Leri-Weill-DyschondrosteoseDyschondrosteosis (LWD)

Zusammenfassung

• Definition:Erblich bedingte Form von Kleinwuchs, ausgelöst durch Veränderungen des SHOX-Gens, in Kombination mit weiteren skelettalen Auffälligkeiten.
• Häufigkeit:Prävalenz unbekannt.
• Symptome:Kleinwuchs, evtl. Schmerzen im Bereich der Handgelenke und eingeschränkte Funktion der Handgelenke.
• Befunde:Typische klinische Befunde sind Kleinwuchs, verkürzte Unterarme und Unterschenkel (Mesomelie) und eine Deformität im Bereich des Handgelenks (Madelung-Deformität).
• Diagnostik:Röntgen des Handgelenks; genetische Testung.
• Therapie:Therapie mit Wachstumshormon zur Steigerung der Endgröße.

Zusammenfassung

• Definition: Eine erbliche Skelettdysplasie, die durch moderaten Kleinwuchs, verkürzte Unterschenkel und Unterarme sowie eine Wachstumsstörung des Handgelenks gekennzeichnet ist.
• Häufigkeit: In Norwegen werden jedes Jahr 12 bis 30 Kinder mit einer LWD geboren.
• Symptome: Kleinwuchs, evtl. Schmerzen und eingeschränkte Funktion der Handgelenke
• Befunde: Typische klinische Befunde sind Kleinwuchs, verkürzte Unterarme und Unterschenkel (Mesomelie) und eine Deformität im Bereich des Handgelenks (Madelung-Deformität).
• Diagnostik: Röntgen des Handgelenks und Gentest
• Therapie: Therapie mit Wachstumshormon, bis sich die Wachstumsfugen geschlossen haben

Allgemeine Informationen

Zentrale Quelle

• Sunnaas sykehus. Leri-Weill dyskondrosteose (LWD). Letzte Aktualisierung: September 2016. www.sunnaas.no

Definition

• Auch Leri-Weill-Syndrom genannt (LWD)
• Die LWD ist eine Erbkrankheit, dieAusgelöst durch Skelettanomalien (Skelettdysplasie) in Form eines mittelgradigen Kleinwuchses, verkürzter Unterschenkel und Unterarme (Mesomelie) und einer WachstumsstörungMutationen des HandgelenksSHOX-Gens (MadelungShort Stature Homeobox-DeformitätContaining Gene) gekennzeichnet ist.¹
• DieBei voraussichtlicheder KLWD liegen stark ausgeprägte klinische Symptome vor. 
  • SHOX-Mutationen körperendgrnnen abgesehen vom LWD auch zu milderen Phänotypen führen, die z. B. lediglich mit Kleinwuchs ohne weitere Auffälligkeiten einhergehen.
• Klassische klinische Triade 
  • Kleinwuchs (Größe liegtunterhalb beider erwachsenen3. FrauenPerzentile)
  • Mesomelie etwa(verkürzte zwischen 142Unterschenkel und 157Unterarme)
  • Madelung-Deformität (Wachstumsstörung des Handgelenks); tritt teilweise erst mit Beginn der cmPubertät undauf.
• Weibliche beiBetroffene Msind hännernufig zwischenstärker 152 und 179 cmbetroffen.
• Die Ausprägung der klinischen Symptome werdenvariiert oftstark erstunter im Alter von 5–6 Jahren oder später sichtbar. Deshalb wird die Diagnose bei vielen Patienten erst spät gestellt. Eine frühzeitige Diagnose ist wichtig, da die Erkrankung mit Wachstumshormon behandelt werden kannBetroffenen.

Häufigkeit

• InDie Norwegengenaue werdenPrävalenz jedesist Jahrnicht 12bekannt.
  • Schätzungen bisgehen 30 Kinder mitvon einer LWDPrävalenz geborenvon 1:1.
  • In000–2.000 Norwegen leben schätzungsweise 300 Personen mitin der ErkrankungAllgemeinbevölkerung aus.
• Insgesamt scheinen mehr Frauen als Männer betroffen zu sein; die Gründe hierfür sind nicht bekannt.¹ 

