Die Kinder zeigen oft ein leichtesleicht bis mäßiges Autismus-ähnliches Verhalten, interagierenund sozialEntwicklungsverzögerung jedochsowie inverschiedene derkörperliche Regel besserAuffälligkeiten.
  • Befunde:UngefKognitive Beeintrährchtigung 25reicht %von sindkaum kognitivnachweisbar bis hin zu sehr schwer. retardiert,Begleiterkrankungen etwa 50 % sind mäßig beeinträchtigt, und alle Übrigen liegen im Referenzbereichvariieren.
  • Diagnostik:Eine molekulargenetischeMolekulargenetische Untersuchung ist die wichtigste Methode zur StellungSicherung der Diagnose.
  • Therapie:Eine fachübergreifendeInterdisziplinäre Therapie in multiprofessionellem Setting, die die Rahmenbedingungen für das Aufwachsen des Kindes optimiert und den Weg fürum eine gutebestmögliche soziale FunktionstüchtigkeitEntwicklungsförderung und Lebensqualität alsfür ErwachsenerBetroffene ebnetund ihr Umfeld zu erreichen.

Allgemeine Informationen

  • Der Abschnitt beruht, sofern nicht anders gekennzeichnet, auf diesen Referenzen.1-2

Definition

  • Das Fragile-X-Syndrom (FXS) ist die häufigste Ursache erblicher kognitiver Behinderung und die zweithäufigste Ursache genetisch bedingter kognitiver BehinderungBeeinträchtigungen (nach Trisomie 21).
  • Die BehinderungBeeinträchtigung kann in ihrer Schwere stark variieren und von leichten Lernschwierigkeiten bis hin zu extremer kognitiver Beeinträchtigung reichen.
  • Verursacht wird das FXS durch eine Mutation in einem einzigen Gen auf dem X-Chromosom,.
    • Diese dieist verantwortlich für verschiedene körperliche, kognitive und neuropsychologische Probleme hervorruftBeeinträchtigungen.
  • Die Erkrankung ist auch unter dem Namen Martin-Bell-Syndrom geläufig.

Prävalenz

  • Die Prävalenz der vollen Mutation wird auf 1:2.500 und die Prävalenz für symptomatische Fälle auf 1:4.000 für beide Geschlechter geschätzt.13
  • Die Prävalenz beträgt schätzungsweise etwa 1:1.200 bis 1:4.000 bei Männern und 1:2.500 bis 1:6.000 bei Frauen.
  • Es wird geschätzt, dass die Trägerfrequenz (Prämutation) unter Frauen bei 1:150 und unter Männern bei 1:450 liegt.

Ätiologie und Pathogenese

  • Der Erbgang scheint X-chromosomal-dominant mit variabler Penetranz zu sein.24-35
  • Der genetische Defekt ist im distalen Abschnitt des langen Arms des X-Chromosoms (Xq27.3) lokalisiert, dem sog. FMR1(Fragile X Mental Retardation)-Gen.
    • Dieser Teil des X-Chromosoms besteht bei gesunden Menschen aus 5–55 sich wiederholenden CGG-Basentripletts.
    • 65–230200 Wiederholungen werden als Prämutation bezeichnet.
    • Bei Vollmutation zählt manliegen mehr als 230200 Wiederholungen vor.
    • Eine Vollmutation führt zu Hypermethylierung der Cysteinbasen, was die Proteinbindung verhindert und zur Inaktivierung des Gens führt.46
    • Somit wird die Produktion des FMR1-Proteins verhindert, was als direkte Ursache der Krankheit gilt.
    • Die Anzahl der Wiederholungen variiert von Generation zu Generation, wodurch der Grad der Erkrankungspenetranz unvorhersehbar wird.

