Allgemeine Informationen

Definition

• Synonym Ostitis deformans
• Knochendysplasie unbekannter Ursache mit genetischer Prädisposition
• Erstbeschreibung 1877 von J. Paget¹
• Die Ostitis deformans ist eine fokale, chronische Knochenerkrankung mit erhöhter osteoklastischer Knochenresorption und sekundär erhöhter Knochenneubildung, die jedoch ein anomales, hypervaskularisiertes Knochengewebe von verminderter Stabilität hervorbringt.²
  • Die fokalen Veränderungen sind in einem oder in mehreren Knochen zu beobachten.
• Die Krankheit kann Schmerzen, Deformitäten und lokale Überwärmung (Hypervaskularisation) verursachen, ist bei den meisten Patient*innen aber asymptomatisch.
• Mögliche Komplikationen der Ostitis deformans sind Frakturen, Arthrose, Schwerhörigkeit, Spinalstenose, Kompression peripherer Nerven, ein vaskuläres „Steal-Phänomen“, Herzinsuffizienz, Hyperkalzämie, Nephrolithiasis und Hyperurikämie.
• Die Krankheit wird in frühen Stadien oft fehldiagnostiziert.³

Häufigkeit

• Äußert sich meist nach dem 50. Lebensjahr, und ist etwas häufiger bei Männern als bei Frauen.⁴
• Die geografische Variation der Häufigkeit lässt eine genetische Komponente vermuten.
  
  • In Großbritannien sind 3–5 % aller Menschen über 50 Jahren betroffen^5-6; in Westeuropa generell über 1 %, in Japan hingegen < 0,01 %.⁴
  • Die aktuellsten Zahlen für Deutschland sind aus dem Jahre 1984 und beschreiben eine Prävalenz von 1,8 % bei Personen > 40 Jahre.⁷
  • positive Familienanamnese bei 5–40 % der Patient*innen^8-9
• Prävalenz weltweit deutlich rückläufig¹⁰
• Lokalisiert auf einen Knochen bei 25 % (in der Regel Femur, Becken, Schädel oder Tibia), auf mehrere Knochen bei 75 %¹¹
  • Es kann generell jeder Knochen betroffen sein.¹²
• Der sog. „juvenile Morbus Paget“ ist eine extrem seltene autosomal-rezessive Krankheit, die durch Taubheit, Frakturen und Deformitäten gekennzeichnet ist und durch einen generalisierten, lebenslang beschleunigten Knochenumsatz verursacht wird, in der Regel aufgrund eines Mangels an Osteoprotegerin.¹³

Ätiologie und Pathogenese

• Die Ätiologie ist unbekannt; es scheinen sowohl genetische als auch Umweltfaktoren beteiligt zu sein.^14-15
• Eine Mutation im SQSTM1-Gen erhöht das Risiko, am M. Paget zu erkranken.¹⁶
  • Die Mutation folgt einem autosomal-dominanten Erbgang¹⁷ mit variabler Penetranz.¹⁸
  • Bei Patient*innen mit dieser Genmutation entwickelt sich die Krankheit früher und schneller.
• Die Mutation führt zu Aktivierung von Osteoklasten und Induktion der Autophagozytose über den NF-κB-Signalweg.¹⁹
• Als auslösende Umweltfaktoren bei den nicht-genetischen Fällen kommen Virusinfektionen infrage, möglicherweise mit einem Paramyxo- oder Masernvirus.^4,20
  • Abnahme von Infektionen mit Staupe (Viruserkrankung bei Haushunden) und Masern aufgrund von Impfungen könnte zur Abnahme der Prävalenz vom M. Paget geführt haben.¹⁰
• Ist anfangs oft auf einen Knochen lokalisiert, breitet sich aber in vielen Fällen auf größere Areale des Skelettsystems aus.
  • Am häufigsten werden die Tibia, das Femur, das Becken, die Wirbelsäule und der Schädel angegriffen.²¹
  • Das Femur und das Becken sind in 75 % der Fälle, der Schädel in 37 % der Fälle beteiligt.²²
  • Osteolytische Areale progredieren mit ca. 1 cm pro Jahr.

