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Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Zusammenfassung

  • Definition:Thrombotische Mikroangiopathie mit mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und disseminierten mikrovaskulären Thromben. Zugrunde liegender Pathomechanismus ist ein Mangel an ADAMTS13, einer Protease, die spezifisch für die Spaltung des Von-Willebrand-Faktors zuständig ist.
  • Häufigkeit:Sehr selten, jährliche Inzidenz in Deutschland ca. 1,5/1.000.000.
  • Symptome:Häufig unspezifisch. Abgeschlagenheit, Luftnot, neurologische Symptome, Ischämiezeichen, Nierenversagen, Hauteinblutungen, Petechien.
  • Diagnostik:Hämolyse-Parameter (erhöhte LDH, nicht nachweisbares Haptoglobin, erhöhte Retikulozytenzahl), Schistozyten im Blutausstrich, deutlich verringerte ADAMTS13-Aktivität (< 10 %).
  • Therapie:Sofortige Einleitung einer Plasmapherese, Gabe von Fresh Frozen Plasma (FFP) und Kortikosteroiden. Erweiterung der Therapie durch Hinzunahme von Rituximab und Caplacizumab.
  • Prognose:Unbehandelt liegt die Letalität bei > 90 %, unter Therapie bei ca. 5–10 %.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Die TTP gehört zur Gruppe der thrombotischen Mikroangiopathien (TMA) und hat folgende charakteristische Befunde: 
    • mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA)
      • Nachweis von Schistozyten (auch Fragmentozyten genannt) im peripheren Blutausstrich1
    • schwere Thrombozytopenie (< 30.000/μl) 
    • Organischämien (zerebral, kardial, renal) verursacht durch disseminierte kleine Thromben im arteriokapillären Endstromgebiet1
    • Bestätigung der Diagnose durch Nachweis einer deutlich verringerten (< 10 %) ADAMTS13-Aktivität2-3
      • ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a Thrombospondin Type 1 Repeats, Member 13) ist eine Protease die in den Ito-Zellen der Leber generiert wird. Sie ist spezifisch für die Spaltung des Von-Willebrand-Faktors (VWF) zuständig.
  • Unterteilung in: 
    • erworbene, idiopathische TTP: Nachweis von Autoantikörpern gegen ADAMTS13 (> 90 % der Fälle)4 
    • angeborene TTP: Auftreten bereits im Kindesalter, angeborener ADAMTS13-Mangel durch Gendefekt (ca. 5 % der Fälle)4
    • Aufgrund des Überwiegens der erworbenen TTP im Erwachsenenalter bezieht sich dieser Artikel im weiteren Verlauf im Wesentlichen auf diese Entität.
  • In Abgrenzung hiervon gibt es Krankheitsbilder, die der TTP ähneln, aber durch andere Pathomechanismen hervorgerufen werden, weswegen sie unter dem Oberbegriff Thrombotische Mikroangiopathien (TMA) zusammengefasst und unter den Differenzialdiagnosen aufgeführt werden.5
    • Das klinische Bild unterscheidet sich dabei u. U. kaum von dem einer TTP.
    • Je nach zugrunde liegender Ursache sprechen auch diese TMA auf Plasmapherese und die Gabe von FFP an.
  • Historisches 
    • Erstbeschreibung 1924 durch Dr. Eli Moschcowitz
    • Moake et al. beschrieben 1982 die Bildung von großen VWF-Multimeren im Plasma von TTP-Patient*innen.6
    • Furlan et al. und Tsai gelang es dann Mitte der 90er-Jahre eine neue Protease zu identifizieren, durch die VWF-Multimere spezifisch gespalten werden.7-8
    • Ende der 90er-Jahre konnte der Zusammenhang zwischen TTP und hochgradig verringerter ADAMTS13-Aktivität hergestellt werden.2,9

Häufigkeit

  • Inzidenz
    • sehr selten: Inzidenz in Deutschland ca. 1,5/1.000.00010
      • Möglicherweise deutlich unterdiagnostiziert!
    • Auftreten typischerweise im Erwachsenenalter (ca. 90 % der Fälle)

