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Kryptokokkose

Zusammenfassung

  • Definition: Pilzinfektion durch Cryptococcus neoformans; betrifft fast ausschließlich immunsupprimierte PatientenPatient*innen. Die Primärinfektion in der Lunge verläuft meisthäufig inapparent.
  • Häufigkeit: WeltweitWeltweites Auftreten; in Deutschland seltene HIV-assoziierte Infektion (Inzidenz unter 0,1 %).
  • Symptome: HäufigMeist mild und unspezifisch; schubweiser Verlauf, Lungen- und Hirnbeteiligung möglich.
  • Befunde: Nackensteife und andere meningealeKopfschmerzen, Zeichen beimeningealer 50 % der FälleReizung, jedoch selten bei HIV-Patienten; ggf. Hautausschlag.
  • DiagnoseDiagnostik:  Kultur und Nachweis von Kapselantigen.
  • BehandlungTherapie: Antimykotika (Amphotericin B + Flucytosin).

Allgemeine Informationen

Definition

  • Infektion verursacht durch den Hefepilz Cryptococcus neoformans, einem Hefepilz mit weltweiten Vorkommen. 1
  • Tritt fast ausschließlich bei immunsupprimierten PatientenPatient*innen auf und betrifft, in 80–90  % der Fälle bei HIV-PatientenPatient*innen.12
    • Etwa die Hälfte der übrigen Fällen entfällt auf immunkompetente Personen, wobei hier maligne Erkrankungen, vor allem Morbus Hodgkin sowie Organtransplantationen wichtige Risikofaktoren darstellen.
  • Die Primärinfektion betritt die Lunge und verläuft meist inapparent. Die disseminierte Kryptokokkose manifestiert sich in der Regel als Meningitis.
  • Die herkömmliche Nomenklatur unterscheidet:3
    • Cryptococcus neoformans var. grubii (Serotyp A)
    • C. n. var. neoformans (Serotyp D)
    • Hybride beider Variationen (Serotyp AD)
    • Cryptococcus gattii (Serotyp B und C)
    • Interspezies-Hybride

EpidemiologieHäufigkeit

  • Der Erreger ist ubiquitär und eineDie Exposition kommt häufig vor, bei den meisten Menschen bereits vor dem fünften5. Lebensjahr. 
    • hauptsächliches Vorkommen in Vogelfäkalien (C. neoformans), besonders von Tauben und Papageien-Arten sowie in mit Vogelfäkalien kontaminierter Erde oder Staub.23 
    • Cryptococcus gattii scheint insbesondere mit bestimmten Baumarten assoziiert zu sein.3
  • Die Inzidenz der Kryptokokkose hat parallel zum Anstieg der HIV-Infektionen zugenommen.
  • Weltweit
    • Weltweit werden jährlich 0,37–1,5 Mio. Erkrankungsfälle bei HIV- Patienten geschätzt.  In HIV-Hochprävalenzgebieten erkranken etwa 4 % der unbehandelten HIV-Infizierten an einer Kryptokokkose.3 
  • Inin Deutschland
    • In Deutschland ist die Kryptokokkose eine seltene HIV-assoziierte Infektion mit einer Inzidenz von unter 0,1 %.3
  • BeiAus Krebspatienten
    • Lautepidemiologischen einerund Studieinfektiologischen Gründen ist die Kryptokokkoseexakte Identifizierung (C. neoformans vs. C. gattii) und ggf. die Typisierung klinischer Cryptococcus-Isolate von Bedeutung.3
      • Es gibt erste Hinweise dafür, dass bei Patientender mit chronischerHIV-assoziierten lymphatischer Leukämie, Morbus Hodgkin, chronischer myeloischer Leukämie oder multiplem Myelom am häufigsten; die Inzidenzen lagen entsprechend bei 24.3, 13.3, 10.9 und 6.9 pro 1.000 Personen.4
      • Patienten mit einem soliden Tumor hatten nur selten einezerebralen Kryptokokkose der Sequenztyp des Erregers prognostische Bedeutung hat.

