Definition:Genetische Erkrankung mit Kollagen-Fehlbildungen, wasdie zu einer geringeren Knochendichte und erhöhten Frakturneigung führt;hren außerdem zusowie Kleinwuchs und Deformitäten des Skeletts zur Folge haben kann.
Häufigkeit:Die Prävalenz liegt bei 6–20 Fällen pro 100.000 Personen, ohnees ethnischegibt keine ethnischen oder geografischegeografischen Unterschiede.
Symptome:Der Schweregrad variiert erheblich von intrauterinen Frakturen und perinataler Letalität bis hin zu sehr milden Verlaufsformen ohne Frakturen.
Befunde:Die klinischen Befunde sindumfassen Wachstumsstörungen, blaueBlaufärbung der Skleren, Anomalien der Zähne, Schwerhörigkeit., evtl. auch Deformitäten nachder vorhergehendenKnochen und häufig das Auftreten von Frakturen.
Diagnostik:Das Röntgenbild kann frische oder alte Frakturen zeigen, die genetische Diagnostik sichert die Diagnose.
Therapie:Es gibt keine kausale Therapie. Physiotherapie, Rehabilitation und orthopädische Operationen sind die wichtigsten Therapiemaßnahmen im Falle einer Osteogenesis imperfecta. BisphosphonatBisphosphonate scheintscheinen sich positiv auf den Krankheitsverlauf einzuwirkenauszuwirken.
GrundinformationenAllgemeine Informationen
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Definition
Auch bezeichnet als Glasknochenerkrankung.
Genetisch bedingte Erkrankung mit Kollagen-Fehlbildungen, wasdie zu einer geringeren Knochenmasse und erhöhten Frakturneigung bei inadäquatem Trauma sowie zu Kleinwuchs und Deformitäten führthren kann.1
Auch bezeichnet als Glasknochenerkrankung
Der Schweregrad variiert beträchtlich: von intrauterinen Frakturen und perinataler Letalität bis hin zu sehr milden Formen ohne Frakturen.26
Manifestationen außerhalb des Skeletts
Betroffen sind auchhäufig die Knochen, die Zähne, die Haut, das Gehör und, die Augen.
blaueSkleren
Dentinogenesissowie imperfecta
Hyperlaxitätdie Bandstrukturen der Bänder und der Haut
Schwerhörigkeit
Subtypen
Die Erkrankung kann in Subtypen unterteilt werden, was nützlich in Hinblick auf die Prognose und Therapie ist.1
Es wird zwischen vier Haupttypen unterschieden3, aber in der Literatur werden auch noch drei weitere Typen beschriebenGelenke.
Häufigkeit
seltenSelten
Die Prävalenz liegt bei 6–20 Betroffenen pro 100.000 Personen, wobei es keine ethnischen oder geografischen Unterschiede gibt.
In Dänemark liegt die Punktprävalenz bei 22 Erkrankten pro 100.000 Neugeborene, während die Prävalenz in der gesamten Bevölkerung bei 11:100.000 liegt.4
Ätiologie und Pathogenese
Die biochemische Grundlage der Krankheit besteht in Störungen der Kollagensynthese.
Die wichtigste Art von Kollagen in der Knochensubstanz ist Kollagen-Typ I.
Entweder ist die Synthese vermindert, oder es wird pathologisches Kollagen produziert.
Mehr als 90 % der Betroffenen habenweisen eine Mutation in einem der beiden Gene, die die Alpha-KettenAlphaketten des Kollagens vom Typ I kodieren (COL1A1 und COL1A2), undauf; diediese können in vier4 Subtypen (I–IV) unterteilt werden.5
Die Sprödigkeit der Knochen steigt von Typ I bis Typ IV an.
Es sind weitere Typen von Osteogenesis imperfecta ohne Kollagen-I-Beteiligung bekannt, dazu gehören die Typen V, VI und VII.
Autosomal-rezessive Formen werden durch Genmutationen in Proteinen für die posttranslationale Modifikation von Typ-I-Kollagen verursacht.
