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Erythropoetische Protoporphyrie

Zusammenfassung

  • Definition:Bei einer erythropoetischen Protoporphyrie (EPP) ist die Aktivität des achten8. und letzten Enzyms der Hämsynthese herabgesetzt.
  • Häufigkeit:Prävalenz ca1:75.000 bis 1:180200.000.
  • Symptome:Akute Photosensitivität vonder FrühlingsbeginnHaut, bisLeberschädigung zum Spätsommermöglich.
  • Befunde:NachBereits starkernach Sonnenexponierungkurzer kannSonnenexposition esstarke zuSchmerzen, WundenBrennen, Erytheme und KrustenbildungÖdeme kommender exponierten Haut.
  • DiagnoseDiagnostik:Zusatzuntersuchungen von Urin, Blut und Stuhl.
  • BehandlungTherapie:Die Hauptbehandlung besteht in der Vermeidung von Sonnenlicht. Afamelanotid.

Allgemeine Informationen

  • Der Artikel basiert, sofern nicht anders gekennzeichnet, auf dieser Referenz.1

Definition

  • Porphyrien sind eine heterogene Gruppe metabolischer Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal darin besteht, dass eines der Enzyme der Hämsynthese eine veränderte Aktivität aufweist.12-4
  • Bei einer erythropoetischen Protoporphyrie (EPP) ist die Aktivität des achten8. und letzten Enzyms der Hämsynthese herabgesetzt.25
    • Eine X-chromosomale Protoporphyrie wird durch eine erhöhte Aktivität des ersten1. Enzyms der Hämsynthese verursacht und manifestiert sich klinisch gleich wie die EPP.
  • Eine Anhäufung von Metaboliten führt zu phototoxischen Hautmanifestationen.
  • Ein Leberversagen ist eine seltene, aber gefürchtete Komplikation.

Häufigkeit

  • Prävalenz ca.weltweit zwischen 1:18075.000 und 1:200.0002-3

Ätiologie und Pathogenese

  • Porphyrien, Enzymdefekte
    Porphyrien,Die Enzymdefekte
    DerEPP Erbgangwird ist prinzipiell autosomal rezessiv.
    • Beibei den meisten PatientenPatient*innen istautosomal allerdingsdominant diesevererbt eineund Mutationresultiert eineaus häufigMutationen auftretendeim GenvarianteFerrochelatase (FECH)-Gen auf Chromosom 18q21.3, die beieine ca.katalytische 10 % der weißen Bevölkerung vorkommt.
  • Die Mutationen führen zu einer verringerten AktivitätDefizienz des achtengleichnamigen und letzten8. Enzyms der Hämsynthese,m-Biosynthese zur Folge haben.4
  • Die klinische Ausprägung wird durch Anwesenheit des hypomorphen FECH-Allels IVS3-48C in trans modifiziert.2
  • Es wurden auch rezessive Vererbungen mit zwei mutierten FECH-Allelen berichtet.2
  • Bei 2 % der FerrochelatasePatient*innen mit voll ausgeprägtem Krankheitsbild wurden als Ursache Gain-of-Function-Mutationen im Gen der erythrozytenspezifischen Aminolävulinsäure-Synthetase 2 (ALAS2; Xp11.21) gefunden. Diese Form wird X-chromosomal-dominante Protoporphyrie genannt.2
  • Die verringerte Aktivität der FECH), dasdie Eisen in das Protoporphyrin einbaut, und es kommtführt zu einer AkkumulierungAkkumulation von Protoporphyrin in den Erythrozyten.
    • Protoporphyrin wird in den Erythrozyten vonin Globinder befreit undFolge an Plasmaproteine gebunden, möglicherweise durch geringe Mengen von Licht.
    • Wirdund in andere Organe im Körper, u. a.wie Haut und Leber, transportiert.
    • Es kommt zu einer Anlagerung an lipidhaltigenlipidhaltige Strukturen, die geschädigt werden, wenn Licht mit einer Wellenlänge von rund 400 nm nmoder mehr auf das Protoporphyrin trifft.
  • Die am meisten befgefürchteterchtetste Komplikation ist eine Leberschädigung, undbis einhin kleiner Anteil der Patienten mit EPP entwickelt ein fulminanteszum Leberversagen.

