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Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT), Morbus Osler

Zusammenfassung

  • Definition: Autosomal-dominante Systemerkrankung mit Angiodysplasien und Blutungsneigung.
  • Häufigkeit: Prävalenz in Europa 1 pro 5.000–8.000.
  • Symptome: Erstsymptom im Schulalter spontane und rezidivierende Epistaxis, anschließend Teleangiektasien und ggf. Organläsionen.
  • Befunde: Teleangiektasien und Befunde aufgrund von Gefäßshunts in Leber, Lunge und/oder Gehirn.
  • Diagnostik: Diagnosestellung mittels der 4 Curaçao-Kriterien: Epistaxis, Teleangiektasien, Organläsionen und positive Familienanamnese.
  • Therapie: Screening auf hepatische, pulmonale und zerebrale Gefäßmalformationen und entsprechende Therapie. Oral Tranexamsäure bei rezidivierendem Nasenbluten.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Synonyme
    • M. Osler-Weber-Rendu
    • hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT)1
  • Autosomal-dominant vererbte Erkrankung der Blutgefäße, die zu Dysplasien führt.
    • Neigung zu Schleimhautblutungen in Nase, Magen-Darm-Trakt, Lunge oder Harnwegen2-4
  • Diagnosestellung anhand der 4 Curaçao-Kriterien:5
    1. Epistaxis
    2. Teleangiektasien
    3. Organläsionen
    4. positive Familienanamnese.
  • In der Regel gute Prognose6
    • bei arteriovenösen Malformationen in Lunge, Leber oder Gehirn erhöhte Mortalität7

Häufigkeit

  • Unterschiedliche Prävalenz in der Welt
    • Nordamerika sehr selten, Prävalenz 1:100.0006
    • gehäuft in der Karibik, Prävalenz etwa 1:1.0008
      • daher auch der Name der Curaçao-Kriterien
    • in Europa Prävalenz 1:5.000–1:8.0006
  • Wahrscheinlich sehr hohe Dunkelziffer bei nur milder Symptomatik
  • Keine geschlechtsspezifischen Unterschiede9
  • Erstmanifestation häufig im jungen Erwachsenenalter

Ätiologie und Pathogenese

  • Systemerkrankung mit diffuser Angiodysplasie, gekennzeichnet durch Teleangiektasien und Blutungsneigung10
  • Autosomal-dominanter Erbgang mit erheblichen phänotypischen Unterschieden 
  • Bisher sind 2 Gene bekannt:11
    • HHT Typ 1 (HHT1): bei Mutationen von Endoglin auf Chromosom 9q34
    • HHT Typ 2 (HHT2): bei Mutationen von ALK-1 (Activin Receptor Like Kinase 1) auf Chromosom 12q31
    • Bei vielen Patienten keine Mutation dieser Gene, sodass noch andere Genloci verantwortlich sein müssen.12
  • Klinische Penetranz 97 %6
  • Homozygote Variante letal

Pathophysiologie

  • Entstehung von Teleangiektasien und Aneurysmata in abgegrenzten Bereichen
  • Nicht betroffene Gebiete zeigen eine normale Gefäßarchitektur.
  • Vermutlich führt ein initialer Gefäßschaden gefolgt von unzureichender Reparatur zu den typischen Läsionen in Form von Gefäßektasien.13
  • Der Gendefekt führt zu einer gestörten Bildung von Proteinen, die zur Endothel-Reparatur nötig sind.14
  • Die Blutungsneigung entsteht aufgrund von lokalen Schwachstellen in der Gefäßwand.
  • Arteriovenöse Malformationen (AVM)
    • 50 % der Patienten mit HHT haben AVM in der Lunge.15
    • Mehr als 1/3 haben AVM in der Leber.16 

Gefäßmalformationen des Gehirns

  • In cMRT bei initialer Diagnostik 23 % der Patienten mit zerebralen Gefäßfehlbildungen17
    • venöse Angiome, kavernöse Angiome und arteriovenöse Malformationen, häufig multipel3
    • Gefährlich sind vor allem Aneurysmata (Subarachnoidalblutung).18

Gefäßmalformationen der Lunge

  • Bei pulmonalen arteriovenösen Fisteln besteht die Gefahr von Embolien im Gehirn.18-19
  • Kleine venöse Thromben entstehen häufig unter physiologischen Umständen, werden aber vom Kapillarnetz in der Lunge aufgefangen.
  • Bei einer arteriovenösen Fistel kann ein Embolus ungehindert von der Lungenarterie in die Lungenvene gelangen, das Kapillarnetz umgehen und in die Hirnarterien gelangen.
    • Die Folge sind Infarkt oder transitorische ischämische Attacke (TIA).
  • Eine arteriovenöse Malformation ist auch selbst als Entstehungsort eines Thrombus prädestiniert.
  • Ebenso ist ein Gehirnabszess mit oder ohne Meningitis möglich.20
    • Infektiöses Material aus den Alveolen gelangt über die arteriovenöse Fistel in die Hirngefäße.