Obwohl es sich in den meisten Fällen um eine dominant vererbte Erkrankung handelt, die die Kollagensynthese und deren posttranslationale Modifizierung betrifft, gibt es auch innerhalb einer Familie bei gleicher Mutation unterschiedliche phänotypische Ausprägungen.67
Kollagendefekt
Die biochemische Grundlage der Krankheit besteht in Störungen der Kollagensynthese.
Die wichtigste Art von Kollagen in der KnochensubstanzBisher ist Typkeine 1.
Beibefriedigende derGenotyp-Phänotyp-Korrelation Osteogenesisbeschrieben imperfecta liegen Anomalitäten beim Typ 1 vor.
Entweder ist die Synthese von normalem Kollagen vermindert, oder es wird pathologisches Kollagen produziertworden.
Genetische Grundlagen
Es gibt vier genetische und klinische Untereinheiten der Osteogenesis imperfecta.
Die Krankheit folgt in der Regel einem autosomal-dominanten Erbgang. In sehr seltenen Fälle kommt es in unserem Teil der Welt zu einer autosomal-rezessiven Vererbung.
Subtypen
Die Sprödigkeit der Knochen steigt von Typ 1 bis Typ 4 an.
Prädisponierende Faktoren
Vererbung
ICPC-2
L82 Angeb. Anomalie muskuloskelet.
ICD-10
Q78.0 Osteogenesis imperfecta
DiagnoseDiagnostik
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Diagnostische Kriterien
Vorschl
Primäge für diagnostischeklinische Hauptkriterien
Diagnose anhand der Symptome und der radiologischen Befunde
Laboruntersuchungen und radiologische Untersuchungen dienen dem Ausschluss weiterer Skeletterkrankungen und -dysplasien (z. B. Rachitis, Hypophosphatasie und Hypochondroplasie).
Die klinische Diagnose kann meist durch eine genetische Untersuchung gesichert werden.
Diese dient der Identifizierung von Sonderformen sowie der Aufklärung des Wiederholungs- und Weitervererbungsrisikos.
Führendes Symptom sind Frakturen bei inadäquaten Traumata.
Diese können bereits vorgeburtlich auftreten.
Ebenso können bereits pränatal Deformierungen, Verkürzungen und Achsabweichungen der langen Röhrenknochen beobachtet werden.
Bei mittleren und schweren Verlaufsformen der Erkrankung treten bereits innerhalb der ersten Lebensmonate neben Extremitätenfrakturen auch Sinterungen und Deformierungen der Wirbelkörper auf.
Hauptkriterien
Pathologische Frakturneigung, wenn zugleich andere Ursachen ausgeschlossen wurden.
nachgewiesene Kollagenanomalie.
Genetische Kriterien
Verwandte ersten1. Grades, die die Kriterien erfüllen;.
nachgewiesene Mutation des Gens für Kollagen 1.I
Klinische Kriterien
Typischertypischer Röntgenbefund für Osteogenesis imperfecta
blaue Skleren
Dentinogenesis imperfecta
Hypermobilität der Gelenke
signifikanteSignifikante Osteoporose, wobei andere Ursachen ausgeschlossen sind.
charakteristische Deformitäten
Voraussetzungen für die Diagnosestellung
Ein Hauptkriterium in Verbindung mit einem beliebigen weiteren Kriterium.
Zwei klinische Kriterien in Verbindung mit einem beliebigen weiteren Kriterium einer anderen Kategorie.
Das Hauptsymptom bei den meisten Betroffenen ist die erhöhte Frakturneigung.8
Diese erhöhte Frakturneigung kannzeigt sich in sehr zahlreichen Frakturen oder in Frakturen, die bereits bei geringfügigen TraumenTraumata entstehen, zum Ausdruck kommen.
AndereWeitere Symptome und Anzeichen sindkönnen sein: chronische Knochenschmerzen, Wachstumshemmung, Ausbildung von Deformitäten und eingeschränkte Mobilität.
