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Neurofibromatose Typ 1

Zusammenfassung

  • Definition:Autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung, die zur Bildung von zahlreichen, vorwiegend gutartigen Tumoren führt, wobei jedoch Potenzial zur malignen Transformation besteht. Die Penetranz ist komplett, der Phänotyp ist sehr variabel.
  • Häufigkeit:1 pro 2.600–3.000, 50 % durch spontane Neumutation.
  • Symptome:Symptome in zahlreichen Organsystemen; typische Zeichen sind Café-au-lait-Flecken und Sommersprossen im Axillarbereich, Neurofibrome, Optikusgliome, Lisch-Knoten der Iris, Entwicklungsstörungen und Bluthochdruck.
  • Befunde:Die klinischen Befunde sind von der Schwere der Erkrankung abhängig. Besondere Aufmerksamkeit wird auf Inspektion der Haut, neurologische Untersuchung und Augenuntersuchung (Lisch-Knoten) gerichtet.
  • Diagnostik:Indizierte Untersuchungen sind neben der klinischen Untersuchung ggf. bildgebende Verfahren und genetische Untersuchungen.
  • Therapie:Die Therapie umfasst u. a. die Beobachtung der Tumoren, ggf. auch chirurgische Exzision oder Chemotherapie, sowie die Überwachung, Behandlung und Unterstützung in Bezug auf die anderen Manifestationen der Erkrankung wie arterielle Hypertonie oder neurokognitive Defizite.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Hereditäre autosomal dominante Multiorganerkrankung, die sich primär durch Läsionen der Haut, des Nervensystems und der Knochen äußert und zur Entwicklung primär gutartiger, aber auch maligner Tumoren prädisponiert.1-3
  • Zwei Untergruppen
    • Neurofibromatose Typ 1 (NF1) (von Recklinghausen-Krankheit) macht 96 % aller Fälle aus und fällt u. a. durch multiple Neurofibrome, Café-au-lait-Flecken und Optikusgliome auf.
    • Neurofibromatose Typ 2 (NF-2), bei der bilaterale Vestibularis-Schwannome und Meningeome auftreten. Sie wird in einem separaten Artikel behandelt.4

Häufigkeit

  • Prävalenz liegt bei 1 pro 2.600–3.000.
  • Die Häufigkeit ist unabhängig von Geschlecht und ethnischem Hintergrund.1-2,5-7

Ätiologie und Pathogenese

Vererbung und Pathophysiologie

  • Autosomal-dominant
    • Penetranz 100 %
    • variabler Phänotyp und variable Ausprägung
    • Etwa die Hälfte der Fälle ist familiär, die andere Hälfte entsteht durch spontane Neumutationen.
  • Genetische Grundlage
    • Neurofibromatose 1 entsteht durch unterschiedliche Mutationen im NF1-Gen auf Chromosom 17 (17q11.2), die die Erkrankung verursachen.
      • Die Mutationen führen zur Produktion eines defekten Proteins (Neurofibromin), das als Tumorsuppressor fungiert.
      • Die Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp ist gering bzw. bisher unklar.2,4,7
  • Es besteht eine erhöhte Inzidenz von benignen und malignen Tumoren, vorwiegend im ZNS, aber auch in anderen Organsystemen.
  • Neurofibrome sind gutartige Tumore, die aus dem Stützgewebe der peripheren Nervenzellen hervorgehen (Schwann-Zellen, Perineuralzellen, Fibroblasten und andere). 
  • Plexiforme Neurofibrome sind ähnlich und entstehen aus den Muskelnervenfaszikeln. Sie können maligne entarten.
  • Zusätzlich zur Tumorbildung kommt es zu Veränderungen der Pigmentierung, Skelettdysplasien, neurokognitiven Defiziten und Anomalien des Herz-Kreislauf-Systems.3-5,7

Disponierende Faktoren

  • Erkrankungsfälle in der Familie

ICPC-2

  • A90 Angeborene Anomalie NNB

ICD-10

  • Q85.0 Neurofibromatose (nicht bösartig)

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Primär klinische Diagnose
  • Eine genetische Diagnostik erfolgt vor allem bei unklaren Fällen oder im Rahmen der genetischen Beratung.7

