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Gilbert-Meulengracht-Syndrom

Zusammenfassung

  • Definition:Autosomal-rezessiv vererbte Störung des Bilirubinstoffwechsels, bei dem die Bildung des konjugierten Bilirubins reduziert und dadurch der Anteil des unkonjugierten Bilirubins erhöht ist.
  • Häufigkeit:InBetrifft den westlichen Ländern sind etwa 103–13 % der Bevölkerung homozygote Träger, nichtherkunftsabhängig, allein werdenEuropa symptomatischam (Ikterus)häufigsten.
  • Symptome:Meistens asymptomatisch. Beim Fasten oder bei Infektionen z. T. leichter Ikterus, manchmal parallel leichte Abdominalbeschwerden und, Übelkeit, Müdigkeit, Antriebslosigkeit.
  • Befunde:Geringer Ikterus, ansonsten unauffällig.
  • Diagnostik:Bilirubin, konjugiert und unkonjugiert, im Serum. Die Leberwerte sind im Normbereich. Kein Bilirubin im Urin (unkonjugiertes Bilirubin ist nicht wasserlöslich). Cave: Beim parallelen Vorliegen einer Lebererkrankung aus anderer Ursache, können die erhöhten Bilirubinwerte missinterpretiert werden!
  • Therapie:Eine Therapieindikation liegt nicht vor. Betroffene PatientenPatient*innen sollten über die Harmlosigkeit der Stoffwechselstörung aufgeklärt werden. Hinweis auf mögliche Medikamentenunverträglichkeit.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung des Bilirubin-Stoffwechsels.1
    • Es resultiert eine Hyperbilirubinämie mit unkonjugiertem Bilirubin.
    • ohne gesteigerte Hämolyse oder zugrunde liegende Leberkrankheit 
  • Synonyme12
    • Morbus Gilbert-Meulengracht
    • Morbus Meulengracht
    • Icterus intermittens juvenilis
    • Cholämie, familiäre
    • Hyperbilirubinämie Typ 1
    • Gilbert-Syndrom
  • Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom gehört zu den familiären Hyperbilirubinämie-Syndromen, weitere sind:2-3
    • Crigler-Najjar-Syndrom 
    • Dubin-Johnson-Syndrom
    • Rotor-Syndrom
    • Summerskill-Walshe-Tygstrup-Syndrom (benigne rekurrente Cholestase).
  • Charakteristisches Symptom ist ein intermittierend auftretender Ikterus, verursacht durch eine Hyperbilirubinämie mit unkonjugiertem Bilirubin bei partiellem Aktivitätsmangel der hepatischen Bilirubin-Glucuronyltransferase.
  • Eine Erhöhung des Bilirubinwerts infolge von Krankheit oder Stress kann Episoden von Gelbsucht auslösen.
    • Bei betroffenen Kindern und Erwachsenen werden ikterische Episoden oft durch Fasten oder Infektionen ausgelöst.
    • Während dieser Perioden können leichte abdominelle Schmerzen und Übelkeit auftreten.
  • Die übrigen Leberwerte sind unauffällig.
  • Die Erkrankung ist ungefährlich und erfordert keine Therapie. Das Meulengracht-Syndrom ist eine harmlose Normvariante.4
  • Die Einnahme von Medikamenten, die über die Leber verstoffwechselt werden, ist in der Regel bis auf wenige Ausnahmen problemlos möglich (siehe Abschnitt Therapie).4-5

Häufigkeit

  • RelativBetrifft häufig,3–13 % herkunftsabhängigder Bevölkerung.3
    • vorUnterschiedliche allemHäufigkeit bei verschiedenen ethnischen Gruppen
      • am häufigsten in der europäischen Bevölkerung
    • Homozygotes Auftreten der Anlage bei etwa 9–17 %5-6
      • Bei 3–10 % der Betroffenen entwickelt sich auch ein Ikterus (unvollständige Penetranz).
    • Der Ikterus trittDiagnose meist zwischenim demTeenager- 15oder jungen Erwachsenenalter. und 40. Lebensjahr erstmalig auf.1
    • Männer sind 42- bis 7-mal häufiger betroffen als Frauen.1