Pathophysiologie

• Entzündliches Erscheinungsbild an den Stellen, wo Knochenabbau (erhöhte Aktivität der Osteoklasten) und Knochenneubildung in unkoordinierter Weise geschehen.
  • Erhöhte Knochenresorption aufgrund einer gesteigerten Zahl und Größe der Osteoklasten.²³
  • progrediente fokale Desorganisation der Knochenstruktur mit allmählicher Deformierung
  • Die normale Kortikalis wird durch ein grob unregelmäßiges trabekuläres Knochengewebe ersetzt.¹²
  • Der Knochen nimmt an Dicke zu aufgrund einer lebhaften Knochenneubildung, die sowohl auf der Innenseite als auch an der Oberfläche stattfindet.
• Die Knochenfestigkeit kann erheblich geschwächt werden, und vor allem in den langen Röhrenknochen führt dies zu einer Deformierung und evtl. zu einer pathologischen Fraktur.²⁴

Prädisponierende Faktoren

• Virusinfektion?
• Erbliche Veranlagung

ICPC-2

• L99 Muskuloskelet. Erkrankung, andere
  • Schließt Morbus Paget mit ein.

ICD-10

• M88 Osteodystrophia deformans [Paget-Krankheit]
  • M88.0 Osteodystrophia deformans der Schädelknochen
  • M88.8 Osteodystrophia deformans sonstiger Knochen
  • M88.9 Osteodystrophia deformans, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Bleibt in der Regel lange asymptomatisch.²⁴ 
• Häufig Zufallsbefund bei erhöhter AP oder Röntgenuntersuchung 
• Das Röntgenbild zeigt oft eine typische Pathologie.
• Die Szintigrafie kann „warme“ Areale (Hypervaskularisation) identifizieren.

Differenzialdiagnosen

• Metastasen
• Osteomyelitis
• Osteodystrophia fibrosa generalisata
• Fibröse Dysplasie
• Maligner Tumor

Anamnese

• Im frühen Stadium ist die Erkrankung asymptomatisch.
• Allmählich stellen sich lokale Symptome ein in Form von Missempfindungen und leichten Schmerzen, die vom Skelett herrühren. Die Schmerzen sind häufig konstant und am schlimmsten nachts; auch können sie sehr stark sein.
• Bei einer pathologischen Fraktur ändern die Schmerzen für gewöhnlich ihren Charakter und werden als Belastungsschmerzen wahrgenommen.
• Die Krümmung der Knochen führt zu Fehlbelastungen, was eine sekundäre Arthrose begünstigen kann.
• Ist der Schädel betroffen, kommt es zum Teil zu Kopfschmerzen; eine Otosklerose kann Schwerhörigkeit verursachen, und eine Kompression des Sehnervs kann in Einzelfällen zur Erblindung führen.

Klinische Untersuchung

• Die Erkrankung kann zwar mehrere Knochen befallen, dabei jedoch keine Gelenke überqueren.
• Aufgrund der erhöhten Durchblutung ist der Knochen spürbar erwärmt, sofern er dicht genug unter der Haut liegt (wie z. B. bei der Tibia).
• Bei stark ausgeprägter Krankheit lassen sich ein auffällig großer Schädel, eine gebogene Tibia oder eine verstärkte Kyphose beobachten.
• Bei Schädelbefall tritt durch die Kompression von Hör- oder Sehnerv in 30–50 % eine Hypakusis auf²⁵, ebenso ist Blindheit möglich.²⁶
  • Ursache der Hypakusis sind zudem Schallleitungsstörungen durch ankylosierte Ohrknöchelchen.
• Pathologische Frakturen und Gelenkschmerzen
• Eine Spinalstenose ist eine häufige Komplikation in Gestalt einer Verengung des Wirbelkanals, was zu Parästhesien und Muskelschwäche führen kann.²⁷

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Die AP ist in der Regel erhöht und spiegelt sowohl die Ausbreitung als auch die Aktivität der Erkrankung wider. Die Werte können aber auch normal sein.^28-29
• Kalzium und Phosphat sind normal. Eine Hyperkalzämie ist selten.²
  • Messungen des Serumkalziums und des 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegels sind sinnvoll, um einen primären Hyperparathyreoidismus und Vitamin-D-Mangel auszuschließen.³⁰
• Hydroxyprolin ist als Marker der gesteigerten Knochenresorption im Serum und Urin erhöht.
• Die BSG ist häufig erhöht. Eine zunehmende BSG kann auf eine maligne Transformation deuten.
• Der CRP-Wert ist normalerweise auch erhöht.

