Giftnotrufzentralen
|
Ort |
Region |
Telefon |
Website |
|
Berlin |
B, BRA |
030 19240 |
|
|
Bonn |
NRW |
0228 19240 |
|
|
Erfurt |
MV, SAC, SAN, THÜ |
0361 730730 |
|
|
Freiburg |
BW |
0761 19240 |
|
|
Göttingen |
HB, HH, NDS, SHO |
0551 19240 |
|
|
Homburg/Saar |
SAL |
06841 19240 |
|
|
Mainz |
RLP, HES |
06131 19240 |
|
|
München |
BAY |
089 19240 |
|
|
Wien |
A |
+43 1 4064343 |
|
|
Zürich |
CH |
145 (in CH), +41 44 2515151 |
Allgemeine Informationen
Definition
- Paracetamol wird in Abhängigkeit von Körpergewicht und Alter dosiert, in der Regel mit 10–15 mg/kg KG als Einzeldosis, bis maximal 60 mg/kg KG als Tagesgesamtdosis.1
- maximale Gesamt-Tagesdosis von Paracetamol für Erwachsene: 4 g
- Cave: Dosisreduktion auf max. 2 g pro Tag laut Fachinformation empfohlen bei:
- Niereninsuffizienz
- Leberfunktionsstörungen und M. Meulengracht (Cave: Die AkdÄ sieht Einschränkung beim M. Meulengracht als wissenschaftlich nicht begründet an und bezeichnet kurzfristige Anwendung von Paracetamol in therapeutischen Dosierungen als sicher!)2
- Körpergewicht < 50 kg
- chronischem Alkoholismus
- Dehydratation
- chronischer Unterernährung.
- Bei gesunden Erwachsenen kann einmalige Einnahme von > 8 g (rezeptfreie Packung mit 20 Tabl. à 500 mg enthält bereits 10 g) ausreichen, um ein akutes Leberversagen auszulösen.3
- vermehrter Anfall von toxischem Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinonimin, mit Überschreitung der Entgiftungsfähigkeit der Leber4
- Es gibt keine international einheitlichen Grenzwerte für Überdosierung. Für Deutschland wird eine Einweisung ins Krankenhaus empfohlen bei Einnahme von > 150 mg/kg KG.5
- deutlich niedrigere Grenzwerte für vorerkrankte Patient*innen, bei Alkoholabusus, Schwangerschaft, Magersucht oder gleichzeitiger Einnahme CYP-induzierender Arzneistoffe
Häufigkeit
- In UK bis zu 90.000 Fälle pro Jahr mit 150–250 Todesfällen6
- Die Mehrzahl der Paracetamol-Intoxikationen erfolgt in suizidaler Absicht.7
- Für Deutschland liegen keine Zahlen für die Prävalenz von Paracetamol-Intoxikationen vor.
- Eine Paracetamol-Überdosierung ist in vielen Ländern die häufigste Ursache eines akuten Leberversagens.8
Ätiologie und Pathogenese
- Bei therapeutischen Dosen können mehr als 90 % des Paracetamols durch Konjugation und Abbau in nichttoxische Stoffwechselprodukte entgiftet werden.5
- Bei Überdosierung wird eine größere Menge Paracetamol über CYP-Enzyme verstoffwechselt mit verstärkter Bildung von reaktivem Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI).5
- NAPQI wird normalerweise nach Kombination mit reduziertem Glutathion (GSH) über Urin und Galle ausgeschieden.
- Wenn GSH verbraucht ist, liegt unneutralisiertes NAPQI vor, das frei mit alternativen Targets wie Proteinen, DNA und ungesättigten Fettsäuren reagieren kann.5
- Die Folge ist schließlich Zelltod von Hepatozyten mit ggf. akutem Leberversagen.
- Das Antidot N-Acetylcystein ist ein Präkursor von GSH und füllt körpereigene Speicher wieder auf, sodass NAPQI gebunden werden kann.
Prädisponierende Faktoren
- Induktion von CYP-Enzym CYP2E1, klassischerweise durch chronischen Alkoholismus5
- Vorgeschädigte Leber, z. B. durch Hepatitis3
- Niedriger Glutathionspiegel, z. B. bei Menschen mit Essstörungen
ICPC-2
- A84 Vergiftung durch medizinische Substanz
ICD-10
- T39.- Vergiftungen durch nichtopioidhaltige Analgetika, Antipyretika und Antirheumatika
- T39.1 4-Aminophenol-Derivate
Diagnostik
Diagnostische Kriterien
- Anamnese
- Bestimmung der Paracetamol-Plasmakonzentration
Differenzialdiagnosen
- Virushepatitis
- Hepatobiliäre Erkrankungen
- Andere medikamenteninduzierte Hepatitis
- Alkoholische Hepatitis und chronische Paracetamolvergiftung bei Alkoholkranken
Anamnese
- Wie viele Tabletten wurden genommen? Welches Präparat? Präparat mit verzögerter Freisetzung?