Auch bei KindesmissbrauchKindesmisshandlung bestehen regelmäßig Diskrepanzen zwischen dem klinischen Befund und den angegebenen Ursachen der Frakturen.
KlinischerKlinische BefundUntersuchung
Die
Allgemeine Osteogenesis imperfecta wird in vier Typen unterteilt.
Oftoft Dentinogenesis imperfecta und Schwerhörigkeit
Typ 4IV
10 % der Fälle (unsichere Schätzung)
autosomalAutosomal-dominant
Ist eine mäßig schwere Form der Osteogenesis imperfecta.
heterogene Gruppe
zumeist normaleunauffällige Skleren
moderate Skelettdeformierung
variierende Grade von Frakturneigung und Wachstumshemmung
Eine Dentinogenesis imperfecta ist üblich (Typ 4BIVB), alternativ sind die Zähne normalunauffällig (Typ 4AIVA).
Schwerhörigkeit ist möglich.
In dieser Gruppe lassen sich drei3 separate klinische Entitäten (Typ 5V, 6VI und 7VII) identifizieren.
Weitere Untersuchungen
Typen
RDurch zunehmende Entdeckung weiterer Genmutationen köntgennnen desheute Skelettsbis zu 10 Typen beschrieben werden.
Jedoch sind die Phänotypen auch bei gleicher Mutation sehr unterschiedlich.
Es ist schwierig, die molekulargenetische Klassifikation mit der Sillence Klassifikation in Einklang zu bringen.
Phänotypisch werden 5 Typen unterschieden:
Kanndie Frakturenvier Sillence-Typen (s. o.)
Typ V: Kalzifikation der interossären Membran, radiologisch und charakteristischephänotypisch Verbiegungenunterscheidbar dervon langenden RöhrenknochenTypen aufzeigenI–IV.710
Weitere Untersuchungen
Labor und Urin: nicht zur Diagnosesicherung geeignet
Viele Patient*innen weisen eine physiologische bis erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase im KrankenhausVergleich zu alters- und geschlechts-spezifischen Referenzen auf.
Weitere Untersuchungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel dienen dem Ausschluss von Mineralisierungsstörungen und Erkrankungen, die die Skelettstabilität beeinflussen können.
Messung des Serum-Kupfers: Kann indiziert sein, um eine temporäre Glasknochenkrankheit auszuschließen.
In Untersuchungen des Urins kann häufig eine erhöhte Osteoklastenaktivität nachgewiesen werden.
Knochendichtemessung mithilfe der DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) kann zur Diagnosesicherung beitragen.
Röntgenuntersuchung des Skeletts kann Frakturen und charakteristische Deformitäten der langen Röhrenknochen aufzeigen.
Sonografie im frühen 2. Schwangerschaftstrimenon kann den Verdacht auf eine OI erhärten.
Die definitive Diagnose kann nur durch eine genetische Untersuchung bestätigt werden.
Molekulare Analyse in Amnionzellen oder Chorionzotten, wenn die ursächliche Mutation bekannt ist.
Eine zuverlässige Genotyp-Phänotyp-Assoziation ist nicht vorhanden.
Auch eine Aussage über die Lebensfähigkeit der Betroffenen kann pränatal nicht anhand des Mutationsnachweises erfolgen.
Kollagenuntersuchung
Die„Traditionelle“ Untersuchungbiochemische erfolgtDiagnostik mittelsanhand kultivierter Fibroblasten aus einer durchHautstanze; Hautbiopsieist gewonnenennur Fibroblastenkulturnoch in Ausnahmefällen als primärer Schritt sinnvoll.
Es wird eine elektrophoretische Messung des Kollagengehalts durchgeführt, und nach Möglichkeit wird auch der genetische Defekt beschrieben.
Die Sensitivität beträgt 85 % und ist am höchsten bei der Osteogenesis imperfecta vom Typ 1I und Typ 4, d. h. bei den milden Krankheitsformen, die diagnostisch oft die größten Schwierigkeiten bereitenIV.