    Ätiologie und Pathogenese

    • Erblich bedingte Störung des Bilirubinstoffwechsels
    • Autosomal rezessiver Erbgang, zur Symptomatik kommt es bei homozygoten oder compound-heterozygoten (zwei unterschiedliche, heterozygote Mutationen des gleichen Gens) Patient*innen.73
    • AutosomalMittlerweile wurden mehr als 100 verschiedene Mutationen im Zusammenhang mit dem Meulengracht-rezessiverSyndrom Erbgang
      • gefunden.3
      • EsDer liegthäufigste Genotyp bei Menschen europäischer Herkunft ist ein Polymorphismus imder TATAA-Box-Sequenz des UGT1A1-Gens (Bilirubin-UDP-Glucunoryltransferase-Gen vor, das die UDP-Glucunoryltransferase in der Leberzelle kodiert).
        • Führt zu einer reduzierten Genexpression.
        • bei Heterozygotie ca. 30  % Restaktivität der UDP-Glucunoryltransferase, und damit in der Regel asymptomatisch2
      • SymptomeVerschiedene (Ikterus)weitere beiMutationen, homozygotemdie Auftretenin anderen Populationen häufiger auftreten.
    • Bilirubin entsteht beim Abbau von Hämoglobin.
      • DerUnkonjugiertes Häm-Anteil des Hämoglobins besteht aus einem Porphyrin-Ring(indirektes, dernicht über Zwischenschritte zu Bilirubin abgebaut wird.
      • wasserlösliches) Bilirubin wird dann  zur Leberzelle transportiert und dort konjugiert, d.
    • Bilirubin
      • vor der Leberzelle=unkonjugiert=indirekt=an Transportproteine gekoppelt=nicht wasserlöslich=nicht ausscheidbar
      • nach der Leberzelle=konjugiert=direkt= h. an Glucuronsäure gekoppelt=.
      • Konjugiertes (direktes) Bilirubin ist wasserlöslich=ausscheidbar und wird über die Galle und Urinausgeschieden.
      • Die Glukuronidierung (Konjugation mit Glucoronsäure) des unkonjugierten Bilirubins in der Leberzelle ist beim Gilbert-Meulengracht-Syndrom vermindert.
        • Es resultiert eine Erhöhung des indirekten (unkonjugierten) Bilirubins im Blut.
      • Die Bildung konjugierten Bilirubins in den Leberzellen ist somit gestört.
        • Die Konjugation ist Voraussetzung dafür, dass das Bilirubin über die Galle oder den Urin ausgeschieden werden kann.
        • Indirektes, unkonjugiertes Bilirubin ist nicht wasserlöslich und kann nicht ausgeschieden werden, verbleibt jedoch nicht in der Leberzelle, sondern wird wieder ans Blut abgegeben.

      Prädisponierende Faktoren

      • Genetische Disposition
        • positive Familienanamnese
      • Infektionen,Prädisponierende Fasten,Faktoren für eine Episode mit Hyperbilirubinämie/DehydratationIkterus:1, 4
        • Infektionen
        • Fasten
        • Dehydratation
        • physische Erschöpfung und  
        • Schlafmangel 
        • Operationen
        • Medikamente (siehe auch im Abschnitt Therapie) können die Glucuronidase weiter hemmen.:
          • Paracetamol
          • Gemfibrozil
          • Proteaseinhibitoren (z.  B. Atazanavir, Raltegravir)
          • Irinotecan
          • Sorafenib
          • Tucilizumab.1

      ICPC-2

      • D13 Gelbsucht
      • T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

      ICD-10

      • E80 Störungen des Porphyrin- und Bilirubinstoffwechsels
        • E80.4 Gilbert-Meulengracht-Syndrom

      Diagnostik

      Diagnostische Kriterien

      • Kriterien für die Diagnosestellung1
        • Episoden von Hyperbilirubinämie mit unkonjugiertem Bilirubin
        • ggf. Ikterus
        • sonstige Leberwerte, LDH und Blutbild unauffällig
        • keine KrankheitszeichenZeichen einer chronischen Lebererkrankung
        • keine Hepatosplenomegalie
      • Das wiederholte Auftreten einer Hyperbilirubinämie mit unkonjugiertem Bilirubin (über Monate und Jahre) ohne Anzeichen einer anderen Erkrankung der Leber bekräftigt die Diagnose.
      • Eine genetische Untersuchung ist möglich (Gen UGT1A), jedoch in der Regel nicht notwendig.1

      Differenzialdiagnosen

      • ÜberproduktionVermehrte Produktion von unkonjugiertem Bilirubin
      • Familiäre Hyperbilirubinämie-Syndrome
        • Crigler-Najjar-Syndrom
        • Dubin-Johnson-Syndrom
        • Rotor-Syndrom
        • Summerskill-Walshe-Tygstrup-Syndrom
      • Chronische Lebererkrankung/Zirrhose
      • Galleabflussstörungen 
      • Medikamenteninduzierte Hyperbilirubinämien, z. B.: 
        • Rifampicin
        • Paracetamol in toxischer Dosierung
        • Sulfasalazin
        • Methyldopa
        • Erythromycin
        • Östrogene.5