Prädisponierende Faktoren

  • Positive Familienanamnese

ICPC-2

  • B79 Angeborene Anomalie Blut/Lymphsystem
  • K73 Angeborene Anomalie Herz/Gefäßsystem

ICD-10

  • I78 Krankheiten der Kapillaren
    • I78.0 Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Diagnosestellung anhand der Curaçao-Kriterien:
    • gesichert bei mindestens 3 erfüllten Kriterien
    • möglich bei 2 erfüllten Kriterien
    • unwahrscheinlich bei höchstens 1 erfüllten Kriterium.5,21
  1. Epistaxis: spontan und rezidivierend
  2. Teleangiektasien: multipel an charakteristischen Stellen wie Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase
  3. Organläsionen: z. B. Teleangiektasien im Magen-Darm-Trakt oder arteriovenöse Malformationen in Lunge, Leber, Hirn, Rückenmark
  4. Familienanamnese: mindestens ein Verwandter 1. Grades mit HHT

Differenzialdiagnosen

  • Andere Formen der Teleangiektasien
    • CREST-Syndrom
    • benigne hereditäre Teleangiektasie
    • Louis-Bar-Syndrom (Ataxia teleangiectatica)
  • Blutungen ohne begleitende Teleangiektasien

Anamnese

  • Bei der Mehrheit der Patienten treten die ersten Symptome im Schulalter auf.
    • 75 % der Patienten haben mit etwa 25 Jahren Symptome.
    • Nahezu 100 % sind symptomatisch zwischen 40. und 50. Lebensjahr.22-23
  • Häufigstes Symptom bei Kindern Nasenbluten, vor allem nachts verdächtig10
  • Meist 1 Jahr nach dem 1. auffälligen Nasenbluten Auftreten von Teleangiektasien3
    • vor allem Gesicht, Lippen, Zunge, Nasenlöcher, Hände und Füße 
    • meist multipel
    • Teleangiektasien können aufgrund ihres Aussehens zu psychischen Belastungen führen.
  • Selten große Blutungen, aber bei rezidivierenden kleinen Blutungen chronische Anämie 
  • Große Gefäßmalformationen in der Lunge können zu Dyspnoe und erhöhter Müdigkeit führen.
  • Migräne
    • Bis zu 50 % der Patienten haben Migräne mit Aura.24

Klinische Untersuchung

  • Teleangiektasien = irreversibel erweiterte Kapillaren
    • typischerweise < 5 mm
      IMG_20161222_091902.jpg
      Trommelschlegelfinger
    • mit Glasspatel wegdrückbar
    • Befinden sich direkt unter der Haut oder in der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, der Atem- oder Harnwege.
    • Farbe hellrot bis violett
    • vor allem fazial, an Händen und Füßen
      Morbus_Osler_01.jpg
      Teleangiektasien bei M. Osler
  • Hinweise auf Anämie, wie Blässe oder Dyspnoe?
  • Zyanose, Trommelschlegelfinger und Polyzythämie 
    • bei pulmonalen Gefäßmalformationen mit Shunts

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Diagnostik beim Spezialisten

  • Die weitere Diagnostik ist abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
  • Da die Patienten häufig sehr jung sind, sollte ein besonderes Augenmerk auf die Strahlenbelastung gelegt werden.
  • Screening-Empfehlungen bei gesicherter oder Verdachtsdiagnose25
  • Screening auf pulmonale AVM 
    • „Bubble“-Echokardiografie
      • Test zum Nachweis eines Shunts mit Spritzen von Kochsalzgemisch mit winzigen Bläschen
    • bei positivem Befund CT Thorax empfohlen
  • Screening auf zerebrale AVM
    • cMRT bei jedem Patienten
  • Screening auf hepatische AVM
    • Duplex-Sonografie
  • Sollten alle Screeningmaßnahmen unauffällig sein, Wiederholung in 5 Jahren
  • Genetische Untersuchung
    • Mutation bei 80 % der Patienten, entweder im Endoglin- oder im Alk1-Gen
  • Gastrointestinale Beteiligung
    • ab dem 35. Lebensjahr mindestens 1 x/Jahr Hb-Bestimmung
    • Falls die Höhe des Hb nicht passend zur Stärke des Nasenblutens, wird eine endoskopische Untersuchung des GI-Trakts auf okkulte Blutungen empfohlen.

Indikationen zur Überweisung

  • Bei Verdacht auf oder gesicherter Diagnose einer HHT Überweisung zum initialen Screening

Therapie

Therapieziele

  • Über das Krankheitsbild informieren.
    • nur symptomatische Therapie möglich
  • Evtl. eine Anämie korrigieren.
  • Evtl. chirurgischer Eingriff, um ernste Komplikationen zu verhindern.

Allgemeines zur Therapie

  • Bei vielen Betroffenen ist keine Behandlung nötig.
  • Eine blutungsbedingte Anämie ist häufig; einige Patienten benötigen eine Eisensubstitution und/oder Bluttransfusionen.
  • Bei pulmonalen AVM besteht ein Risiko für bleibende neurologische Ausfällen als Folge paradoxer Embolien und bei kraniellen AVM besteht das Risiko von Blutungen, was einer frühen Diagnose und Intervention bedarf.3
  • In seltenen, aber schwerwiegenden Fällen kann ein chirurgischer Eingriff erforderlich werden.