Weitere Diagnostik

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.²⁵
• Bestimmung der Aktivität alkalischer Phosphatase (AP) im Serum
  • Diagnose und Verlaufsbeobachtung
    • In 85 % der Fälle mit unbehandeltem M. Paget ist die AP erhöht.³¹
    • Zur Verlaufskontrolle unter Therapie (z. B. Bisphosphonate) Bestimmung der AP etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn zur Erfassung des dann erreichten tiefsten Wertes
    • Danach sind Intervalle von 6 Monaten ausreichend.
  • Jede isolierte Erhöhung der AP sollte nach Ausschluss eines Vitamin-D-Mangels (Serumkalzium, Phosphat, PTH, 25-Hydroxy-Cholecalciferol) oder nach Persistenz trotz Vitamin-D-Behandlung mittels Knochenszintigrafie weiter abgeklärt werden.
  • Bei gleichzeitig vorliegenden Lebererkrankungen wird zur Differenzierung zwischen Leber- und Knochen-AP-Erhöhung die Bestimmung der knochenspezifischen Isoform der AP empfohlen.
• Röntgen der knöchernen Areale mit Beschwerden
  • kein „Ganzkörperröntgen"
• Szintigrafie bei Erstdiagnose zum Aufspüren weiterer Herde
  • Auffällige Bereiche (fokale Mehrspeicherung) sollten röntgenologisch als Paget-Befall identifiziert werden.
• CT und/oder MRT
  • nur zur Abklärung unklarer Befunde, spinaler oder neurologischer Komplikationen und bei V. a. sarkomatöse Entartung
• Biopsie
  • in Zweifelsfällen zur Sicherung der Diagnose

Diagnostik bei Spezialist*innen

Röntgen

• Die Krankheit kann zufällig auf Röntgenbildern festgestellt werden. Die Röntgenbefunde haben ein charakteristisches Aussehen.
• Radiologisch können 3 Phasen unterschieden werden:²⁵
  1. Frühphase: Osteolysen
  2. mittlere, häufigste Phasen: Mischbild aus Osteolysen und Sklerose-Zonen
  3. Spätphase: hauptsächlich Sklerose-Zonen.
• Die langen Röhrenknochen sind ggf. bogenförmig deformiert.³²

Szintigrafie

• In der Szintigrafie werden die „warmen“ Areale und damit das Ausmaß der Erkrankung erkennbar.⁴
• „Reife“ Läsionen können mit der Zeit aber auch wieder „kalt“ geworden sein, weil die pathologische Aktivität aufgehört hat.³²

Weitere bildgebende Diagnostik

• Eine Untersuchung mittels CT oder MRT, evtl. auch Biopsie, ist indiziert, wenn der Verdacht auf eine maligne Transformation besteht.²

Knochenbiopsie

• Höchste Sensitivität und Spezifität, aber selten erforderlich

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf die Erkrankung

Therapie

Therapieziele

• Schmerzen behandeln.
• Den lokal gesteigerten Knochenumbau bremsen, um Komplikationen zu verhindern.

Allgemeines zur Therapie

• Die Therapie ist eine fachärztliche Aufgabe; eine kurative Therapie gibt es nicht.
• Therapieindikationen²⁵
  • Schmerzen im Pagetareal oder andere beeinträchtigende Symptome
  • Befall von Skelettanteilen, die mechanisch belastet sind und deformiert werden können (z. B. Becken, Femur, Tibia) oder bei Gefahr von funktionellen Störungen an Nerven, ZNS, Gehör, Gelenken.
  • Alle anderen Patient*innen benötigen keine medikamentöse Therapie, Verlaufskontrollen werden jedoch empfohlen.
• Ausschlaggebend für die Therapie ist die Wirkung in Hinblick auf die Symptome und etwaige Komplikationen, aber auch die Dauer der Remission sowie das Auftreten von Nebenwirkungen.
• Sofern Bedarf für eine krankheitsmodifizierende Therapie besteht, sind potente Bisphosphonate das Mittel der Wahl.
  • Ziel: Senkung der AP in den Normbereich, da AP mit Paget-Aktivität korreliert.