Untersuchungen mittels DNS-Sequenzierung
MitStandardmethode Hilfeist die sequenzielle Analyse der Osteogenesis-imperfecta-Gene mithilfe der konventionellen Sanger-Sequenzierung.
Inwieweit in Zukunft eine Panel-Diagnostik angewandt werden kann, muss abgewartet werden.
Die genetische Analyse kann an DNA-Material aus EDTA-Blut erfolgen.
Mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion werden die Gene in geeignete Abschnitte aufgeteilt und vervielfältigltigt, so dasssodass Mutationen sich isolieren und untersuchen lassen.
Screening der kodierenden Region von COL1A1 und COL1A2
Erkennt ca. 90 % aller Mutationen des Kollagens vom Typ 1I (Sensitivität), was aber auch umgekehrt bedeutet, dass ein negativer Befund eine Osteogenesis imperfecta nicht ausschließt.13
Messung des Serumkupfers
Kann indiziert sein, um eine temporäre Glasknochenkrankheit auszuschließen.
Indikationen zur Überweisung
Indikation zur diagnostischen Abklärung
Bei Vorliegen eines oder mehrerer der klinischen Kriterien, insbesondere wenn noch andereweitere Symptome oder Anzeichen hinzukommen.
Bei pathologischer Frakturneigung ohne andere Erklärung, insbesondere wenn noch andereweitere Symptome oder Anzeichen hinzukommen.
ImBei Rahmen einerpositiver Familienanamnese.
Therapie
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TherapiezielTherapieziele
Frakturen vorzubeugenvorbeugen und die Mobilität undsowie die allgemeine Funktionalität zu aufrechtzuerhaltenaufrechterhalten.14-15
Allgemeines zur Therapie
Die Behandlung erfordert ein multidisziplinäres Team aus spezialisierten Internist*innen, Pädiater*innen, Orthopäd*innen, Physiotherapeut*innen und Rehabilitationsmediziner*innen.
Es gibt derzeit keine kurative Therapie für die Osteogenesis imperfecta, aberjedoch es laufenlaufende Studien zu neuen Medikamenten sowie zur Gen- und Stammzelltherapie.
Perorale Bisphosphonate reduzieren das Frakturrisiko.
Neuere Studien legen nahe, dass dies eine gute Therapieoption darstellt.1611-1712
Physiotherapie, Rehabilitation und orthopädische Chirurgie zur Korrektur der Deformitäten von Knochen und Wirbelsäule und zur Prävention von Frakturen der langen Röhrenknochen stellen die wichtigsten Therapiemaßnahmen bei einer Osteogenesis imperfecta dar.
Lebenslang sollte einem Mangel an 14Vitamin D,18 und Kalzium vorgebeugt werden.
Empfehlungen für PatientenPatient*innen
Körperliche Aktivität ist in dem Maße zu empfehlen, wie dies angesichts des erhöhten Frakturrisikos möglich ist.18
Dies verhindert Kontrakturen und Knochenverlust als Folge von Immobilität.
Psychologische Unterstützung und Beratung zur Berufswahl
Pneumokokken- und Influenza-Impfung bei Fehlen von Kontraindikationen
Führt zu einer verbesserten Knochenmineraldichte bei Kindern und Erwachsenen.
Reduziert die Frakturneigung bei Kindern.
Reduziert die Schmerzen und verbessert die Lebensqualität.2114
Ob das Knochengewebe hierdurch bessere funktionelle Eigenschaften erhält, ist zwar unsicher, anscheinend werden aber weder die Frakturheilung noch das Knochenwachstum verlangsamt.22
Die Therapie bringt einige Nebenwirkungen mit sich.
Fieber
Die Langzeittherapie bei Osteoporose führt bekanntermaßen zu atypischen Femurfrakturen.23
PamidronatIndikation: Für präpubertäre Patient*innen mit mittleren oder schweren Verlaufsformen, bei denen Wirbelkörperfrakturen vorliegen oder es zu 2 oder mehr Frakturen der langen Röhrenknochen/Jahr kommt, wird zyklischeine solche Therapie im Rahmen „individueller Heilversuche“ angewandt.