Prädisponierende Faktoren

  • Vererbung

ICPC-2

  • T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

ICD-10

  • E80 Störungen des Porphyrin- und Bilirubinstoffwechsels
    • E80.2 Sonstige Porphyrie

Differenzialdiagnosen

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • NachweislichDie erhöhtesDiagnostik Niveaustützt ansich freiemauf Protoporphyrinvier Säulen:4
    1. Inspektion (Hautveränderungen, neuroviszerale Symptome) sowie Eigen- und Familienanamnese
    2. biochemische Untersuchungen in denUrin, Stuhl, Erythrozyten und Plasma in Kombination mit einer typischen Krankengeschichte
    3. Dieenzymatische DiagnoseUntersuchungen
    4. molekulargenetische wird üblicherweise mittels DNA-AnalyseUntersuchungen
       bestätigt.

Anamnese

  • Akute Photosensitivität, tritthäufig von Frühlingsbeginn bis Spätsommer auf.
    • Manche Patienten sind das ganze Jahr hindurch lichtempfindlich.
  • Brennendes oder stechendes Gefühl auf der Haut, das sich kurz nach einer Sonnenexposition einstellt und viele Stunden anhalten kann.
  • Es gibt häufig bei der ärztlichen Vorstellung keinen auffälligen klinischen Befund.
    • Vorübergehende, da Ödeme und Erytheme im Intervall auftreten können vorkommen.
  • Eine starke SonnenbestrahlungSonnenexposition kann zu Wunden und Verkrustungen führen.
    • Am stärksten betroffen sind meist Nase, Handrücken und Finger.
  • Auch Sonneneinstrahlung durch Fenster oder Windschutzscheiben kann Symptome auslösen.
  • Die Symptome manifestieren sich normalerweisetypischerweise in der frühen Kindheit, können aber auch erst später auftreten.
    • Bei sehr kleinen Kindern, für die es keinen klinischen Befund gibt, kann die Ursache für Schmerzen und Weinen schwierig nachzuweisen sein.
    • Die mediane diagnostische Verzögerung in einer schwedischen populationsbasierten Studie betrug 18 Jahre.3
  • Die Überempfindlichkeit gegenüber Licht kann vonunterschiedlich Patientstark zu Patient sehr verschiedenausgeprägt sein.
    • Manche können sich während des Sommerhalbjahres tagsüber nicht im Freien aufhalten, andere wiederum verspüren Symptome nur an sehr sonnigen Tagen.

Klinische Untersuchung

  • Erytheme, Ödeme oder Urtikaria können auftreten.
  • Nach starker Sonnenexposition kann es zu Wunden und Verkrustungen kommen.
  • Bei Erwachsenen treten häufig leichte,sind chronische Veränderungen in Form von Hautverdickungen und furchenartigen Narben speziell auf der Nase, um den Mund und auf den Fingerknöcheln aufmöglich.

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

  • Bei Verdacht auf eine Porphyrie-Erkrankung istsollte Kontakt zu einem Speziallabor für Porphyrie-Erkrankungen aufgenommen werden oder eine Überweisung zur Hämatolog*in erfolgen.
  • Typischerweise wird häufig folgendes Probenmaterial lichtgeschützt (in Alufolie verpackt) an ein Speziallabor für Porphyrie-Erkrankungen einzusendeneingesandt:
    • 20 ml Morgenurin
    • 10  ml EDTA-Blut
    • 10  ml Heparin-Blut
    • 5  g Fäzes.
  • Das Labor führt anhand der angegebenen Daten die relevanten Analysen durch und legt eine zusammenfassende Auswertung/Schlussfolgerung vor.

Indikationen zur Überweisung

  • Die meisten PatientenPatient*innen werden vom Hautarzthausärztlich betreut.
  • Niedrige Schwelle für Überweisung an InternistenHepatolog*in bei Anzeichen einer Progression einer eventuellenevtl. Leberschädigung, da sich rasch ein fulminantes, lebensbedrohliches Leberversagen entwickeln kann.

Therapie

TherapiezielTherapieziele

  • Die Beschwerden des Patienten lindern.
  • DieLichtexposition Lichttoleranzvermeiden erhöhensowie vor sichtbarem Licht mit hohem UVA-Index und kritischer Wellenlänge (> 400 nm) schützen.
  • Schweren Komplikationen wie (Leberversagen) vorbeugen.