      Anamnese

      • Die Erkrankung verlHäuft in aller Regelufig asymptomatisch
      • Häufig Zufallslaborbefund einer intermittierenden unkonjugierten Hyperbilirubinämie
      • Intermittierend auftretender Ikterus (ca. 50 % der Betroffenen)4
        • Eine Erhöhung des Bilirubinwerts infolge von Fasten, Dehydratation, physischer Erschöpfung, Infektionen, Operationen oder Stress kann Episoden von Gelbsucht auslösen.
        • ManchmalDauer wirdder Episode ca. 20 Tage4
      • Weitere Symptome im Zusammenhang mit einem erhöhten Bilirubinspiegel von unspezifischen :4,6-7 
        • Bauchschmerzen und Abgeschlagenheit berichtet 
        • Übelkeit, wobeiAppetitverlust
        • starke dieseMüdigkeit
        • Abgeschlagenheit, Antriebslosigkeit
        • Konzentrationsstörungen
        • depressive Erscheinungen vermutlich eher auf auslösende Faktoren wie Infektionen oder Stress zurückzuführen sindVerstimmungen.
      • Die typischen Zeichen einer Cholestase wie dunkler Urin oder heller Stuhl treten bei einer verminderten Konjugation nicht auf.
        • BeiMedikamentenanamnese zum Ausschluss einer Cholestasemedikamenteninduzierten kann Bilirubin in der Leberzelle konjugiert werden, das konjugierte Bilirubin kann dann aber nicht über die Gallenflüssigkeit ausreichend ausgeschieden werden und ist daher im Darm vermindert sowie im Blut und Urin erhöht nachweisbar (heller Stuhl, dunkler Urin).
        • Konjugiertes Bilirubin ist wasserlöslich und kann alternativ über den Urin ausgeschieden werden, nichtkonjugiertes Bilirubin kann weder über Darm noch Niere ausgeschieden werden (siehe Abschnitt Ätiologie und Pathogenese).
        Hyperbilirubinämie

      Klinische Untersuchung

      • Abgesehen von einem i. d. R. leichten, intermittierenden Ikterus ist das klinische Bild unauffällig.
      • Kein Bilirubin imFehlen Urinvon Anzeichen einer Anämie
      • Fehlen von Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung (Spider Nävi, Palmarerythem, Enzephalopathie, Gynäkomastie)3

      Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

      Diagnostik beimbei SpezialistenSpezialist*innen

      • Die Leberbiopsie ergibt einen unauffälligen Befund und ist somit nicht erforderlich!indiziert.3
      • Eine Genanalyse ist möglich, aber ebenfalls in der Regel nicht erforderlich.1
      • Provokationstests wie der Fastentest, der beim Meulengracht-Syndrom zu einem Anstieg des Bilirubins führen, sind ebenso in der Regel nicht notwendig.1

      Indikationen zur Überweisung

      • Bei Verdacht auf eine anderweitige Ursache der Hyperbilirubinämie
      • Bei Unsicherheit bezüglich der Diagnose möglich, meist aber nicht notwendig  (Hepatologie, Gastroenterologie, Humangenetik)

      Therapie

      Therapieziele

      • Die Erkrankung erfordert keine Therapie.8
      • Es kommt zu keiner Schädigung des Leberparenchyms, sodass in der Regel keine Einschränkungen in der Synthese- und Stoffwechselfunktion der Leber zu erwarten sind.
      • Zu beachten ist, dass dennoch einige wenige über die Leber verstoffwechselte Medikamente mit Vorsicht einzunehmen sind.56
        • bisher: Paracetamol
        • Onkologika: Irinotecan9
        • HIV-Medikamente/Proteaseinhibitoren: Atazanavir, Raltegravir
        • Gemfibrozil, Indinavir
      • Eine aktuelle Literaturrecherche (12/2019) der AKdÄ gibt insbesondere für Paracetamol Entwarnung!48
        • Therapeutische Dosen von PcmParacetamol und Ibuprofen sind auch beim M. Meulengracht ohne Bedenken zu verabreichen. 
          • Auch wenn in der Fachinformation von Paracetamol ein entsprechender Warnhinweis angegeben wird.810
        • Erhöhte Vorsicht ist nur bei Irinotecan oder Atazanavir empfohlen.
      • Weitere Einschränkungen bei der Medikamentenwahl sind nicht bekannt.
        • Bei Verdachtsfällen immer Meldung an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft! (Meldung AKdÄ)

      Verlauf, Komplikationen und Prognose

      Verlauf

      • Auf Episoden mit Ikterus können lange Phasen mit unauffälligem Bilirubinspiegel folgen.
      • Interkurrente Erkrankungen sowie Fieber und Fasten lassen den Bilirubinspiegel ansteigen.

      Komplikationen

      • Nicht beschrieben
      • Eine Missinterpretation von Laborergebnissen bei einer parallel vorliegenden LebererkrankungErkrankung von Leber oder Gallenwegen, die eine andere Ursache hat, ist jedoch möglich.