Neurofibromatose 1: Es müssen mindestens 2 der folgenden 7 Kriterien vorliegen

  1. Mindestens 6 Café-au-lait-Flecken mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm im Kindesalter, über 15 mm in der Jugend und im Erwachsenenalter
  2. Mindestens 2 Neurofibrome (histologisch bestätigt) oder 1 plexiformes Neurofibrom
  3. Sommersprossartige Pigmentierungen in der Achselhöhle oder in der Leistengegend
  4. Dysplasie der langen Röhrenknochen oder des Os sphenoidale
  5. Mindestens 2 Hamartome der Iris (Lisch-Knoten)
  6. Optikusgliome
  7. Verwandte 1. Grades mit Neurofibromatose Typ 12-3,7

Differenzialdiagnosen

  • Da die Neurofibromatose ein sehr breites Spektrum von Symptomen und klinischen Befunden hat, soll für jedes einzelne Symptom eine Differenzialdiagnose erwogen werden.
  • Zwei der Diagnosekriterien (Café-au-lait-Flecken und sommersprossartige Pigmentierungen in der Achselhöhle) treten auch bei anderen Syndromen auf. Falls dies die einzigen Diagnosekriterien sind, die die Patientin/der Patient aufweist, soll zum Stellen der endgültigen Diagnose ein Gentest durchgeführt werden.
  • Mögliche Differenzialdiagnosen
    • familiäre oder sporadische Cafe-au-lait-Flecken
    • Neurofibromatose Typ 2 (klassischerweise mit ggf. bilateralen Vestibularis-Schwannomen und Meningeomen)
    • Neurofibromatose-Typ-1-ähnliches Syndrom (hier liegen keine Neurofibrome vor und eine Genmutation im NF1-Gen kann nicht nachgewiesen werden)
    • segmentale Neurofibromatose Typ 1 (Beschränkung auf ein Körpersegment)
    • Legius-Syndrom
    • McCune-Albright-Syndrom3-4

Anamnese

  • In etwa 50 % der Fälle liegt eine positive Familienanamnese vor.
  • Sehr variabler Verlauf, bei der Mehrheit der Patienten verläuft die Erkrankung gutartig ohne schwere Komplikationen.
  • Die meisten Anzeichen von Neurofibromatose 1 treten bereits in der Kindheit auf und entwickeln sich dann schrittweise. Nicht selten wird die Diagnose trotzdem erst im Erwachsenenalter gestellt.
  • Bei neu auftretenden neurologischen Auffälligkeiten sollte an Hirntumoren und zerebrovaskuläre Ursachen gedacht werden.
  • Intrakranielle Tumoren können sich u. a. durch neurologische Ausfälle, Kopfschmerzen und Krampfanfälle äußern. Kopfschmerzen sind allerdings auch unabhängig von Tumoren bei Neurofibromatose häufig.
  • Viele Betroffene erkranken an Bluthochdruck. Bei arterieller Hypertonie sollte eine mögliche Nierenarterienstenose oder auch ein Phäochromozytom in Erwägung gezogen werden.2-4,7

Klinische Untersuchung

  • Café-au-lait-Flecken
    • hellbraune, scharf begrenzte Hautflecken von 0,5–50 cm Größe
    • einzelne Café-au-lait-Flecken finden sich bei etwa 10 % der Bevölkerung.
      Café-au-lait-Fleck
      Café-au-lait-Fleck
    • Bei Neurofibromatose 1 finden sich klassischerweise mindestens 6 Flecken.
    • häufig das erste Symptom, Entwicklung innerhalb der ersten 2 Lebensjahre
    • zunehmende Größe und Anzahl bei allen betroffenen Patienten
  • Sommersprossartige Pigmentierungen in der Achselhöhle und in anderen intertriginöse Arealen wie der Leistengegend (Crowe-Zeichen)
    • sehr spezifisches Zeichen
      Neurofibromatose Typ 1
      Sommersprossenartige Pigmentierung im Axillarbereich
        