Ätiologie und PathogeneseUrsachen

• GendefektUrsächlich sind Veränderungen, die das SHOX-Gen betreffen.^1-3
• Die LWD ist auf einen Gendefekt (Mutation des SHOX-Gens) zurückzuführen, der bei mehr als 80 Prozent der Betroffenen nachweisbar ist.
• Der Gendefekt liegt auf dem Geschlechtschromosom (X- oder Y-Chromosom), folgt aber dennoch dem dominanten Erbgang (sogenannte pseudoautosomal-dominante Vererbung).
• Vererbung
• Wenn ein Elternteil eine LWD aufweist, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent, dass das Kind die Erkrankung erbt.
• SHOX-Gen
• Istgelegen auf dem X-Chromosom und dem Y-Chromosom
• Normalerweise lokalisiertsind also 2 Kopien des SHOX-Gens vorhanden.
• Das von diesem Gen kodierte Protein ist an der Knochenentwicklung beteiligt und spielt insbesondere beim Wachstum und der Reifung der Knochen von Armen und Unterschenkeln eine Rolle.
• MadelungHaploinsuffizienz (das Gen liegt normalweise in doppelter Ausfertigung vor; liegt nur noch eine Genkopie vor, so kommt es zu Symptomen) des SHOX-Deformität
Gens als Ursache der LWD
• Anomalesdurch Verhältnisheterozygote zwischen(d. Radius,h. Ulnanur undeine KarpalknochenGenkopie betreffende) Deletionen des HandgelenksSHOX-Gens (bei 80–90 % der Betroffenen)
• Kannseltener: zudirekte einerheterozygote spontanenpathogene dorsalenMutationen Subluxationdes derSHOX-Gens
• Auch distalenMutationen in Ulnabenachbarten Bereichen, in einedenen lateralesich Fourchette-StellungSteuerelemente für die Ablesung des HandgelenksSHOX-Gens führenbefinden (sog. PAR1-Anteile), können LWD auslösen.
• Extrem selten sind Chromosomenstörungen ursächlich, die das X- oder Y-Chromosom betreffen (z. B. Translokationen).

Prädisponierende FaktorenDifferenzialdiagnosen

• ErblicheTurner-Syndrom Genverbei weiblichen Betroffenen
  • Beim Turner-Syndrom kommt es ebenfalls zur SHOX-Haploinsuffizienz aufgrund numerischer oder struktureller Veränderungen, die das X-Chromosom betreffen.
• Idiopathischer Kleinwuchs
• Mesomele Dysplasie Typ Langer
  • Durch biallelische (d. h. beide Genkopien betreffende) SHOX-Veränderungen: Kann auftreten, wenn beide Elternteile ein LWD aufweisen.
  • deutlich schwerer Betroffene 
  • schwerer Kleinwuchs: Endgröße 5,5–8,9 Standardabweichungen unterhalb des Medians
• Andere Syndrome, die mit Kleinwuchs einhergehen, z. B. Silver-Russell-Syndrom.

ICPC-2

• T10 Wachstumsverzögerung
• T80 Angeb. Fehlbild., endokrin/metabol.

ICD-10

• Q77 Osteochondrodysplasie mit Wachstumsstörungen der Röhrenknochen und der Wirbelsäule
• Q77.8 Sonstige Osteochondrodysplasien mit Wachstumsstörungen der Röhrenknochen und der Wirbelsäule

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose wird auf Grundlage der klinischen Befunde und demdes Skelettröntgenntgens gestellt und kann durch eineneine Gentestmolekulargenetische (Anomalien im SHOX-Gen)Untersuchung bestätigt werden.

Differenzialdiagnosen

• ^{Idiopathischer Kleinwuchs1}
• Turner-Syndrom
• Mesomele Dysplasie Typ Langer (kann auftreten, wenn beide Elternteile eine LWD aufweisen)

Anamnese

• Die Symptome werden oft erst im Alter von 5–6 Jahren oder später sichtbar.
  • Bei Geburt kann die Körperlänge leicht vermindert sein.¹ 
• DasDie SpektrumAusprägung der BeschwerdenSymptome istvariiert breitstark.
  • Umfang und Schweregrad der Symptome sind auch von Familie zu Familie, aber auch innerhalb einer Familie, sehr unterschiedlich.
• Anomalien im Bereich des Handgelenks und Unterarms (Madelung-Deformität) können Schmerzen hervorrufen und die Beweglichkeit des Handgelenks einschränken.
• Frauen sind häufig stärker betroffen als Männer.
• Aufgrund des geringen Grads der Beeinträchtigung leben vermutlich viele Personen mit einer LWD, ohne es zu wissen.
• Umfang und Schweregrad der Symptome sind von Familie zu Familie, aber auch innerhalb einer Familie, sehr unterschiedlich.