    Ätiologie und Pathogenese

    • CryptococcusDer neoformansAbschnitt istbasiert, einsofern innicht anders gekennzeichnet, auf dieser Referenz.3
    • Inhalation der Naturhitze- weitund verbreiteteraustrocknungsresistenten HefepilzErreger
    • Auch mitVerletzungsmykosen geringersind Virulenz, der aber vor allem bei Menschen mit geschwächter zellulärer Immunabwehr zur Erkrankung führtbeschrieben.
    • C. neoformans wird in vier Serotypen unterteilt: Typ B und C kommen ausschließlich in tropischen Gebieten vor, während Typ A und D weltweit verbreitet sind.
    • Die höchste Konzentration an Serotyp A und D befindet sich in Taubenfäkalien. In den westlichen Industrieländern erfolgt die Übertragung auf den Menschen wahrscheinlich durch die Inhalation von getrocknetem Taubenkot-Staub.
    • Übertragung
      • erfolgt meistens durch Inhalation von Staubpartikeln von kontaminiertem Vogelkot. 
      • keineEine Übertragung von Mensch zu Mensch.

    Immunabwehr desscheidet Wirts

    • Dieals wichtigstenInfektionsweg prädisponierendennahezu Faktoren für eine Kryptokokkose sind HIV-Infektion, Steroidtherapie, Organtransplantation, chronische Leukämie, Lymphome und Sarkoidose.1
    • Diese Risikogruppen veranschaulichen die Bedeutung der zellulären Immunabwehr bei der Kryptokokkoseaus.
    • ZurHaus-, Eliminationund vonWildtiere, Kryptokokkeninsbesondere müssen MakrophagenKatzen, und andere EffektorzellenWirbeltiere mobilisiertkönnen undebenfalls aktiviertan werden.einer DiesKryptokokkose geschieht durch die Bildung von TH1-Helferzellen, die unter anderem die Zytokine IL-2, TNF-Alpha und Interferon-Gamma produzierenerkranken.
    • VirulenteEine StämmeÜbertragung vonvom C.Tier neoformanszum stimulierenMenschen diewurde Freisetzung dieser Zytokinebislang nicht beobachtet.
    • DasInkubationszeit Kryptokokken-Kapselantigen kann aber die Sekretion von IL-10 induzieren, wodurch das Zytokingleichgewicht in Richtung TH2 verlagert5 und die zelluläre Immunantwort gehemmt werden.
    • Die TH2-Helferzellen produzieren andere Zytokine, die wiederum B-Zellen zur Bildung von Antikörpern anregen.
    • Beim Morbus Hodgkin setzen Sternberg-Reed-Zellen ebenfalls Zytokine frei, die die TH1-Immunantwort herunterregulieren.
    • Dies trägtbis zu einermehreren allgemeinen Schwächung der zellulären Immunabwehr dieser Patienten bei.6

    Pathogenese der Kryptokokken-Pneumonie

    • Die Infektion erfolgt durch Inhalation.
    • Die Erkrankung kann in der Lunge manifestieren, ausheilen oder hämatogen streuen.
    • Immunkompetente Wirte entwickeln nur sehr selten klinische Symptome einer Kryptokokken-Pneumonie.
    • Progredienz und Dissimination der Erkrankung entstehen meist aufgrund einer geschwächten zellulären Immunität.Monaten

    Prädisponierende Faktoren

    ICPC-2

    • A78 Infektionskrankheit IKA

    ICD-10

    • B45 Kryptokokkose
      • B45.0 Kryptokokkose der Lunge
      • B45.1 Kryptokokkose des Gehirns
      • B45.2 Kryptokokkose der Haut
      • B45.3 Kryptokokkose der Knochen
      • B45.7 Disseminierte Kryptokokkose
      • B45.9 Kryptokokkose, nicht näher bezeichnet

    Diagnostik

    Diagnostische Kriterien

    • Immunsupprimierte PatientenPatient*innen mit kulturellem Nachweis von Cryptococcus neoformans im Liquor oder Blut

    Differenzialdiagnosen

    • Zerebrale oder meningeale Metastasen
    • Chronische Meningoenzephalitis aufgrund anderer Ursachen, vor allem tuberkulöse Meningitis
    • Morbus Hodgkin
      • Intrakranielle Metastasen sind selten, während komplizierte ZNS-Infektionen häufiger vorkommen.
    • Non-Hodgkin-Lymphom
      • Karzinomatkarzinomatöse Meningitis ist häufig, vor allem die aggressive Art.74
      • Liquordiagnostik: meist mäßige Leukozytose, erhöhter Proteinspiegel und verringerte Glukosekonzentration
      • unterschiedliche Befunde bei CT und MRT des Gehirns
      • Ödeme, Pseudozysten und Hydrozephalus sind evtl. nachweisbar.