Erbgang

  • Männer
    • Männer mit Vollmutation haben das Fragile-X-Syndrom.
      • Deren Mütter tragen entweder eine Prä- oder Vollmutation.
      • Töchter von Männern mit dem Fragilen-X-Syndrom tragen eine Voll- oder Prämutation auf einem ihrer X-Chromosomen.
      • Söhne von Männern mit dem Fragilen-X-Syndrom erben das Krankheitsgen nicht, da sie das Y-Chromosom ihresvom VatersVater habenerhalten.
    • Männer mit Prämutation sind in der Regel gesund oder nur in leichtem Maße betroffen.
      • Männliche Träger sind anfällig für FXTAS (Fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom), eine Erkrankung mit Zittern, unstetem Gang und kognitivem Leistungsverlust im hohen Alter.
      • Prämutationen werden von Töchterchtern geerbt.
  • Frauen
    • Die Hälfte der Frauen mit Vollmutation auf einem X-Chromosom ist aufgrund der genetischen Inaktivierung nicht betroffen.
      • Die andere Hälfte hat das Fragile-X-Syndrom (ist aber ofthäufig weniger stark betroffen als Männer).
      • Sowohl Töchter als auch Söhne von Frauen mit Vollmutation auf einem X-Chromosom können die Krankheit bekommen.
    • Frauen mit einer Prämutation sind in der Regel gesund oder haben leichte Lernschwierigkeiten.
      • Eine Prämutation bei Frauen kann sowohl an Töchter als auch an Söhne vererbt werden und ist instabil, sodass sich die Anzahl der Basensequenzen in der Oogenese oft erhöht und in eine vollständige Mutation in der nächsten Generation münden kann.57

Prädisponierende Faktoren

  • Innerfamiliäres Auftreten der Erkrankung

ICPC-2

  • A90 Angeborene Anomalie/NBB

ICD-10

  • Q99 Chromosomenanomalien, anderenorts nicht klassifiziert
    • Q99.2 Fragiles X-Chromosom, Syndrom des fragilen X-Chromosoms

Diagnostik

  • Der Abschnitt basiert, sofern nicht anders gekennzeichnet, auf diesen Referenzen.1-2

Diagnostische Kriterien

  • Die Diagnose wird mittels einer molekulargenetischen Untersuchung gestellt.

Differenzialdiagnosen

Anamnese

  • Die Krankheit wird normalerweiseüblicherweise nicht bei der Geburt festgestellt, da dasdie KindKinder zu diesem Zeitpunkt klinisch unauffällig wirken kannkönnen.
  • In den meisten Fällen liegt eine Familiengeschichte mit kognitiven, neuropsychiatrischen undoder physischen ProblemenAuffälligkeiten in der näheren FamilieKernfamilie vor.
  • Kinder mit dem Fragilen-X-SyndromFXS zeigen oftnicht selten ein leichtes bis mittleres dem Autismus6 -ähnlichen hnliches Verhalten, interagieren sozial jedoch in der Regel besser als Autismus-Patient*innen.8
  • Männer sind von der Erkrankung meist stärker betroffen als Frauen.
  • Frauen mit dem Fragilen-X-SyndromFXS sind aufgrund von Ovarialinsuffizienz relativ häufig infertil.79
  • Etwa 20  % hattender schonPatient*innen einenleiden oder mehrereunter epileptischeepileptischen Anfällellen.
  • Prämutation
    • Personen mit Prämutation verfügen in der Regel über einen normalenIntellekt Intellektim statistischen Normbereich, einige können im LaufLaufe der Zeit jedoch körperliche Symptome entwickeln.
    • Diese Personen sind stärker anfällig für soziale AngstÄngste und Depression.