    • Entwickelt sich später als die Café-au-lait-Flecken (typischerweise 5.–8. Lebensjahr).
    • bei 70 % der Betroffenen
  • Neurofibrome
    • gutartige Tumoren mit sehr geringem Entartungsrisiko
    • meist hautfarbene, weiche Tumoren der Haut oder Unterhaut
    • in der Regel breitbasig, gelegentlich auch gestielt
    • hauptsächlich an Rumpf und Extremitäten
    • Größe von einigen Millimetern bis Zentimetern
    • Entwicklung in Jugend und jungem Erwachsenenalter, lebenslange Neubildung
    • Juckreiz ist häufig.
    • Können auch im Mund im Bereich des Gaumens und der Zunge auftreten (5–10 % der Betroffenen).
    • Auch ein Auftreten im Körper ist möglich (z. B. periokulär, im Mediastinum, Retroperitoneum oder Gastrointestinaltrakt).
    • Spinale Neurofibrome können zu sensiblen und motorischen Ausfällen führen.
  • Plexiforme Neurofibrome
    • 30–50 % der Betroffenen
      Neurofibromatose Typ 1
      Neurofibrom
    • Entstehen meist innerhalb der ersten 2 Lebensjahre.
    • diffuse, längliche Nerventumore entlang des Nervenverlaufs
    • Häufig sind der Nervus Trigeminus und zervikale Nerven betroffen.
    • maligne Entartung und invasives Wachstum möglich
  • Lisch-Knoten
    • Benigne, melanozytäre Hamartome der Iris, die sich durch Flecken auf der Iris in der Spaltlampenuntersuchung zeigen.
    • 90 % der Betroffenen
    • typischerweise um das 5–10. Lebensjahr 
    • in der Regel asymptomatisch
  • Knöcherne Auffälligkeiten
    • Dysplasie des Os sphenoidale 
    • Kyphoskoliose (2 % der Fälle)
    • Dysplasie der langen Röhrenknochen, z. B. Pseudoarthrosen von Tibia und Radius (1 % der Fälle)
    • Im Allgemeinen besteht ein erhöhtes Frakturrisiko.
  • Malignome
  • Kardiovaskuläre Komorbiditäten
  • Neurokognitive Auffälligkeiten und Entwicklungsverzögerungen (50 % der Fälle)
    • Lernschwierigkeiten
    • Verhaltensauffälligkeiten
    • sprachliche Entwicklungsstörungen
    • motorische Defizite und Muskelhypotonie
    • Autismus-Spektrum-Störungen
    • Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS)2-3,5,7

Ergänzende Untersuchungen

  • Genetische Diagnostik 
    • ggf. zur Bestätigung der Erkrankung (nicht zwingend)
    • bei atypischer Manifestation
    • im Rahmen der genetischen Beratung
    • Ermöglicht keinen Ausschluss zu 100 %.
    • Korreliert in der Regel nicht mit der Prognose.
  • MRT
    • Nachweis von Tumoren im zentralen Nervensystem und Gefäßfehlbildungen
    • Screening zum Nachweis intrakranieller Läsionen
  • CT
    • Kann eine Vielzahl von mit Neurofibromatose assoziierten Tumoren darstellen.
  • PET-CT bei Verdacht auf maligne Transformation eines Neurofibroms 
  • Konventionelle Röntgenbilder
    • Können u. a. Defekte im Os sphenoidale zeigen.
    • Vergrößerte Foramina intervertebralia sind häufig.
    • In langen Knochen können Areale mit verminderter Knochendichte, pathologische Frakturen und Pseudoarthrosen auftreten.
  • Neuropsychologische Tests zum Ermitteln von Lernschwierigkeiten, spezifischen Problembereichen und der generellen kognitiven Funktion
  • Augenärztliche Untersuchung
  • VEP (visuell evozierte Potenziale)
  • Ultraschall z. B. Echokardiografie zum Ausschluss kongenitaler Herzfehler2-3,7

Indikationen zur Überweisung

  • Bei Verdacht auf Neurofibromatose wird die Überweisung an eine spezialisierte Einrichtung empfohlen.3-4,7