Medikamentöse Therapie

  •  Tranexamsäure
    • Inhibiert Fibrinolyse.
    • Zulassung in Deutschland für rezidivierende Epistaxis bei M. Osler

Operative Therapie

Epistaxis

  • Prävention durch befeuchtende Nasensalben
  • Wird auf die übliche Weise mit Kompression behandelt, evtl. Tamponade, evtl. Elektrokoagulation, evtl. Laserablation.
    • in schweren Fällen Dermoplastik (Ersatz der Nasenschleimhaut durch Mundschleimhaut) oder kompletter Verschluss der Nasenhaupthöhle nach Young

Teleangiektasien

  • Bei rezidivierenden Blutungen oder stigmatisierender Wirkung laserchirurgische Therapie

Größere Gefäßmalformationen

  • Die Indikation zum Eingriff ist abhängig von der Lokalisation und Größe der Malformation.
    • Therapie der Wahl ist in der Regel Katheterembolisation.
    • im Gastrointestinaltrakt vorzugsweise medikamentöse Therapie (Östrogene und Gestagene) 

Gefäßmalformationen in der Leber

  • Konservative medikamentöse Therapie einer möglichen portalen Hypertension oder High-Output-Herzinsuffizienz
  • Chirurgische Therapie mit hoher Komplikationsrate
    • Gefäßembolisation: u. a. Leberinfarzierung
    • Lebertransplantation: u. a. Organabstoßung

Weitere Problemstellungen

  • Schwangerschaft
    • Frauen mit HHT können Schwangerschaft und Geburt normal erleben.13
    • Vor der Schwangerschaft sollte unbedingt ein Screening auf pulmonale AVM und ggf. die Behandlung erfolgen.25
  • Antikoagulationsbehandlung
    • Diese Behandlung führt fast immer zu stärkeren und häufigeren Nasen- und gastrointestinalen Blutungen.
    • genaue Nutzen-Risiko-Abwägung nötig
    • M. Osler ist keine absolute Kontraindikation für eine orale Antikoagulation.
  • Antibiotika-Prophylaxe
    • Wird bei allen Patienten mit pulmonaler arteriovenöser Malformation empfohlen aufgrund des Risikos für paradoxe Embolien und zerebrale Abszesse.
      • indiziert vor allen Eingriffen mit potenzieller Bakteriämie, vor allem bei zahnmedizinischen Eingriffen26
      • Empfehlung entsprechend den aktuellen Empfehlungen zur Prophylaxe der infektiösen Endokarditis: Amoxicillin + Clavulansäure, bei Penicillin-Allergie Clindamycin26
  • Sportliche Aktivitäten
    • Patienten mit HHT können Sport treiben wie alle anderen auch, vom Tauchen wird allerdings wegen des Risikos für Epistaxis abgeraten.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Die Blutungsneigung nimmt häufig mit dem Alter zu. Das gilt für Epistaxis und für Blutungen aus anderen Organsystemen.3
  • 1/3 der Patienten sind in ihren täglichen Aufgaben durch die Symptome eingeschränkt.13

Komplikationen

Prognose

  • Ohne Screening und Behandlung ist die Lebenserwartung im Median um 3–7 Jahre verkürzt.25
  • Mit Screening und adäquater Behandlung normale Lebenserwartung25

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

Weitere Informationen

Illustrationen

IMG_20161222_091902.jpgIMG_20161222_091902.jpg
Trommelschlegelfinger (mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Erich Ramstöck)
Typical_Skin_Telangiegtasia_in_Adult_HHT_Patient2.jpg
Typische Teleangiektasien bei einem Patienten mit M. Osler (Quelle: Wikimedia).
Morbus_Osler_01.jpg
Teleangiektasien bei M. Osler (Quelle: Sand M, Sand D, Thrandorf C. Cutaneous lesions of the nose. Head Face Med 2010).

Quellen

Literatur

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Autoren

  • Lino Witte, Dr. med., Arzt in Weiterbildung, Innere Medizin, Frankfurt
  • Anders Waage, overlege og professor, Hematologisk avdeling, St. Olavs Hospital, og Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim
I78; I780
Oslers sykdom; osler; hereditær hemoragisk telangiektasi; telangiektasi; teleangiektasi; mb osler; hereditær hemoragisk telangiektasi (hht), oslers sykdom
B79; K73
Osler-Weber-Rendu-Krankheit; Morbus Osler; Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie; Teleangieektasien; Angiodysplasien; arteriovenöse Malformationen; Epistaxis
Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT), Morbus Osler
U-MK 10.01.2019
BBB MK 16.12.2019, aktualisiert und überarbeitet. check 16.2. MK 15.01.2018, sprachl. Korr.
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Definition: Autosomal-dominante Systemerkrankung mit Angiodysplasien und Blutungsneigung. Häufigkeit: Prävalenz in Europa 1 pro 5.000–8.000. Symptome: Erstsymptom im Schulalter spontane und rezidivierende Epistaxis, anschließend Teleangiektasien und ggf. Organläsionen.
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