Empfehlungen für PatientenPatient*innen

  • Sonnenlicht meiden. 
  • Geeignete Schutzkleidung (Kopfbedeckung, Kleidung mit langen Ärmeln etc.) tragen.
  • Akute Schmerzen nach Sonnenexposition können oft durch kalte Umschläge oder kalte Bäder gelindert werden.
  • Selbstbräunungscremes zeigen Wirkung, wenn sie DHA (Dihydroxyaceton) enthalten.
  • Sonnencremes, die entweder Titanoxid, Zinkoxid oder Eisenoxid enthalten, können helfenlindern.
  • Vorsicht bei der Einnahme von Alkohol und anderen potenziell leberschädigenden Substanzen! oder Medikamenten.

Medikamentöse TherapieTherapieoptionen

  • Afamelanotid zur Stimulation von Eumelanin (Orphan Drug = Arzneimittel zur Prävention, Diagnose und Behandlung von seltenen Erkrankungen)46
    • Fördert die Bildung von Melanin und verstärkt so die Hautpigmentierung ohne UV-Exposition.
    • Wird in Form eines subkutanen Implantats verabreicht und wirkt etwa 2 Monate lang.
  • Die früher empfohlene Therapie mit Beta-CarotenCarotin hat sich als nicht wirksam erwiesen.57-8
  • Möglicherweise könnte eine Reduktion der Erythropoese mittels Transfusion oder durch gallebindende Agentien wie Cholestyramin einen positiven Effekt haben.8

Sonstige Behandlung

  • Nur ein Teil des Lichtspektrums (violette/blauviolette Farbe und Wellenlänge von rund 400  nm) verursacht Symptome.
    • Diese können durch eine Spezialfolie, die an Fenstern, Windschutzscheiben, Gesichtsvisieren etc. angebracht werden, herausgefiltert werden.
  • Eine Schmalspektrum-UVB-Behandlung kann bei manchen PatientenPatient*innen wirkungsvoll sein.
  • Als Ultima Ratio kann die Knochenmarktransplantation erwogen werden.62
  • Einen evtl. Vitamin-D-Mangel durch Vermeidung der UV-Licht-Exposition erkennen und behandeln.

Prävention

  • Impfung gegen Hepatitis A und B
    • Alle Betroffenen sollten unmittelbar nach der Diagnose geimpft werden, um einer zusätzlichen Belastung der Leber vorzubeugen und dadurch das Gesamtrisiko eines schweren Leberversagens zu reduzieren.
    • Kinder sollten geimpft werden, bevor sie in den Kindergarten oder in die Schule kommen.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Die individuelle Sonnenlichttoleranz der Patient*innen kann von Patient zu Patient sehr unterschiedlich seinvariieren.

Komplikationen

  • Leichte mikrozytäre Anämie
    • Anzeichen einer im Steady State verminderten Erythropoese
    • Manche PatientenPatient*innen werden bei Eisengabe noch lichtempfindlicher, sodass dies generell nicht empfohlen wird.
  • Da der Patient das Sonnenlicht meidet, liegt häufig ein Vitamin-D-Mangel vor, sodass eine Substitution empfohlen wird.
  • Bei rund einem Viertel der PatientenPatient*innen ist die Leber zu einem gewissen Grad betroffen.
    • EinerEinige vonPatient*innen fünfleiden hatunter GallensteinbeschwerdenGallensteinen.
  • Ein Leberversagen ist eine gefürchtete, aber seltene Komplikation.
    • Dies muss mit einer Lebertransplantation behandelt werden.

Prognose

  • Lebenslange Erkrankung.
  • Gut, wenn kein Leberversagen eintritt.
  • Photosensitivität kann signifikante Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patient*innen haben.

Verlaufskontrolle

  • Jährliche Kontrollen (GOT, GPT, GGT, INR, Blutbild, Transferrin-Rezeptor und Ferritin bei Verdacht auf Eisenmangel, Vitamin D [25-OH-Vit D]).
  • Bei steigenden Mengen an Protoporphyrin in den Erythrozyten oder bei biochemischen Anzeichen einer Leberschädigung werden häufigere Kontrollen empfohlen (alle 4 bis 8 Monate).
  • Bei der Kontrolle einer bekannten EPP ist folgendes Probenmaterial lichtgeschützt (in Alufolie verpackt) an ein Speziallabor für Porphyrie-Erkrankungen einzusenden:
    • 20 ml Morgenurin
    • 3 ml EDTA-Blut
    • 5 ml Heparin-Blut
    • 5 g Stuhl.
  • Leberfunktion
    • ALAT
    • GGT
    • INR
  • Hämatologie
    • Hb
    • Transferrin-Rezeptor und Ferritin bei Verdacht auf Eisenmangel
  • Vitamin D (25-OH-Vit D)

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die PatientenPatient*innen informieren?