    Anamnese

    • Die disseminierte Kryptokokose Kryptokokkose kann jedes Organ betreffen, streut jedoch vor allem ins zentrale Nervensystem.
      • 3
    • Die klinischen Symptome sind häufig mild und unspezifisch bei schubweisem Krankheitsverlauf.
      • Es treten Kopfschmerzen, Müdigkeit, Fieber und mit der Zeit auch fokal-neurologische Symptome auf.
      • Bei fortschreitender Erkrankung können Verwirrtheit und andere mentale Veränderungen (inklusive Hirnnervensymptome), Übelkeit undsowie Erbrechen beobachtet werden.
      • NackensteifeNackensteifigkeit trittist nurselten.
    • Primärstadium der Infektion ist häufig klinisch inapparent, kann sich aber auch klinisch als Pneumonie manifestieren und in wenigenmanchen Fällen aufchronisch progredient sein.3
    • Mit hämatogener Dissemination kann der Erreger in alle parenchymatösen Organe gelangen; Augen, Knochen und Gelenke können ebenfalls betroffen sein.3
    • Kryptokokkosen nach einer Hautverletzung können lokalisiert bleiben.
    • Symptome und Krankheitsverlauf sind abhängig vom Immunstatus desder WirtesPatient*in.12

    Klinische Untersuchung

    • NackensteifeNeurologischer und andere meningeale Untersuchungsbefund 
      • Zeichen tretenmeningealer beiReizung?
      • Hirnnervenausfälle?
      • Nackensteifigkeit etwa(selten)?
    • Neben 50einer %subakuten derMeningoenzephalitis Betroffenenkann auf,auch sindeine jedochchronische beiMeningitis HIV-Patienten seltenauftreten.
    • Hautveränderungen (ähnlich Dellwarzen) als Manifestation einer disseminierten Kryptokokkose können nachweisbar sein.
      • 10–15  % der Betroffenen haben Hautläsionen wie akneähnliche Papeln und Abszesse.
    • Fieber?

    ErgänzendeDiagnostik Untersuchungenbei Spezialist*innen

    • Lumbalpunktion1
      • Nachweis von Kryptokokken im Liquor (Tintenpräparat)
      • erhöhter DruckLiquordruck
      • variable Pleozytose
      • erhöhter Proteinspiegel und verringerte Glukosekonzentration
    • BlutkulturSerologie3
      • ggf.Im NachweisVordergrund vonsteht Kryptokokken
    • Kryptokokkenantigender in SerumAntigen- und Liquor

    Diagnostiknicht beimder Spezialisten

    Mikrobiologische Diagnostik

    • Besteht im Wesentlichen aus dem Anlegen einer Kultur und dem Nachweis des Kapselantigens
      • Die Sensitivität dieser Untersuchungen beträgt ca. 75 % bzw. 95 %.8
    • Bei Meningitis ist Liquor das am besten geeignete UntersuchungsmaterialAntikörpernachweis.
    • Der Antigennachweis wird vorrangig im Serum ist hilfreich und hatLiquor durchgeführt.
    • Herkömmliche kommerzielle Antigen-Nachweistests besitzen eine hohe SensivtivitSpezifität bezüglichund einerSensitivität Kryptokokkenmeningitis(> 95 %) bei HIV-PatientenInfizierten mit hoher Keimzahl. 
      • DieCave: BestimmungEin deszytologisch Kapselantigensund liefertserologisch sehrunauffälliger schnelleLiquorbefund Ergebnisseschließt eine Kryptokokkose nicht aus und sollte bei begründetem Verdacht durch ein Antigen-Screening im Serum ergänzt werden.
      • EsBei lokalisierten Infektionen (z. B. Pneumonie) nicht immunsupprimierter Personen liegt die Sensitivität niedriger.
  • Mikroskopie3
    • mikroskopischer Direktnachweis bekapselter Hefen im Tuschepräparat aus Liquorsediment, Urin, Biopsat, Blutkultur oder bronchoalveolärer Lavage
  • Ein kultureller Nachweis ist daheri. d. R. entscheidendinnerhalb weniger Tage möglich. Zur Unterscheidung von anderen Hefen werden Spezialmedien eingesetzt.3
    • Ein kultureller Nachweis von Cryptococcus neoformans sollte stets abgeklärt werden, dieda Diagnoseder Organismus in der Regel kein Bestandteil von Normal- oder transienter Flora ist.
    • Quantitative Kulturen vor und 2 Wochen nach Beginn einer antimykotischen Therapie können hilfreich sein, um ein Therapieansprechen zu erwägen,dokumentieren.
  • Histologie: wennNachweis Patientenvon Hefen in der Regel mit einerumgebender HIVKapsel in der Versilberung3
  • Kraniales MRT (T1-Infektion oderund anderenT2-Wichtungen prsowie T1-Wichtungen mit Kontrast)1
    • evtl. meningeale Anreicherung, selten fokale intrazerebrale Lädisponierendensionen Faktorenmit unklareringförmiger ZNS-SymptomeKontrastmittelanreicherung, zeigenKryptokokkom
  • Kraniales CT mit Kontrastmittel1
    • evtl. diffuses Hirnödem

Therapie

Therapieziel

  • EliminationInfektion der Infektionsanieren.