- Wann fand die Einnahme statt? Einnahme auf einmal oder über längere Zeit?
- Körpergewicht
- Berechnung von Dosis pro kg Körpergewicht
- Zusätzlich Alkohol/Drogen/andere Tabletten eingenommen?
- Vormedikation, insbesondere Frage nach CYP-Induktoren wie Alkohol und Nikotin
- Bereits durchgeführte Maßnahmen?
Klinische Untersuchung
- Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Tabletteneinnahme können unspezifische Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Blässe und Oberbauchbeschwerden auftreten.5
- Später steigen Leberwerte wie Transaminasen typischerweise an, während die Gerinnungsfaktoren abfallen.5
Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis
- Keine, bei V. a. Paracetamolintoxikation umgehende stationäre Einweisung indiziert
Diagnostik im Krankenhaus
Labor
- Plasma-Paracetamol-Spiegel
- Rumack-Matthew-Nomogramm dient bei vorliegendem Plasmaspiegel als Hilfe, ob spezifische Therapie mit N-Acetylcystein notwendig ist.
- Cave: Früher als 4 Stunden nach Ingestion bestimmte Werte liefern keine verlässlichen Vorhersagen zur Toxizität!12-13
- Cave: Kann der Spiegel nicht innerhalb von 8 h bestimmt werden, soll Notwendigkeit einer spezifischen Therapie durch anamnestisch eingenommene Menge abgeleitet werden.5
- Drogenscreening
- bei Bewusstseinsstörungen und V. a. Mischintoxikation
- Transaminasen, Bilirubin, Syntheseparameter (CHE, Albumin) und Gerinnung (INR)
- frühzeitiges Erkennen von Leberschaden
Indikationen zur Klinikeinweisung
- Für Deutschland ist eine Einweisung ins Krankenhaus empfohlen bei Einnahme von > 150 mg/kg KG.5
- bei Risikopatient*innen oder klinischen Intoxikationszeichen auch bei deutlich geringeren Dosen
Therapie
Therapieziele
- Reduktion der lebertoxischen Effekte durch Metabolite von Paracetamol
- Leberversagen verhindern.
Allgemeines zur Therapie
- Laut Cochrane-Analyse besteht insgesamt nur wenig Evidenz für Therapieoptionen bei Paracetamolvergiftung.14
- Wesentliche Maßnahmen umfassen Reduktion der Absorption von Paracetamol durch Aktivkohle sowie Antidot-Gabe von N-Acetylcystein (NAC).14
- Die Notwendigkeit der spezifischen Therapie ist mittels Anamnese und Rumack-Matthew-Nomogramm (Plasma-Paracetamol-Spiegel) abschätzbar.
- Ultima Ratio bei fulminantem Leberversagen Lebertransplantation3
- Hämodialyse entfernt neben Paracetamol auch NAC aus dem Blut und wird im Allgemeinen nicht empfohlen.5
- Bei massiven Intoxikationen und Plasma-Paracetamol-Spiegel > 600 µg/ml (entsprechend > 64 g Paracetamol) in Erwägung ziehen.15
- Bei Unsicherheiten kann Rücksprache mit Giftnotrufzentrale gehalten werden (siehe Giftnotrufzentralen).
Absorption verhindern
- Um Absorption zu verhindern, ist vermutlich Aktivkohle die beste Therapieoption.14
- Einnahme innerhalb von 1–2 h nach Ingestion ist am effektivsten.
- Alternativ, z. B. wenn Patient*innen zu benommen sind oder Kohle wegen Geschmack nicht trinken können, Ipecacuanha (Brechwurzel) oder Magenspülung.
Antidot NAC
- N-Acetylcystein (NAC) als intravenöse und orale Applikation vorhanden.15
- Präkursor der Glutathion-Synthese und führt zu Regeneration der Speicher.5
- Neutralisiert noch in der Leber vorhandenes NAPQI.5
- Weist unabhängig davon, wann im Lauf der ersten 8 Stunden nach Einnahme von Paracetamol mit Behandlung begonnen wird, gleich gute Wirkung auf.
- Liegt wahrscheinlich daran, dass es einige Zeit dauert, bis die Vorräte der Leber an Glutathion erschöpft sind.16
- Ob ein Einsatz von NAC notwendig ist, kann mit dem Rumack-Matthew-Nomogramm abgeschätzt werden.
Behandlungsdiagramm: Rumack-Matthew-Nomogramm17
- Bestimmung des möglichst genauen Zeitpunkts der Einnahme des Paracetamols
- Falls Einnahmezeitpunkt unsicher, sollte beim Lesen des Diagramms der frühestmögliche Zeitpunkt gewählt werden.