  • Maßnahmen zum Schutz vor Sonnenlicht
  • Vorsicht bei Alkohol und anderen leberbelastenden Faktoren
  • DerÄrztliche Patient sollte sich rasch an den Arzt wendenVorstellung bei deutlich erhöhter Lichtempfindlichkeit im Vergleich zu sonst, bei unerklärlichen Magenschmerzen, Ikterus oder ungewöhnlicher Müdigkeit.

Verfügbare schriftliche Patienteninformationen

Patientenorganisationen

Kompetenzzentren

Illustrationen

Porphyrien, Enzymdefekte
Porphyrien, Enzymdefekte

Quellen

Literatur

  1. Mittal S, Anderson KE. Erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. Uptodate. Nov 2022. uptodate.com. www.uptodate.com
  2. Orphanet. Erythropoietic protoporphyria. Paris, Orphanet 2013 www.orpha.net
  3. Wahlin S, Floderus Y, Stal P, Harper P. Erythropoietic protoporphyria in Sweden: demographic, clinical, biochemical and genetic characteristics. J Intern Med 2011; 269: 278-88. PubMed
  4. Gutiérrez PP, Wiederholt T, Bolsen K, Gardlo K, Schnabel C, Steinau G, Lammert F, Bartz C, Kunitz O, Frank J. Diagnostik und Therapie der Porphyrien: Eine interdisziplinäre Herausforderung. Dtsch Arztebl ; 101: A1250-1255. www.aerzteblatt.de
  5. Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet 2010; 375: 924-37. PubMed
  6. Wahlin S, Floderus Y, Stal P, Harper P. Erythropoietic protoporphyria in Sweden: demographic, clinical, biochemical and genetic characteristics. J Intern Med 2011; 269: 278-88. PubMed
  7. European Medicines Agency. Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für Scenesse (Afamelanotid). London, EMA 2014 www.ema.europa.eu
  8. EPP-Deutschland. Therapie bei EPP. Metastudie zur Nicht-Wirksamkeit von Beta-Caroten. 2009 www.epp-deutschland.de
  9. OrphanetHeerfordt IM, Lerche CM, Philipsen PA, Wulf HC. ErythropoieticExperimental and approved treatments for skin photosensitivity in individuals with erythropoietic protoporphyria or X-linked protoporphyria: A systematic review. Paris,Biomed OrphanetPharmacother. 20132023 Feb;158:114132. doi: 10.1016/j.biopha.2022.114132. Epub 2022 Dec 14. PMID: 36525819. sciencedirect.com. www.orphasciencedirect.netcom

AutorenAutor*innen

  • GünterMoritz OllenschlägerPaar, Prof. Dr. Dr. med., ProfessorFacharzt für Innere MedizinAllgemeinmedizin, Uniklinikum Köln (Deximed)Münster
  • MetteDie Cursprüngliche TollVersion dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehånesndbok (NEL, PhD, lege, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland universitetssykehus, Bergen
  • Aasne K Aarsand, overlege, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland universitetssykehus, Bergen
  • Irene L Duinker, Kunnskapskoordinator, Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer, Haukeland universitetssykehus, Bergen
  • Sverre Sandberg, overlege ved Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland Universitetssykehus og professor i allmennmedisin, Seksjon for allmennmedisin, Universitetet i Bergen https://legehandboka.no/). 
Erytropoietisk protoporfyriE80; erythropoetische protoporphyrie; Erythropoetische Protoporphyrie (EPP)E802
Erytropoietisk protoporfyri; erythropoetische protoporphyrie; Erythropoetische Protoporphyrie (EPP)
Erytropoietisk protoporfyri; erythropoetische protoporphyrie; Erythropoetische Protoporphyrie (EPP)T99
Erytropoietisk protoporfyri; erythropoetische protoporphyrieProtoporphyrie; Erythropoetische Protoporphyrie (EPP); Porphyrie; Hämsynthese; Lichtempfindlichkeit; Sonnenlichtintoleranz; Ferrochelatase
Erythropoetische Protoporphyrie
BBB MK 19.04.2023 revidiert und aktualisiert. Revision at 04.09.2015 14:06:30: German Version MK 15.01.2018
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Definition:Bei einer erythropoetischen Protoporphyrie (EPP) ist die Aktivität des achten8. und letzten Enzyms der Hämsynthese herabgesetzt. Häufigkeit:Prävalenz ca1:75.000 bis 1:180200.000.
Blut
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