Klinische Untersuchung

• Leichter bis mittelgradiger Kleinwuchs, wobei nicht alle Knochen verkürzt sind (disproportionaler Wuchs).^1,3
• Mesomelie
  • Bedeutet, dass die mittleren Segmente einer Extremität verkürzt sind.
  • bei 60–100 % der weiblichen Betroffenen
  • bei 45–82 % der männlichen Betroffenen
  • Das Längenwachstum der Unterarmknochen (Ulna und Radius) und Unterschenkelknochen (Fibula und Tibia) ist am stärksten beeinträchtigt.
  • Verhältnis von Sitzhöhe zu Körpergröße vergrößert: Hinweis auf Verkürzung der Unterschenkel^1,4
• Madelung-Deformität
• EineVerbindung Fehlstellungvon mitRadius, Wachstumsstörung der Unterarmknochen (Ulna und Radius),Karpalgelenk diegestört: Kann zu einerspontaner Verkürzungdorsaler desSubluxation Unterarms/der Unterarmedistalen und einem „Knick“ im HandgelenkUlna führthren (erinnert an eine Gabel).
• Distale Ulna prominent, Supination und Pronation des Unterarms eingeschränkt
• Liegt bei rund 60–100 % der Mädchen und 45–80 % der Jungen vor und kann die Beweglichkeit des Handgelenks einschränken. Ruft bei manchen PatientenPatient*innen Schmerzen hervor.2
• Wird oft erst immit zunehmendem Alter von 10–12 Jahren sichtbar. Bei 50–60 Prozent der Patienten sind beide Unterarme von der Fehlstellung betroffen.erkennbar
• Manche Personen weisen eine Madelung-Deformität auf, ohne an einer LWD zu leiden.
• Auch Fehlstellungen im Bereich der Knie und Knöchel aufgrund einer Fehlentwicklung des Wadenbeins und der Fußwurzel sind möglich.¹
• Dies kann zu Problemen beim Gehen (Gangstörung) und Schmerzen führen.
• Es ist unklar, ob ein Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Fehlstellungen und dem Grad der Beschwerden besteht.
• Weitere mögliche Fehlstellungen
• Verbiegung der Tibia
• Fehlstellung des Ellenbogengelenks

ErgänzendeDiagnostik Untersuchungenbei Spezialist*innen

• RöntgenRadiologische Untersuchungen¹
• Das Ausmaß der Skelettveränderungen ist sehr unterschiedlich.
• Im Rahmen der Diagnostik und anschließend jährlich, falls die PatientenPatient*innen mit Wachstumshormon behandelt werden, sollten Aufnahmen des Handgelenks angefertigt werden, um die skelettale ReifungSkelettreifung zu überwachen.
• GentestGenetische Diagnostik¹
  • Array-Untersuchung zum Nachweis von kleinen Deletionen oder Duplikationen der Chromosomen
  • direkte Genanalyse des SHOX-Gens 
  • oder Paneldiagnostik/Exomdiagnostik unter Einbeziehung möglicher Differenzialdiagnosen

Indikationen zur Überweisung

• Kinder,Bei beiV. denen die Diagnosea. LWD gestellt wird, solltensollte zur Kontrolleweiteren desAbklärung Längenwachstumsder anVerdachtsdiagnose und zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen eine KinderklinikÜberweisung überwiesenzu werdeneiner pädiatrischen und humangenetischen Praxis erfolgen.
• Kinder mit LWD sollten im Alter von etwa 8 Jahren an einen Handchirurgen an der Universitätsklinik überwiesen werden.
• Geschwister
• Bei Geschwistern, bei denen das Risiko eines SHOX-Defekts besteht, wird eine präsymptomatische Diagnostik und Therapie empfohlen, um diejenigen, die von einer Behandlung mit Wachstumshormon profitieren würden, möglichst frühzeitig zu identifizieren.³

Norwegische Priorisierungsrichtlinien: Kinderkrankheiten

Kleinwuchs, nichtfamiliärer (empfohlene Frist: 12 Wochen)

Weitere Angaben zur Störung/Erkrankung

Kein Verdacht auf familiären Kleinwuchs; Wachstumsverlauf kreuzt nach dem Alter von 1 Jahr zwei Perzentilen; aktuelle Größe unterhalb der 2,5. Perzentile und Wachstum unterhalb der 25. Perzentile

Recht auf notwendige fachärztliche Gesundheitsversorgung?

Ja

Indizierte fachärztliche Gesundheitsversorgung

Diagnostik

Empfohlene Frist bis zum Beginn der Diagnostik

12 Wochen

Individuelle Faktoren, die Einfluss auf den Rechtsanspruch oder die Frist bis zum Beginn der Gesundheitsversorgung haben können

Voraussichtliche Körperendgröße sehr gering

Quelle: Helsedirektoratet.no

Therapie

Therapieziel

• Falls wünschenswert: Steigerung des Längenwachstums^1,3

Allgemeines zur Therapie

• Vor der Pubertät (bis zum Schluss der Wachstumsfugen): Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon^1,3
• KannFührt indiziertzu sein,einer fallsZunahme dieder voraussichtliche KörperendgrEndgröße beivon Frauen7–10 untercm.
• Zur 150 cmKontrolle des Knochenalters und beizur MBestimmung des Alterungsprozesses sollte vor Beginn der Therapie und jännernhrlich unterwährend 160 cmder liegtWachstumshormontherapie eine Röntgenaufnahme des Handgelenks angefertigt werden. Die abschließende Wachstumsphase ist häufig am stärksten gestört.¹
• Evtl. handchirurgischer Eingriff imbei Alterstarken vonSchmerzen 8 Jahrenaufgrund der Madelung-Deformität
• Kinder nach der Pubertät und Erwachsene
• Wachstumshormon: hatWachstumshormone zeigen keine Wirkung mehr.