Ätiologie und Pathogenese

  • Unter physiologischen Bedingungen sorgt die Protease ADAMTS13 für den Abbau des Von-Willebrand-Faktors (VWF) und kontrolliert damit die Aktivität und den Einfluss auf die Blutgerinnung. 
  • Der Von-Willebrand-Faktor ist ein Glykoprotein, das von Endothelzellen und Megakaryozyten gebildet wird. Es wird ins Blut abgegeben und kann dort spontan große Multimere bilden.
  • Bei Verletzungen des Gefäßendothels bindet der VWF an Proteine der subendothelialen Matrix und gleichzeitig an bestimmte Oberflächenmoleküle auf den Thrombozyten. Der VWF stellt sozusagen das Bindeglied zwischen verletzter Gefäßwand und Thrombozyten dar, er aktiviert die Thrombozyten und hat eine essenzielle Funktion in der Aktivierung der primären Hämostase.11  
  • Bei einer stark reduzierten Aktivität von ADAMTS13, z. B. durch Bildung von Autoantikörpern, fällt der regulierende Einfluss auf den VWF weg.
  • Es bilden sich ungewöhnlich große Multimere (Ultra Large VWF) die zur Adhäsion und unkontrollierten Aktivierung von Thrombozyten führen. Es bilden sich disseminierte Mikrothromben, vor allem in der arteriokapillären Endstrombahn.11 
    • Der erhöhte Thrombozytenverbrauch führt zur Thrombozytopenie.
    • Die Mikrothromben führen zu Organischämien und zur Schädigung der Erythrozyten, was sich in der hämolytischen Anämie und dem Nachweis von Schistozyten (= fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich widerspiegelt.
  • Es ist bisher nicht völlig geklärt, welche Faktoren für die Entstehung von Autoantikörpern gegen ADAMTS13 verantwortlich sind.
  • Als prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer TTP gelten: 
    • weibliches Geschlecht
    • afroamerikanische Abstammung12
    • Adipositas
    • Schwangerschaft.

ICPC-2

  • B83 Purpura/Gerinnungsstörung

ICD-10

  • M31 Sonstige nekrotisierende Vaskulopathien
    • M31.1 Thrombotische thrombozytopenische Purpura

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Stärkstes diagnostisches Kriterium ist der Nachweis einer verminderten ADAMTS13-Aktivität von < 10 %. In einem weiteren Schritt erfolgt dann die Suche nach möglichen Antikörpern.
    • Cave: Spezielle Diagnostik! 
  • Außerdem Vorliegen einer schweren Thrombozytopenie, häufig mit Thrombozytenwerten < 30.000/μ
  • Hämolytische Anämie mit stark erhöhter LDH, nicht nachweisbarem Haptoglobin und erhöhtem Bilirubin
  • Negativer direkter Coombs-Test
  • Blutgerinnungsparameter für gewöhnlich nur wenig beeinflusst

Differenzialdiagnosen

Sekundär verursachte thrombotische Mikroangiopathien (TMA)

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

  • thrombotische Mikroangiopathie mit Anämie, Thrombopenie und akutem Nierenversagen
    • Kann als typisches HUS bei einer Infektion mit Shiga-Toxin bildenden E.-coli auftreten.13Hierbei verursachen die Bakterientoxine Schäden an den Endothelzellen der Gefäßwände. Shiga-Toxine binden dabei an das Glykolipid Gb3, was in hohem Maße auf den Endothelzellen der Glomeruli exprimiert wird.14
    • Ein atypisches HUS tritt auf bei unkontrollierter Aktivierung des Komplementsystems, z. B. durch Mutationen oder Autoantikörper.
    • Ein sekundäres HUS kann auftreten im Zusammenhang mit Malignomen, Zytostatika oder bestimmten Infektionen (Pneumokokken, Influenza).
    • im Gegensatz zur TTP ist die ADAMTS13-Aktivität nicht bzw. nur leicht erniedrigt.

Anamnese

  • Akutes und lebensbedrohliches Krankheitsbild
  • In den meisten Fällen klinisch schwer kranke Patient*innen
  • Häufig Anämie-Symptome (Schwäche, Müdigkeit, Dyspnoe)
  • Petechien und Einblutungen (Purpura) durch Thrombozytenmangel

Klinische Untersuchung

Diagnostik bei Spezialist*innen

  • Bei V. a. das Vorliegen einer Erkrankung aus dem Kreis der TMA unverzügliche Einweisung in die Klinik, die Diagnostik darf die Therapie nicht verzögern.
  • Die weitere Diagnostik umfasst u. a.:15
    • Blutbild mit Retikulozyten
    • Hämolyseparameter (s. a. Diagnostische Kriterien)
    • Gerinnungsstatus
    • Elektrolyte
    • Leberenzyme, Kreatinin
    • Infektionsserologien (HIV, Hep. B, Hep. C, CMV)
    • Blutgruppenbestimmung und Coombs-Test
    • Troponin
    • Beta-hCG zum Ausschluss einer Schwangerschaft
    • Bildgebung des ZNS
    • kardiale Funktionsdiagnostik 
    • weitere Diagnostik in Abhängigkeit von klinischer Symptomatik