Klinische Untersuchung

  • Mentale Retardierung, IQ im Allgemeinen im Bereich von 35–80
    • Ungefähr 25 % %der Betroffenen sind kognitiv schwer retardiert, etwa 50  % sind mäßig beeinträchtigt, und alle Übrigen liegen im Referenzbereich.
  • Flapping Tremor
  • Vermeiden von Blickkontakt
  • Neuropsychiatrische Probleme810-911
    • Aufmerksamkeitsdefizite
    • eingeschränktes Kurzzeitgedächtnis
    • schlechtedysthyme Stimmungslage oder Depression, besonders häufig bei Frauen mit dem Fragilen-X-Syndrom
    • Angst- und Zwangsstörungen
    • ProblemeSchwierigkeiten mitin abstraktemBezug auf abstraktes Denken und Problemlösen
    • Verhaltensauffälligkeiten
    • schlechteeingeschränkte Impulskontrolle
    • verzögerte Meilensteine (insbesondere der Sprach- und SprechentwicklungSprachentwicklung)
      • Sprachprobleme treten vor allem in Form von Perseverationen und Echolalie auf.
    • schlechteherabgesetzte Feinmotorik und Koordinationsfähigkeit
  • Körperliche Anzeichen
    • ofthäufig erst in der Pubertät offensichtlichzu Tage tretend
    • frverfrüherhter Wachstumsschub
    • Ältere Jugendliche und Erwachsene mit dem Fragilen-X-Syndrom sind jedoch oft von geringer Körpergröße.
    • Kraniofaszialekraniofasziale Anomalien können sein:
      • langes, schmales Gesicht
      • Gesichtsasymmetrie
      • prominente Stirn und prominenter Kiefer
      • hoher Gaumen
      • große, abstehende Ohren.
    • Genitalanomalien
      • MakroorchidismusPostpubertäre Makroorchidie ist bei allen Männern beobachtbar (Hodenvolumen >  25  ml im Gegensatz zum Durchschnittsvolumen von 17  ml).
    • Muskelskelettanomalien, u.  a.:1012
  • Medizinische ProblemstellungenBegleiterkrankungen

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

  • Untersuchung des Seh- und Hörvermögens

Diagnostik beimbei SpezialistenSpezialist*innen

  • EvtlGgf. Röntgen der Wirbelsäule bei  Verdacht auf Skoliose
  • Echokardiografie wird zum Ausschluss eines Mitralklappenprolaps empfohlen sinnvoll
  • Indikation zur Absicherung der klinischen Verdachtsdiagnose in der Regel bei allen Graden einer kognitiven Beeinträchtigung, unabhängig davon, ob die Familienvorgeschichte der Patient*innen auf eine X-chromosomale Vererbung der Beeinträchtigung hinweist.
    • bei Erwachsenen insbesondere indiziert bei:
      • Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz
      • Patient*innen älter als 50 Jahre mit progredienter zerebellärer Ataxie und Intentionstremor
      • Erwachsenen mit körperlichen und kognitiven Symptomen, die zum FXS passen.
  • Zytogenetische Untersuchung
    • Hat eine relativ niedrige Sensitivität (die Methode liefert etwaca. 20  % falsch negative Ergebnisse).
  • Molekulargenetische Untersuchung
    • Diedie wichtigste Methode zur Stellung der Diagnose.
    • Die Anzahl der CGG-Sequenzen kann genauexakt bestimmt werden.
    • Molekulargenetische Untersuchungen (z. B. in einem Institut für Humangenetik) werden entweder mittels PCR oder Southern Blot vorgenommen.

Indikationen zur Überweisung

  • Bei Verdacht auf die Erkrankung an die Humangenetik
  • Bei Begleitsymptomen je nach vermuteter Ursache an die entsprechende Fachrichtung (Kardiologie, Orthopädie, Psychiatrie, Neurologie etc.)

Therapie

  • Der Abschnitt basiert, sofern nicht anders gekennzeichnet, auf diesen Referenzen.1-2

TherapiezielTherapieziele

  • Aufgrund der genetischen Ursache ist eine Heilung nicht möglich.
  • SymptomatischInterdisziplinäre kannTherapie nachin eingehendermultiprofessionellem kinderpsychiatrischerSetting, pädiatrischerum eine bestmögliche Entwicklungsförderung und neurologischerLebensqualität Untersuchungfür einBetroffene individuellesund ihr Umfeld zu erreichen.
  • Individuelles Förderprogramm erstellt werden, dasaus Verhaltenstherapie, Ergotherapie, Musiktherapie, Kunsttherapie und logopädischedischer Betreuung einschließt. Diese Programme können sehr erfolgreich sein, wenn ein günstiges Umfeld hergestellt wird.