- Diagramm kann nur bei akuter Intoxikation verwendet werden.12
- Blaue Linie bei Patient*innen anzuwenden, die nicht einer Risikogruppe zugerechnet werden, schwarze Linie für Risikopatient*innen (z. B. Alkoholiker*innen, polymorbide alte Patient*innen) anzuwenden.
- Bei Werten oberhalb der jeweiligen Behandlungslinie ist eine Therapie mit NAC indiziert.
Dosierung Antidot NAC
- Es existieren verschiedene Therapieprotokolle.
- Das Standard-Dosis-Regime von Acetylcystein (nach Prescott) besteht aus 3 gewichtsadaptierten Infusionen.5,15
- 150 mg/kg über 15 min als „Loading Dose“
- 50 mg/kg über 4 Stunden (entsprechend 12,5 mg/kg KG/h)
- 100 mg/kg über 16 Stunden (entsprechend 6,25 mg/kg KG/h)
- Bei massiven Paracetamol-Intoxikationen wird bei 3. Infusion über 16 Stunden eine Erhöhung der Dosis empfohlen.15
- Plasma-Paracetamol-Spiegel > 300 µg/ml bzw. > 32 g Ingestion:
- Laufrate 12,5 mg/kg KG/h
- Plasma-Paracetamol-Spiegel > 450 µg/ml bzw. > 48 g Ingestion:
- Laufrate 18,75 mg/kg KG/h
- Plasma-Paracetamol-Spiegel > 600 µg/ml bzw. > 64 g Ingestion:
- Laufrate 25 mg/kg KG/h
- Plasma-Paracetamol-Spiegel > 300 µg/ml bzw. > 32 g Ingestion:
Nebenwirkungen NAC
- Während der Infusion insbesondere innerhalb der ersten Stunden besteht die Gefahr von anaphylaktischen Reaktionen mit Hautausschlag, Juckreiz, Erbrechen, Flush, Luftnot und Hypotension.5
- bei Plasma-Paracetamol-Spiegel < 150 µg/ml Auftreten bei über 20 % der mit NAC behandelten Patient*innen
- bei Plasma-Paracetamol-Spiegel > 300 µg/ml in weniger als 5 % der Fälle
- Grund: Paracetamol vermindert die Histamin-Ausschüttung.
- Ein 12-stündiges, modifiziertes Regime führt evtl. zu weniger Erbrechen, weniger anaphylaktischen Reaktionen und weniger Behandlungsabbrüchen.18
- SNAP-Protokoll15
- keine „Loading Dose“, sondern 50 mg/kg/h über 2 Stunden
- anschließend 20 mg/kg/h über 10 Stunden
- SNAP-Protokoll15
Behandlung in der Schwangerschaft
- Schwangere werden nach den allgemeinen Empfehlungen behandelt.
- Stellungnahme von Embryotox: Nach bisherigen Erfahrungen besitzt Acetylcystein kein erkennbares teratogenes Risiko. Dies gilt auch für hohe Dosierungen, die bei Paracetamolintoxikationen eingesetzt werden.19
Prävention
- Suizidalen Patient*innen nicht den Zugang zu größeren Mengen Paracetamol ermöglichen.3
- Dosisreduktion von Paracetamol bei Risikopatient*innen
Verlauf, Komplikationen und Prognose
Verlauf
- Abhängig von eingenommener Dosis. Im Folgenden wird der typische Verlauf für eine hohe Dosis geschildert.
- Phase
- Meist unspezifische Symptome wie Übelkeit und Erbrechen in ersten 24 Stunden, teilweise auch gänzlich symptomfrei.12,20
- Vermindertes Bewusstsein schon kurz nach Einnahme weist auf Mischintoxikation hin (Alkohol, Hypnotika, Kodein).
- Phase
- Phase
- Zeitpunkt maximaler Lebertoxizität meist im Zeitraum von 3–4 Tagen nach Einnahme
- Unbehandelt gekennzeichnet von akutem Leberversagen mit Gerinnungsstörungen, Hypoglykämie und Beeinträchtigung des Bewusstseins (hepatische Enzephalopathie)
- Phase
Komplikationen
- Leberschädigung bis zu fulminantem Leberversagen
- Auch wenn keine schweren Leberschäden vorliegen, kann es zu akutem Nierenversagen mit akuter Tubulusnekrose oder einer Pankreatitis kommen.1
Prognose
- Das Risiko für Leberschaden korreliert mit der eingenommenen Paracetamol-Menge.