Indikation zur Klinikeinweisung

  • Unverzügliche, notfallmäßige stationäre Einweisung
  • Intensivpflichtige Patient*innen 

Therapie

Allgemeines zur Therapie

  • Unverzügliche Therapieeinleitung – bereits bei V. a. das Vorliegen einer TTP
  • Die Verzögerung einer adäquaten Therapie führt zu Erhöhung von Morbidität und Mortalität.
    • Unbehandelt endet eine TTP fast immer letal, unter multimodaler Therapie (d. h. Kombination aus Plasmapherese, Kortikosteroiden, Rituximab und Caplacizumab) liegt die Letalität bei 5–10 %.16-17

Plasmapherese

  • Plasmaaustausch und Zufuhr von Fresh Frozen Plasma (FFP) als wichtiger therapeutischer Ansatzpunkt18
    • Entfernung der gegen ADAMTS13 gerichteten Autoantikörper und Transfusion von Spenderplasma mit funktionsfähigen Proteasen19 
    • Ein erfolgreiches Therapieansprechen führt zur Normalisierung von Hb-Wert und Thrombozyten und zum Rückgang der klinischen Symptomatik.

Medikamentöse Therapie

Kortikosteroide

  • Spielen ebenfalls eine wichtige therapeutische Rolle, kommen meist in Kombination mit der Plasmapherese zum Einsatz und sollen durch ihre immunsuppressive Wirkung die erneute Bildung von Autoantikörpern unterbinden.15 

Rituximab

  • Monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Oberflächenmolekül auf B-Lymphozyten gerichtet ist. 
  • Einsatz vor allem während der akuten Phase
  • Es gibt Hinweise darauf, dass spätere Rezidive durch den Einsatz von Rituximab verhindert werden können.20-22 

Caplacizumab

  • Immunglobulin, das gegen eine Domäne des VWF gerichtet ist und die Interaktion mit Thrombozyten verhindert.
  • Nach aktueller Studienlage führt Caplacizumab zur Verbesserung des Outcomes, schnellerer Erholungszeit und weniger Rezidiven.23-25

Therapie im Rezidiv

Immunsuppressiva

  • Cyclosporin A26

Zytostatika 

  • Vincristin
  • Cyclophosphamid27
  • Bortezomib

Operative Verfahren

  • Splenektomie26 

Neue Therapieansätze

  • Gabe von rekombinanter ADAMTS1325

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Hochakutes Krankheitsbild mit rascher Verschlechterung bei ausbleibender adäquater Therapie

Komplikationen

  • Multiorganversagen als Folge von Organischämien durch disseminierte Thromben in der Endstrombahn

Prognose

  • Unbehandelt liegt die Letalität bei > 90 %.
  • Unter adäquater Therapie liegt die Letalität bei 5–10 %.
  • Rezidivraten und refraktäre Verläufe sind unter den modernen Therapieregimen deutlich rückläufig, auf ca. 5–10 %.16,18,28

Verlaufskontrolle

  • Aufklärung der Betroffenen über mögliche Anzeichen eines Rezidivs (Schwäche, Bauchschmerzen, Petechien etc.)
  • Bei V. a. das Vorliegen eines Rezidivs: Labor mit Blutbild und Hämolyseparametern

Patienteninformation

Quellen

Literatur

  1. Sukumar S, Lämmle B, Cataland SR. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. J Clin Med. 2021 Feb 2;10(3):536. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  2. Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1998 Nov 26;339(22):1585-94. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al. von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 1998 Nov 26;339(22):1578-84. doi: 10.1056/NEJM199811263392202. PMID: 9828245. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
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  6. Moake JL, Rudy CK, Troll JH, et al. Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1982 Dec 2;307(23):1432-5. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Furlan M, Robles R, Lämmle B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood. 1996 May 15;87(10):4223-34. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Tsai HM. Physiologic cleavage of von Willebrand factor by a plasma protease is dependent on its conformation and requires calcium ion. Blood. 1996 May 15;87(10):4235-44. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  9. Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al. von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 1998 Nov 26;339(22):1578-84. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
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Autor*innen

  • Kristin Haavisto, Dr. med., Fachärztin für Innere Medizin und Hämato-/Onkologie, Münster
  • Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).
M31; M311
B83
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
U-NH: 22.03.18
BBB MK 12.10.2021 revidiert und komplett umgeschrieben.
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Definition:Thrombotische Mikroangiopathie mit mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und disseminierten mikrovaskulären Thromben. Zugrunde liegender Pathomechanismus ist ein Mangel an ADAMTS13, einer Protease, die spezifisch für die Spaltung des Von-Willebrand-Faktors zuständig ist.
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