      Prognose

      • Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom geht mit einer gutenexzellenten Prognose einher.
        • Personen undmit wirktGilbert-Meulengracht-Syndrom sichhaben nichtsogar aufeine höhere Lebenserwartung als die LebenserwartungNormalbevölkerung.1
        • wahrscheinlich aus.aufgrund der antioxidativen Effekte des Bilirubins1

      Verlaufskontrolle

      • Kontrolluntersuchungen sind nicht erforderlich.

      Patienteninformationen

      Worüber sollten Sie PatientenPatient*innen informieren?

      • Es handelt sich um eine ungefährliche Störung des Stoffwechsels, und die auffälligen Blutwerte sind ohne Krankheitswert.
      • Die PatientenPatient*innen sollten über ihre Veranlagung Bescheid wissen und ärztliches Personal vor etwaigen Blutuntersuchungen informieren.
      • Die Betroffenen sollten über mögliche auslösende Faktoren informiert werden, um diese möglichst zu vermeiden.1

      Patienteninformationen in Deximed

      Illustrationen

      gulsott.jpg
      Sklerenikterus

      Quellen

      Literatur

      1. Khoury N, Olivera-Martinez MA. Gilbert Syndrome. BMJ Best Practice, last updated 06 Sep 2022, Zugriff 25.01.2023. bestpractice.bmj.com
      2. Orphanet. NICHT SELTENE KRANKHEIT IN EUROPA: Gilbert-Syndrom. Paris, Orphanet, 2019 www.orpha.net
      3. LaborlexikonMemon N, Weinberger BI, Hegyi T, Aleksunes LM. BilirubinInherited (Gesamt-)disorders of bilirubin clearance. Pediatr Res. 2016 Mar;79(3):378-86. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
      4. Kamal S, Abdelhakam S, Ghoraba D, Massoud Y, Aziz KA, Hassan H, Hafez T, Abdel Sallam A. The frequency, clinical course, and health related quality of life in adults with Gilbert's syndrome: a longitudinal study. BMC Gastroenterol. 2019 Feb 4;19(1):22. www.laborlexikonncbi.denlm.nih.gov
      5. NazerKing HD, Armstrong MJ. UnconjugatedOverview Hyperbilirubinemiaof Gilbert's syndrome. emedicineDrug Ther Bull.medscape 2019 Feb;57(2):27-31. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
      6. Deutsche Leberhilfe. Morbus Meulengracht.12/2022 www.leberhilfe.org
      7. Maisel P, 2014Baum E, Donner-Banzhoff N: Fatigue as the chief complaint—epidemiology, causes, diagnosis, and treatment. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 566–76. emedicinewww.medscapeaerzteblatt.comde
      8. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKdÄ). Paracetamol beim Morbus Meulengracht. 12/2019 www.akdae.de
      9. DeutscheNazer LeberhilfeH. MorbusUnconjugated MeulengrachtHyperbilirubinemia. Juli 2019 wwwemedicine.leberhilfe.org
      10. Owns Dmedscape, Evanslast Jupdated Sept. Population studies on Gilbert's syndrome. J Med Genet 1975; 12: 152-62020. PubMed
      11. Bosma PJ, Chowdhury BJ, Bakker C, et alemedicine. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndromemedscape. N Engl J Med 1995; 333: 1171. New England Journal of Medicinecom
      12. Gelbe Liste. PharmIndex. Paracetamol Kontraindikationen. www.gelbe-liste.de

      AutorenAutor*innen

      • CarolineFranziska BeierJorda, Dr. med., Fachärztin für Viszeralchirurgie, Ärztin in Weiterbildung Allgemeinmedizin, HamburgKaufbeuren
      • IngardDie Løgeursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, spesialist allmennmedisin, universitetslektor, institutt for sammfunsmedisinske fag, NTNU, redaktør NEL https://legehandboka.no/).
Gilberts syndromE80; Gilbert-Meulengracht-SyndromE804
Gilberts syndrom; Gilbert-Meulengracht-Syndrom
Gilberts syndromD13; Gilbert-Meulengracht-SyndromT99
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Gilbert-Meulengracht-Syndrom
BBB MK 15.01.2020, Entwarnung für Paracetamol laut AkdÄ.
BBB MK 30.01.2023 überarbeitet und aktualisiert. BBB 09.09.2019, Artikel überarbeitet. Gefährliche Medikamente ergänzt! Revision at 03.12.2015 17:30:54: German Version
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Definition:Autosomal-rezessiv vererbte Störung des Bilirubinstoffwechsels, bei dem die Bildung des konjugierten Bilirubins reduziert und dadurch der Anteil des unkonjugierten Bilirubins erhöht ist.
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