Allgemeines zur Therapie

  • Keine spezifischekausale BehandlungTherapie
  • Eine frühzeitige StimulationFörderung istvon wichtigSprachverständnis, Motorik und Entwicklung hat günstigen Einfluss (Logopädie, Ergotherapie, Physiotherapie).
  • Multiprofessionelles Setting (Pädiatrie, Neurologie, Psychiatrie, Allgemeinmedizin)
  • Psychosoziale Unterstützung auch für die Angehörigen
    • Sprechenfür undPatient*innen Sprache
    • Motorik
  • insbesondere für die Bereitstellung der Rahmenbedingungen für Ausbildung, Wohnsituation und Arbeit
  • Regelmäßige klinische Verlaufskontrollen
  • Leitliniengerechte Therapie bei somatischen und psychischen Erkrankungen
  • Ggf. Verhaltenstherapie und Kommunikationstraining

    • Medikamentöse Therapie

    • Eine medikamentöse Behandlung von Folgeerkrankungen kann angezeigt sein.
      • z. B. Stimulanzien bei ADHD-ähnlichem Bild
      • z. B. SSRI-Präparate bei ausgeprägter Angst und Depression
    • Zwei placebokontrollierte Studien mit oralem L-Acetylcarnitin zeigen keine Wirkung weder auf kognitive Funktionen noch auf Hyperaktivität.1113 (Ia).

    Weitere Therapien

    • Follow-up und Kontrolle medizinischer und chirurgischer Problemstellungen
    • Ein Follow-up und Training durch eine physiotherapeutische Praxis kann sinnvoll sein.
    • Verhaltenstherapie und Kommunikationstraining, Hilfe durch eine logopädische Praxis

    Verlauf, Komplikationen und Prognose

    • Der Abschnitt basiert, sofern nicht anders gekennzeichnet, auf diesen Referenzen.1-2

    Verlauf

    • Die Erkrankung wird ofthäufig erst abnach dem 5. Lebensjahr diagnostiziert.
    • Die Symptome und Anzeichen sind von der Pubertät an oft besonders ausgeprägt.
    • Die meisten Menschen mit dem Fragilen-X-SyndromPatient*innen bedürfen umfangreicher HilfestellungenHilfe imin HinblickBezug auf Ausbildung, Wohnsituation und Arbeit (siehe auch Artikel Intelligenzminderung).
    • Weniger als die Hälfte der Betroffenen kann ein selbstständiges Leben führen.

    Komplikationen

    Prognose

    • Die Lebenserwartung wirdist nicht wesentlich beeinflusst.

    Patienteninformationen

    Worüber sollten Sie die PatientenPatient*innen informieren?

    • Eine genetische Beratung und evtl. Pränataldiagnostik mittels Amniozentese, Chorionzottenbiopsie oder Präimplantationsdiagnostik (PID) in Familien mit hoher Prävalenz des Fragilen-X-Syndroms ist sinnvoll.
    • Informationen der Bundesärztekammer für Eltern

    Patienteninformationen in Deximed

    Patientenverbände

    Quellen

    Leitlinie

    • Deutsche Gesellschaft für Humangenetik und Berufsverband Deutscher Humangenetiker. Molekulargenetischen Diagnostik: Fragiles-X-Syndrom und andere FMR1-assoziierte Syndrome. AWMF-Leitlinie Nr. 078-007. S1, Stand 2020. www.awmf.org