Therapie

Therapieziele

  • Es gibt keine kurative Therapie.
  • Das Ziel ist es, die Funktionsfähigkeit und Lebensqualität in Bezug auf die verschiedenen Manifestationen der Erkrankung zu erhalten.
  • Meist steht die lokale Tumortherapie im Vordergrund.
  • Die Behandlung ist komplex.
    • Sie sollte von Spezialisten organisiert werden.
    • Und sie sollte interdisziplinär sein.
    • Es hat sich gezeigt, dass eine Zentralisierung der Behandlung die Prognose verbessert.2-3,7

Allgemeines zur Therapie

  • Regelmäßige Verlaufskontrollen zur Evaluierung möglicher Komplikationen
    • Wachstumskontrolle bei Kindern
    • Evaluierung von neurokognitiver, motorischer und psychosozialer Entwicklung insbesondere bei Kindern
    • Blutdruck
    • neurologische Untersuchung
    • Inspektion der Haut
    • augenärztliche Kontrollen
    • Untersuchung des Bewegungsapparats
    • kardiologische Untersuchung und ggf. Echokardiografie
    • ggf. MRT
  • Café-au-lait-Flecken bedürfen keiner Therapie. Kosmetische Behandlungen sind möglich falls erforderlich.
  • Auch Neurofibrome bedürfen in der Regel keiner Therapie. Sie können chirurgisch behandelt werden, wenn sie Beschwerden verursachen, in ihrer Größe zunehmen oder kosmetisch stören. Rezidive sind möglich.
  • Bei plexiformen Neurofibrome kann es zu einer malignen Transformation kommen (8–13 %).
    • Verdächtig auf eine maligne Entartung sind zunehmende Beschwerden und eine rasche Größenzunahme.
    • Therapeutisch erfolgt, wenn möglich, eine chirurgische Exzision.
    • Imatinib und andere Chemotherapeutika können zu einer Größenreduktion führen.
  • Therapie der Wahl bei Optikusgliomen ist eine Chemotherapie.
  • Andere Tumoren und Malignome werden entsprechend ihrer Ätiologie behandelt.
  • Bei neurokognitiven Auffälligkeiten sollte eine Beratung, Unterstützung und ggf. Therapie erfolgen, z. B. durch Kinder- und Jugendpsychologen und -psychiater, Logopäden, Ergotherapeuten, Sonderpädagogen.
  • Ophthalmologische Mitbetreuung
  • Ggf. Ursachensuche und Behandlung einer arteriellen Hypertonie
  • Ggf. kardiologische und angiologische Mitbehandlung bei Auffälligkeiten des Herz-Kreislauf-Systems
  • Ggf. orthopädische Mitbehandlung und Physiotherapie
  • Aufgrund der Neigung zu Osteopenie und dem erhöhten Frakturrisiko sollte an Lebensstilmaßnahmen wie körperliche Bewegung sowie eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Aufnahme gedacht werden.
  • Verschiedene medikamentöse Therapien für Neurofibromatose befinden sich in der Erprobungsphase.3-4,7

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Die ersten Manifestationen der Neurofibromatose 1 treten bereits in der Kindheit auf und entwickeln sich dann über die nächsten Jahre und Jahrzehnte.
  • Durch gezielte klinische Untersuchungen sollte eine Diagnose im 6. Lebensjahr der Betroffenen gestellt werden können.
  • Nicht selten wird die Diagnose trotzdem erst im Erwachsenenalter gestellt.
  • Der Verlauf der Krankheit lässt sich beim Einzelnen nicht voraussagen.1-4,7

Komplikationen

  • Maligne Transformation vor allem bei plexiformen Neurofibromen
  • Auftreten anderer Malignome
  • Verdrängungssymptome auch bei gutartigen Tumoren, z. B. neurologische Ausfälle und Krampfanfälle
  • Schädigung des Sehvermögens bei Optikusgliomen
  • Folgeschäden bei kongenitalen Herzfehlern und Vaskulopathien
  • Folgeerkrankungen und Komplikationen der arteriellen Hypertonie
  • Pathologische Frakturen und orthopädische Komplikationen
  • Psychosoziale Probleme2-4,7

Prognose

  • Von der Schwere der Ausprägung abhängig, insbesondere in Bezug auf das Auftreten von Malignomen und Deformitäten
  • Die Lebenserwartung ist im Vergleich zur Normalbevölkerung bei Neurofibromatose 1 geringer.2-4,7

Patienteninformation

Worüber sollten Sie die Patienten aufklären?