Allgemeines zur Therapie

  • Stationäre Einweisung und antimykotische Therapie
  • Die frühzeitige Diagnose und Therapie sind entscheidend für das Therapieergebnis.
  • Stationäre Einweisung und eine antimykotische Therapie isnd bei schweren Verläufen entscheidend.

Medikamentöse Therapie

  • Bei leichter Erkrankung3
    • Monotherapie mit Fluconazol
    • bei HIV-positiven PatientenPatient*innen Langzeitprophylaxe mit Fluconazol 1  x  200  mg p.  o. nach Abschluss der Behandlung
  • Bei schwerer Erkrankung1
    • AmphotericinSiehe B 1 x 0,7 mg/kg iLeitlinienkasten. v.
    • Alternative:  Amphotericin B i. v. (1 x 0,3 bis 0,5 mg/kg) + Flucytosin p. o. (4 x 50 mg/kg); die Kombination wirkt synergistisch. 
    • nach Ansprechen der Therapie: Fluconazol 1 x 400 mg p. o.
    • Gesamtbehandlungszeit: sechs bis acht Wochen

Leitlinie

Kryptokokkenmeningitis: Kryptokokken-Meningitis bei HIV-PatientenPatient*innen91

  • Induktionstherapie: liposomales Amphotericin B i. v. 3 mg/kg KG plus
    Flucytosin (100 mg/kg KG/d, verteilt auf 4 Einzelgaben) über 2 Wochen
  • Alternativ kommt die Kombination Amphotericin B i. v. (0,7–1,0  mg/kg) + Flucytosin i. v. (100 mg/kg) + evtl. Fluconazol i. v. oder p. o. (2 × 200–400 mg/d für zwei bis sechs Wochen)
  • bei negativem Antigennachweis im Liquor: umstellen auf Fluconazol p. o. (400 mg KG/d) bisplus zur Immunrekonstition unter cARTFlucytosin (CD4100 mg/kg KG/d) > 150 für mindestens sechs Monate)infrage.

US-amerikanische
  • Als Empfehlungen

    • Äußerst detaillierte LeitlinieAlternativen für die BehandlungInduktionstherapie stehen Amphotericin B plus Fluconazol, Fluconazol plus Flucytosin und Fluconazol und Itraconazol als Monotherapie zur Verfügung.
      • Die Effektivität dieser Therapien wird jedoch geringer eingeschätzt als bei der Standardtherapie.
    • Anschließend erfolgt eine Konsolidierung des Therapieerfolgs mit
      Fluconazol (400 mg/d p. o.) über 8 Wochen und eine Erhaltungstherapie
      mit Fluconazol in unterschiedlichenreduzierter klinischenDosis Situationen,von darunter200 mg/d über mindestens 1 Jahr.
    • Die Therapie kann bei schwangerenerfolgreicher FrauencART bei einem CD4-Zellzahl-Anstieg
      auf > 100 Zellen/μl und Kinderneiner niedrigen oder nicht mehr nachweisbaren
      Viruslast über wenigstens 3 Monate beendet werden.
    • Gesamtbehandlungszeit: 6–8 Wochen
    • Bei Hirndrucksymptomen (Kopfschmerz, wurdenÜbelkeit, imBewusstseinsstörung) Jahrkönnen 2010wiederholte veröffentlichtLiquorpunktionen helfen, die Symptomatik zu bessern und ggf. auch die Prognose zu verbessern.103
    • Nach zunächst 2 Wochen antimykotischer Therapie sollten mikrobiologische Untersuchungen wiederholt werden, die einen Erregernachweis zeigten, um eine Sterilisierung zu zeigen.3

    Prophylaxe

    • Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.3
    • Eine spezifische Primärprophylaxe ist selten indiziert.
    • Patient*innen mit HIV-Infektion wird jedoch empfohlen, bekannte Streuquellen zu meiden.
    • Bei HIV-Infizierten aus Ländern mit hoher Kryptokokkose-Inzidenz (Afrika, Südostasien) kann vor Beginn einer antiretroviralen Therapie mittels GM-Assay eine latente Infektion ausgeschlossen werden.
    • Bei Personen mit Immunsuppression sollte eine lebenslange Sekundärprophylaxe diskutiert werden.