    Literatur

    1. Deutsche Gesellschaft für Humangenetik und Berufsverband Deutscher Humangenetiker. Molekulargenetischen Diagnostik: Fragiles-X-Syndrom und andere FMR1-assoziierte Syndrome. AWMF-Leitlinie Nr. 078-007. S1, Stand 2020. register.awmf.org
    2. Van Esch, H. Fragile X syndrome: Clinical features and diagnosis in children and adolescents. Uptodate. Last updated: Jun 13, 2022. www.uptodate.com. www.uptodate.com
    3. Hagerman R. Fragiles X-Syndrom. Paris, Orphanet 2011. www.orpha.net
    4. Neri G, Opitz JM. Sixty years of X-linked mental retardation: a historical footnote. Am J Med Genet 2000; 97: 228-33 www.ncbi.nlm.nih.gov
    5. Wattendorf DJ, Muenke M. Diagnosis and management of fragile X syndrome. Am Fam Physician 2005; 72: 111-3. American Family Physician
    6. Weinhäusel A, OA Haas. Evaluation of the fragile X (FRAXA) syndrome with methylation-sensitive PCR. Hum Genet 2001; 108: 450-8. www.ncbi.nlm.nih.gov
    7. Warren ST, Nelson DL. Advances in molecular analysis of fragile X syndrome. JAMA 1994; 271: 536-42. www.ncbi.nlm.nih.gov
    8. Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie. Autismus-Spektrum-Störungen im Kindes-, Jugend- und Erwachsenenalter, Teil 1: Diagnostik. AWMF-Leitlinie Nr. 028-018, Stand 2016. www.awmf.org
    9. Kenneson A, Warren ST.The female and the fragile X reviewed. Semin Reprod Med 2001; 19: 159-65. www.ncbi.nlm.nih.gov
    10. Reiss AL, Halle SS. Fragile X syndrome: assessment and treatment implications. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2007 Jul;16(3):663-75. www.ncbi.nlm.nih.gov
    11. Kau AS, Meyer WA, Kaufmann WE. Early development in males with Fragile X syndrome: a review of the literature. Microsc Res Tech 2002; 57: 174. www.ncbi.nlm.nih.gov
    12. Reiss AL, Halle SS. Fragile X syndrome: assessment and treatment implications. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2007 Jul;16(3):663-75. www.ncbi.nlm.nih.gov
    13. Visootsak J, Warren ST, Anido A, Graham JM Jr. Fragile X syndrome: an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila) 2005; 44: 371. www.ncbi.nlm.nih.gov
    14. Rueda JR, Guillen V, Ballesteros J, et al. L-acetylcarnitine for treating fragile X syndrome.. Cochrane Database Syst Rev. 2015 19. Mai; 5: CD010012. www.ncbi.nlm.nih.gov

    AutorenAutor*innen

    • TerjeMoritz JohannessenPaar, professorDr. i allmennmedisinmed., InstituttFacharzt forfür samfunnsmedisinske fagAllgemeinmedizin, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, TrondheimMünster/W
    • MartinDie Jursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausägervall,rztlichen överläkare,Online-Handbuch Barn-Norsk ochElektronisk ungdomskliniken, Centrallasarettet VäxjöLegehåndbok (MedibasNEL, https://legehandboka.no/).
    Q99; Q992
    mental retardasjon
    A90
    Mentale Retardierung; FXS; Kognitive Behinderungen; Martin-Bell-Syndrom; FMR1-Gen; Verminderter IQ; Verminderte Intelligenz; Flapping Tremor; Skoliose; Epilepsie
    Fragiles-X-Syndrom (Martin-Bell-Syndrom)
    09/22
    chckBBB go 8.9. MK 0727.0309.20182022 (Q)revidiert, teilweise umgeschrieben, aktuelle LL.
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    Definition:Genetisch bedingtes Syndrom mit physischen,neuronaler kognitivenEntwicklungsstörung und neuropsychologischengeistiger KomplikationenBeeinträchtigung. Häufigkeit:DieX-chromosomale PrävalenzErkrankung, beträgt schätzungsweiseAuftreten etwa 1:1.200 bis 1:4–5.000 bei Männern und 1:82.500 bis 1:6.000 bei Frauen.
    Pädiatrie
    Fragiles-X-Syndrom
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