  • Über Krankheitsverlauf, Komplikationen, Früherkennungs- und Vorsorgemaßnahmen
  • Allen Patienten und Familien mit Neurofibromatose sollte die Beratung durch Spezialisten auf dem Gebiet medizinische Genetik angeboten werden.
    • Das Risiko, dass eine betroffene Person die Erkrankung an ihre Kinder weitergibt, beträgt 50 %.
    • Das Risiko einer Weitergabe durch Familienangehörige ohne Krankheitsmanifestationen ist minimal.2-3,7

Patienteninformationen in Deximed

Patientenverbände

Illustrationen

Neurofibromatose Typ 13236-2-nevrofibromatose.jpg
Café-au-lait-FleckenNeurofibromatose Typ 1
Neurofibromatose Typ 14928-2-nevrofibromatose-solitert-nevrofibrom.jpg
Neurofibrom bei Neurofibromatose Typ 1
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Sommersprossenartige Pigmentierung im Axillarbereich bei Neurofibromatose Typ 1
Neurofibromatose Typ 14141-2-nevrofibromatose-cafe-a-lait-flekk.jpg
Neurofibrom bei Neurofibromatose Typ 1
Neurofibromatose Typ 1
Neurofibromatose Typ 1Café-au-lait-Flecken

Quellen

Kompetenzzentren

Literatur

  1. Lammert M, Friedman JM, Kluwe L, Mautner VF. Prevalence of neurofibromatosis 1 in German children at elementary school enrollment. Arch Dermatol 2005; 141: 71-4. PMID:15655144 jamanetwork.com
  2. Adil A, Singh AK. Neurofibromatosis Type 1 (Von Recklinghausen). In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020. PMID: 29083628 www.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. PMID: 31010905 pediatrics.aappublications.org
  4. Le C, Bedocs PM. Neurofibromatosis. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020. PMID: 29083784 www.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Theos A, Korf BR. Pathophysiology of Neurofibromatosis Type 1. Ann Intern Med 2006; 144: 842-49. PMID: 16754926 annals.org
  6. Orphanet - Krankheiten aufgelistet nach absteigender Prävalenz, Inzidenzen oder Anzahl veröffentlichter Fälle Januar 2020 - N°2. www.orpha.net (6.5.2020). www.orpha.net
  7. Hirbe AC, Gutmann DH. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol. 2014;13(8):834‐843. PMID: 25030515 www.thelancet.com

Autoren

  • Anneke Damberg, Dr. med., Fachärztin für Allgemeinmedizin, Münster
  • Kurt Østhuus Krogh, spesialist i barnesykdommer, Norsk Helseinformatikk/ Barne-og ungdomsklinikken, St. Olavs Hospital
  • Bjørnar Grenne, PhD, konst. overlege, Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs-Hospital, Trondheim
  • Espen Dietrichs, professor og avdelingsoverlege, Universitetet i Oslo og Nevrologisk avdeling, Rikshospitalet, Oslo
Q850
A90
von Recklinghausen-Krankheit; Café-au-lait-Flecken; NF-1; NF-1-Gen; Knochenanomalien; Neurofibromin; Neurofibrom; Neurofibromatose; Autismus-Spektrum-Störung; ADHS; Pigmentierung der Achselhöhle; Pigmentierung der Leistengegend; Dysplasie der langen Röhrenknochen; Pseudoarthrose des Os spenoidale; Iris-Hamartome; Lisch-Knoten; Optikusgliom
Neurofibromatose Typ 1
BBB MK 12.05.2020, komplett überarbeitet, neue Literatur. chck go 14.6.
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Definition:Autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung, die zur Bildung von zahlreichen, vorwiegend gutartigen Tumoren führt, wobei jedoch Potenzial zur malignen Transformation besteht. Die Penetranz ist komplett, der Phänotyp ist sehr variabel.
Neurologie
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