    Meldepflicht

    • Das IfSG sieht keine Meldepflicht von sporadischen Pilzinfektionen vor.3

    Verlauf, Komplikationen und Prognose

    Prognose

    • Unbehandelt liegt die Letalität einer KryptokokkenmeningitisKryptokokken-Meningitis bei 100  %.
      • Wird die Erkrankung frühzeitig diagnostiziert und nach den gängigen Leitlinien behandelt, so sind bei kontrollierter Grunderkrankung die meisten Kryptokokken-Infektionen heilbar.10
    • Faktoren, die auf eine schlechte Prognose hinweisen:
      • hohe Aktivität der Grunderkrankung
      • verminderte Pleozytose im Liquor
      • hoher anfänglicher Antigentiter im Serum oder Liquor
      • mentaleneurologische Beeinträchtigung
      • Auftreten der Erkrankung außerhalb des Nervensystems.

    Patienteninformationen

    Patienteninformationen in Deximed

    Quellen

    Leitlinien

    Literatur

    1. Deutsche Gesellschaft für Neurologie. S1-Leitlinie Diagnostik und Therapie HIV-1-assoziierter neurologischer Erkrankungen. AWMF-Leitlinie Nr. 030-044, Stand 2020. register.awmf.org
    2. Diamond RD. Cryptococcus neoformans. I: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE, red. Principles and practice of infectious diseases. New York: Churchill Livingstone, 2000: 2707 - 18.
    3. GoldmanRobert DL, Khine H, Abadi J, et al. Serologic evidence for Cryptococcus neoformans infection in early childhood. Pediatrics. 2001;107:E66 PubMed
    4. Robert-Koch-Institut. Epidemiologie der Kryptokokkose, Epidemiologisches Bulletin 29/12. Berlin,Stand 2012 (Zugriff 29.01.2016)2020. www.rki.de
    5. Kaplan MH, Rosen PP, Armstrong D. Cryptococcosis in a cancer hospital: clinical and pathological correlates in forty-six patients. Cancer 1977; 39: 2265 - 74. PubMed
    6. Levitz SM, Tabuni A, Nong SH, Golenbock DT. Effects of interleukin-10 on human peripheral blood mononuclear cell responses to Cryptococcus neoformans, Candida albicans, and lipopolysaccharide. Infect Immun 1996; 64: 945 - 51. PubMed
    7. Poppema S, Potters M, Visser L, van den Berg AM. Immune escape mechanisms in Hodgkin's disease. Ann Oncol 1998; 9 (suppl 5): 21 - 4.
    8. Hollender A, Kvaløy S, Lote K, Nome O, Holte H. Prognostic factors in 140 adult patients with non-Hodgkin's lymphoma with systemic central nervous system (CNS) involvement. A single centre analysis. Eur J Cancer 2000; 36: 1762 - 8. PubMed
    9. Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, Pappas PG, Perfect JR, Powderly WG et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 30: 710 - 8. PubMed
    10. Deutsche Gesellschaft für Neurologie. HIV-1-assoziierte neurologische Erkrankungen, Diagnostik und Therapie. AWMF-Leitlinie Nr. 030-044, Stand 2012. www.awmf.org
    11. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2010; 50: 291-322. PubMed

    AutorenAutor*innen

    • NicolaMoritz HerzigPaar, Dr. med., FachärztinFacharzt für Allgemeinmedizin, Sandnes (Norwegen)Münster
    • BertilDie Christenssonursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, Professor und Oberarzt, Infektionsklinik, Universitätskrankenhaus Skåne https://legehandboka.no/).
    B45; B450; B451; B452; B453; B457; B459
    Kryptokokkose; cryptococcus; a78 annan infektiös sjukdom; Kryptokockos
    A78
    Pilzinfektion; Cryptococcus neoformans; Supprimiertes Immunsystem; Immunsuppression; Geschwächte Immunabwehr; HIV-assoziierte Infektion; Taubenkot; Kryptokokkenmeningitis
    Kryptokokkose
    U-NH 08.02.18
    BBB MK 28.08.2023 revidiert und umgeschrieben. Check GO 5.2.
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    Definition: Pilzinfektion durch Cryptococcus neoformans; betrifft fast ausschließlich immunsupprimierte PatientenPatient*innen. Die Primärinfektion in der Lunge verläuft meisthäufig inapparent.
    Infektionen
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