Es stehen verschiedene Bisphosphonate zur Verfügung, allerdings ist keines davon zur Behandlung der OI oder von Kindern zugelassen.
Dosierung: Insbesondere bei Kindern sind i. v. im Vergleich zu oral verabreichten Bisphosphonaten etablierter, besser zu dosieren und intravenweisen keine gastrointestinalen Nebenwirkungen auf.
Nach der ersten i. v. Gabe kommt es bei ca. 50 % der Patient*innen zu einer Akute-Phase-Reaktion mit Erhöshung verabreichtder Körpertemperatur und „grippeähnlichen" Symptomen, die innerhalb von 2–3 Tagen selbstlimitierend verläuft.
Neridronat ambulant alle 3 Monate, ohne stationäre Aufenthalte
Diese Therapieform hat sich in Deutschland weitgehend durchgesetzt.7
im 1. Lebensjahr: alle 2 Monate an zwei aufeinanderfolgenden Tagen 2 mg/kg KG
ab dem Alter von 1 Jahr: alle 3–4 Monate an einem Tag 2 mg/kg KG
Risedronat wird peroral verabreicht.
Einenur randomisiertein und kontrollierte multizentrische Studie ergab, dass die perorale Therapie mit Risedronat dieAusnahmefällen
Die Knochenmineraldichte (BMD) wird erhöht und das Risiko primärer und rezidivierender Frakturen bei Kindern mit Osteogenesis imperfecta reduziert, und zudem nur wenige Nebenwirkungen hat (Ib).1611
empfehlen Experten, dass die Therapie allen Kindern und ErwachsenenKalzium mitüber einerdas schwerennormale OsteogenesisMaß imperfectahinaus angeboten wird sowie außerdem Kindern mit einer milderen Form der Osteogenesis imperfecta, wenn diese mit einer verringerten BMD und multiplen Frakturen im peripheren Skelett oder in der Wirbelsäule oder mit Knochenschmerzen einhergeht.
Erwachsenen sollte eine Therapie mit Bisphosphonat angeboten werden, wenn multiple Frakturen im peripheren Skelett vorliegen oder im Falle eines vertebralen Zusammenbruchs oderist bei reduzierterOI BMDnicht (derforderlich. h.Besonders einunter T-Wert von < –2,5).
Dieantiresorptiver Therapie sollte durchauf einenormwertige SupplementierungSpiegel der Ernährung mit Kalzium und Vitamin D unterstütztgeachtet werden, die bereits einige Monate vor der Bisphosphonattherapie beginnt.
Osteoklastenantikörper Denosumab führte in einer Pilotstudie zum Anstieg der Knochenflächendichte.15
Off-Label-Use
Wachstumshormone?
Die Wirkung von Wachstumshormonen, evtl. in Kombination mit Bisphosphonaten, ist ungewiss.1
Parathormon?
Wurde bislang nicht verwendet, weil diese Form der Therapie bei Mäusen Osteosarkome induziert hat.
Stammzelltherapie?
Befindet sich in der Erforschung, hat aber bislang noch keine überzeugenden Resultate erbracht.1
Weitere Therapien
Physiotherapie
abAb der frühen Kindheit
mitMit Fokus auf:
isotonische Dehnung der Muskeln
Stabilisierung der Gelenke
Aerobesaerobes Ausdauertraining
Erhalt der Gelenkbeweglichkeit
Angstabbau beim Erlernen neuer Bewegungsübergänge
Nutzung von Hilfsmitteln bei Bedarf.