Medikamentöse Therapie

• Bisphosphonate führen zu einer Verringerung der Aktivität in den Läsionen, reduzieren die Schmerzen und erhöhen die Lebensqualität; außerdem normalisieren sie die AP.⁴
• Bisphosphonate können peroral oder intravenös verabreicht werden.
• Es hat sich gezeigt, dass es keine allgemeine Bisphosphonatresistenz als Klasseneffekt gibt, sondern dass eine Nichtansprechen vielmehr substanzspezifisch zu sein scheint.³³
• In Deutschland zugelassene Medikamente zur Behandlung des M. Paget²⁵
  • Risedronat: 30 mg/Tag oral, für 2 Monate
  • Pamidronat: 30 mg/Woche i. v. über 4 Stunden, für 6 Wochen
  • Zoledronsäure: 5 mg Kurzinfusion über 15 Minuten, einmalig
• Ebenfalls zugelassen, jedoch mit schwächerer Wirkung auf die Normalisierung der AP und daher nachrangig zu verwenden:
  • Tiludronat: 400 mg/d oral, für 3 Monate
  • Etidronat: 400 mg/d oral, für 6 Monate.
• Wenn mit einem der Präparate in einem vertretbaren Zeitraum kein ausreichender Therapieeffekt erreicht wird, ist entweder die Dosis zu erhöhen, sind die Applikationsintervalle zu verkürzen, oder es sollte auf ein anderes Präparat gewechselt werden.
• In einigen Fällen kann auch die Therapie mit Calcitonin erfolgen:
  • Calcitonin: 100 E/Tag s. c. für 1 Monat, gefolgt von bis zu 300 E/Woche s. c. für 6 Monate.

Ergänzungen von Kalzium und Vitamin D?

• Patient*innen, die Bisphosphonate einnehmen, benötigen in der Regel Kalzium- und Vitamin-D-Supplemente.
• Studien deuten auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Kalziumsupplementen und einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen hin.³⁴
• Vor- und Nachteile solcher Supplementierungen sind gegeneinander abzuwägen.

Weitere Therapien

• Bei Problemen, die im Zusammenhang mit dem Beugen der unteren Extremitäten, mit Gangstörungen oder einer Spinalstenose stehen, kann mithilfe orthopädischer Schuhtechnik, eines Stocks, von Orthesen oder einer Physiotherapie Abhilfe geschaffen werden.
• Sturzprophylaxe
• Das Heben schwerer Lasten unter Beteiligung der Wirbelsäule vermeiden.
• Übergewicht vermeiden, um die Belastung der gewichttragenden Knochen zu reduzieren.
• Hörgeräte sind von einem frühen Zeitpunkt an angebracht.
• Eine Operation ist selten erforderlich und kommt in erster Linie dann zur Anwendung, wenn Komplikationen auftreten.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Chronische, fortschreitende Erkrankung, deren Progression mittels Bisphosphonat-Therapie signifikant verlangsamt werden kann.

Komplikationen

• Mögliche Komplikationen der Ostitis deformans sind Frakturen, eine Arthrose, Schwerhörigkeit, Spinalstenose, Kompression peripherer Nerven, ein vaskuläres „Steal-Phänomen“, Herzinsuffizienz, Hyperkalzämie, Nephrolithiasis und Hyperurikämie.
• Nervenkompressionssyndrome aufgrund neugebildeter Knochen, die auf Nerven Druck ausüben.
• Pathologische Frakturen sind häufig, heilen aber oft schnell.
• Bei deutlich weniger als 1 % der Patient*innen entwickelt sich ein Paget-Sarkom, ein ausgesprochen maligner Tumor.^35-36
  • Risikofaktoren für Entartung: ältere Männer, polyostotischer M. Paget^35-36

Prognose

• Die Prognose ist gut, und die Krankheit hat keinen Einfluss auf die Lebensdauer.
• Die meisten Betroffenen benötigen keine Therapie.
• Ist eine Therapie erforderlich, kommt es vor allem auf einen frühzeitigen Therapiebeginn an, um Komplikationen zu verhindern.

Verlaufskontrolle

• Die Verlaufskontrolle orientiert sich an der Beobachtung bzw. Reduzierung der Symptome sowie an der regelmäßigen AP-Messung.

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patient*innen informieren?

• Das Paget-Syndrom ist eine Knochenerkrankung, bei der es zum fokalen Knochenabbau sowie zur Neubildung von Knochengewebe kommt.
• Die Erkrankung kann frei von Symptomen verlaufen, sodass keine Therapie erforderlich ist.
• Bei Schmerzen oder wenn das Risiko von Komplikationen besteht, wird eine Behandlung mit Bisphosphonaten empfohlen.

Patienteninformationen in Deximed

• Paget-Krankheit (Ostitis deformans)

Illustrationen

Morbus Paget

Quellen

Literatur

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Autor*innen

• Lino Witte, Dr. med., Arzt in Weiterbildung Orthopädie und Unfallchirurgie, Münster
• Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).