Empfehlungen für PatientenPatient*innen

• Falls die Madelung-Deformität Beschwerden hervorruft, sollten körperliche Aktivitäten wie Heben, Greifen, Schreiben, Schreiben auf der Tastatur und Sportarten, die das Handgelenk belasten, eingeschränkt werden.

Medikamentöse Therapie

• Wachstumshormon
• Injektionen mit einer Dosis von 50 µg/kg Körpergewicht und Tag
• Nutzen: Steigerung der Körperendgröße um 7–10 cm
• Die Therapie wird fortgeführt, bis sich die Wachstumsfugen geschlossen haben (anhand von Röntgenaufnahmen des Handgelenks beurteilt).

Operative Therapie

• Handchirurgischer Eingriff im Alter von 8 Jahren
• Eine prophylaktische Operation mit Spaltung des Vickers-Bandes kann indiziert sein, um die Entwicklung einer Madelung-Deformität zu verhindern oder zu begrenzen.
• Operation nach der Pubertät
• Falls die Handgelenke starke Beschwerden verursachen, kann eine operative Versteifung indiziert sein.
• Die Operationsergebnisse lassen sich nicht sicher vorhersagen. Eine Operation wird nur bei starken Beschwerden empfohlen.

Weitere Therapien

• Evtl. Stützorthesen oder -schienen
• Bei manchen Patienten können Schmerzen in den Handgelenken durch Handgelenksschienen (Orthesen) und Schmerzen in den Beinen durch Einlagen gelindert werden.
• Evtl. ergonomische Maßnahmen, wenn Madelung-Deformität Beschwerden verursacht

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• DieBei SymptomeGeburt werdenist erstdie imKörpergröße Schulaltermeist klinischnur sichtbarleicht undvermindert.
• Während verstärkender sichKindheit kommt es dann zu einer deutlichen Wachstumsverzögerung mit zunehmendemdarauf Alterresultierender deutlich verminderter Körpergröße.
• Die finale Körpergröße (ohne Therapie) ist bei weiblichen Betroffenen um 2,84 Standardabweichungen verringert, bei männlichen Betroffenen um 2,36 Standardabweichungen.^1,3 
• Die Madelung-Deformität entwickelt sich im fortgeschrittenen bis späten Kindesalter und ist bei Mädchen häufiger und schwerer ausgeprägt.

Prognose

• Bei frühzeitiger Diagnose und Therapie kann die Körperendgröße um 7–10 bis 10 Zentimetercm gesteigert werden.¹

Verlaufskontrolle

Plan

• Die Verlaufskontrolle findet in der Kinderklinik/beim Kinderarzt statt.
• WHalbjährend das Kind wächst, wird zweimal jährlich einehrliche Kontrolle des LWachstums¹
  • Überwachung der Größenparameter und des Wachstums: Größe, Armspannweite, Sitzhöhe⁴
• Beurteilung des Pubertängenwachstumstsstadiums empfohlenzur Beurteilung der Therapie mit Wachstumshormonen
• Auf skelettale Auffälligkeiten wie z. B. Madelung-Deformität und Skoliose achten.
• BeiBMI-Kontrolle: BehandlungDer mitBMI Wachstumshormonist solltenhäufig jährlichetwas Aufnahmen des Handgelenks angefertigt werden, um die skelettale Reifung zu überwachenerhöht. 

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patienten informieren?Selbsthilfe

• InBundesverband NorwegenKleinwüchsige istMenschen dasund TRSihre dasFamilien e. V. (BKMF)
• Bundesselbsthilfeverband Kleinwüchsiger Menschen (VKM)
• Bundesselbsthilfevereinigung für dieKinder, Leri-Weill-DyschondrosteoseJugendliche zuständigeund Kompetenzzentrum.
• Alle PatientenErwachsene mit dieser Diagnose können sich dort anmelden und Kursangebote nutzenseltenen, sichchronischen vonSkelett-Erkrankungen Spezialisten beraten lassen usw.
• Normalerweise findet jedes Jahr ein Kurs für Personen mit Leri-Weill-Dyschondrosteose statte. DortV. können Betroffene andere Personen mit der gleichen Diagnose kennenlernen und sich ausführlicher über die Erkrankung informieren und sich beraten lassen.

Patienteninformationen in Deximed

• Leri-Weill-Dyschondrosteose
• In Norwegen ist das TRS das für die Leri-Weill-Dyschondrosteose zuständige Kompetenzzentrum.(BSHV)