Operative Therapie
Evtl. orthopädische Korrektureingriffe
Orthesen dienen dazu, die Beine in frühen Stadien der Mobilisierung zu schützen.24
Otologische Beurteilung
Ist wichtig bei allen PatientenPatient*innen mit einer Osteogenesis imperfecta.5
Zum einen kommt es bei Kindern mit einer Osteogenesis imperfecta offenbar häufiger zu einer sekretorischen Otitis media mit daraus resultierender Schwerhörigkeit25, und zum anderen entsteht durch einen fixierten, elastischen, frakturierten oder atrophischen Stapes eine Schallleitungsschwerhörigkeit26, die u. U. durch eine Stapedektomie abgemildert werden kann.27
Zahnärztliche Beurteilung
Eine zahnärztliche Beurteilung ist ebenfalls allen von einer Osteogenesis imperfecta Betroffenen nahezulegen, um eine evtl. Dentogenesis imperfecta abzuklären und ggf. die Behandlung der daraus resultierenden Zahnprobleme zu übernehmen.
Beatmung
Bei einer evtl. notwendigen Beatmung sollte mit niedrigem Beatmungsdruck (meist ohne PEEP) und mit höheren Frequenzen als die für das vorliegende Alter bzw. Gewicht zu erwartenden Frequenzen gearbeitet werden.
Es sollten an die anatomischen Besonderheiten angepasste Masken verwendet werden.
Sozialmedizin
Die PatientenPatient*innen sind darüber hinaus oft auf eine Vielzahl sozialmedizinischer Maßnahmen und Angebote angewiesen in Form von Hilfsmitteln (z. B. Rollstuhl), Hilfe beim Schulbesuch, Ausbildung in körperlich nicht belastenden Berufen und Beratung zu Fragen des Vorruhestandes.
Frühzeitige Hilfestellungen durch Hausärzt*innen in folgenden Bereichen:
Der Abschnitt basiert, sofern nicht anders gekennzeichnet, auf diesen Referenzen.1-5
Verlauf
Je nach Typ der Osteogenesis imperfecta:
Typ 1I und Typ 4IV haben jeweils einen leichten bis mittelschweren Verlauf und bieten die Möglichkeit einer normaleneinigermaßen uneingeschränkten Lebensführung.
Typ 2II und Typ 3III nehmen einen letalen bzw. einen schweren Verlauf.
Regelmäßige klinische Kontrollen
Röntgenkontrollen bei Skoliose oder Frakturverdacht
Regelmäßige Kontrolluntersuchungen durch Pneumolog*in mit Lungenfunktion, Blutgasanalyse, ambulanter Polygrafie und ggf. Polysomnografie im Schlaflabor oder Beatmungszentrum (individuell nach Schweregrad festzulegen)
Komplikationen
Kardiopulmonale Komplikationen infolge des Zusammenbruchs der Wirbelsäule und Veränderungen des Thorax.
Hörverlust
Wachstumsminderung
Knochendeformitäten
Frakturen
Prognose
TypDie 1:Prognose gutin Hinblick auf die körperliche Leistungsfähigkeit wird durch den Schweregrad der Krankheit und die Qualität der Behandlung bestimmt.16
TypDurch 2:Verformung letalder Wirbelsäule bedingte Atemwegskomplikationen bestimmen die vitale Prognose.16
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AutorenAutor*innen
IngardMoritz LøgePaar, spesialistDr. i allmennmedisinmed., InstituttFacharzt forfür samfunnsmedisinske fagAllgemeinmedizin, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, TrondheimMünster
OlleDie Svensson,ursprüngliche professorVersion ochdieses överlArtikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausäkare,rztlichen OrtopediskaOnline-Handbuch klinikenNorsk NorrlandsElektronisk UniversitetssjukhusLegehåndbok (MedibasNEL, https://legehandboka.no/)
Arild Aamodt, overlege/professor, Ortopedisk avdeling, Lovisenberg Sykehus, Oslo.
Definition:Genetische Erkrankung mit Kollagen-Fehlbildungen, wasdie zu einer geringeren Knochendichte und erhöhten Frakturneigung führt;hren außerdem zusowie Kleinwuchs und Deformitäten des Skeletts zur Folge haben kann.