- N-Acetylcystein (NAC) verbessert die Prognose, wenn es 8–10 Stunden (bis spätestens 24 Stunden) nach Ingestion von Paracetamol verabreicht wird.8
- Risiko für schweren Leberschaden (ALT > 1.000 IU/l) bei NAC-Therapie mit finaler Infusionsdosis von 6,25 mg/kg/h und Beginn innerhalb von 8 Stunden nach Ingestion:15
- Paracetamol-Serum-Spiegel < 150 µg/ml: < 1 %
- Paracetamol-Serum-Spiegel 150–300 µg/ml: 1–4 %
- Paracetamol-Serum-Spiegel 301–500 µg/ml: 7–13 %
- Paracetamol-Serum-Spiegel > 500 µg/ml: 31–33 %.
- Wird die akute Intoxikation überlebt, sind dauerhafte Leberschäden selten.
Quellen
Literatur
- Fachinformation Paracetamol (Beispiel Paracetamol-ratiopharm® 500 mg Tabletten). Stand 2018. Letzter Zugriff 16.09.2021. www.ratiopharm.de
- Rascher W. Paracetamol beim Morbus Meulengracht. Arzneiverordnung in der Praxis 2019. www.akdae.de
- Seifert R. Medikamente leicht erklärt. Berlin, Heidelberg: Springer, 2021. link.springer.com
- Müller D, Desel H. Common causes of poisoning— etiology, diagnosis and treatment.. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(41): 690-700. doi:10.3238/arztebl.2013.0690 DOI
- Rausch R. Überdosis Paracetamol. DAZ, Nr. 28, S. 36, 14.07.2016. Letzter Zugriff 16.09.2021. www.deutsche-apotheker-zeitung.de
- Caparrotta TM, Antoine DJ, Dear JW. Are some people at increased risk of paracetamol-induced liver injury? A critical review of the literature. Eur J Clin Pharmacol 2018; 74(2): 147-60. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Canbay A, Tacke F, Hadem J, et al. Acute Liver Failure—a Life-Threatening Disease. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(42): 714-20. www.aerzteblatt.de
- Brok J, Buckley N, Gluud C. Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003328. DOI: 10.1002/14651858.CD003328.pub2. DOI
- Craig DGN, Bates CM, Davidson JS, et al. Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are associated. Br J Clin Pharmacol. 2012, 73(2): 285–294. www.ncbi.nlm.nih.gov
- Hadem J, Tacke F, Bruns T. Etiologies and outcomes of acute liver failure in Germany. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10(6): 664-9. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Drugbank online. Cytochrome P-450 CYP2E1 Inducers. Accession Number DBCAT002632. Letzter Zugriff 15.09.2021. go.drugbank.com
- Rowden AK, Norvell J, Eldridge DL, Kirk MA. Updates on acetaminophen toxicity. Medical Clinics of North America 2005; 89: 1145-59.
PubMedcommerce.bio-rad.com - Dart RC, Erdman AR, Olson KR, Christianson G, Manoguerra AS, Chyka PA, et al. Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology: The Official Journal of the American Academy of Clinical Toxicology & European Association of Poisons Centres & Clinical Toxicologists 2006; 44: 1-18. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Chiew AL, Gluud C, Brok J, et al. Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. www.cochranelibrary.com
- Hendrickson RG. What is the most appropriate dose of N-acetylcysteine after massive acetaminophen overdose?. Clinical Toxicology 2019; 57(8): 686-91. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Sivilotti ML, Good AM, Yarema MC, Juurlink DN, Johnson DW. A new predictor of toxicity following acetaminophen overdose based on pretreatment exposure. Clinical Toxicology: The Official Journal of the American Academy of Clinical Toxicology & European Association of Poisons Centres & Clinical Toxicologists 2005; 43: 229-34. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Rumack BH, Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975; 55:871. www.ncbi.nlm.nih.gov
- Bateman DN, Dear JW, Thanacoody HK, et al. Reduction of adverse effects from intravenous acetylcysteine treatment for paracetamol poisoning: a randomised controlled trial. Lancet 2013 Nov 27. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62062-0. DOI
- Embryotox. Acetylcystein. Letzter Zugriff 15.09.2021. www.embryotox.de
- Allgaier C, Barth, H, Bass R, Bechthold A, Biel M, Bönisch H, Dekant W, Eichelbaum M, Elsenhans B, Ensinger H, Eschenhagen T, Feuerstein T, Fichte B et al.. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Elsevier GmbH Urban und Fischer, München: Aktories K, Förstermann U, Hofmann B, Starke K, 2005.
- Bernal W, Donaldson N, Wyncoll D, et al. Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study. Lancet. 2002;359:558-563. PubMed
Autor*innen
- Lino Witte, Dr. med., Arzt in Weiterbildung Allgemeinmedizin, Frankfurt a. M.
- Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).