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Pharmakologie

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1-2
• Die Hanfpflanze, Cannabis sativa, enthält – je nach Sorte, Geschlecht und Anbaubedingungen in unterschiedlichem Mengenverhältnis – 85 Cannabinoide, das sind Terpenphenole, die in keiner anderen Pflanze vorkommen.
• Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) kommen in Cannabis sativa in höheren Konzentrationen vor als andere Cannabinoide und sind hinsichtlich ihrer pharmakologischen Effekte bislang am besten untersucht.

Pharmakodynamik

• Ein Großteil der heute bekannten pharmakologischen Wirkungen von THC wird über die Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2 vermittelt.
  • Die höchste CB1-Rezeptordichte findet man im ZNS, besonders in Arealen, die für Schmerzempfinden und Kurzzeitgedächtnis relevant sind.
  • CB2-Rezeptoren befinden sich vorwiegend in der Peripherie, häufig auf Immunzellen. Sie können aber auch im ZNS vorkommen, besonders im Rahmen pathologischer Zustände wie Gliom-Erkrankungen, Neuropathien, Alzheimer-Demenz und Atherosklerose.
  • Auch in peripheren Nerven, Uterus, Hoden, Knochen und den meisten anderen Körpergeweben kommen CB2- und zu einem viel niedrigeren Anteil auch CB1-Rezeptoren vor.

Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC)

• Die psychotrope Hauptkomponente von Cannabis
• Ein potenter CB1- und CB2-Agonist
• Wirkungen
• • Analgesie
  • Muskelrelaxation
  • Appetitstimulation/Antiemese
  • Immunmodulation/Entzündungshemmung
  • psychotrope Effekte
    • stimmungsverändernd
    • Angst und psychotische Symptome induzierend
    • sedierend

Cannabidiol (CBD)

• Hat eine niedrige Affinität zu CB1- und CB2-Rezeptoren und wirkt dort antagonistisch.
  • Ein großer Teil seiner pharmakodynamischen Effekte wird jedoch über andere Mechanismen vermittelt, z. B. über die Wiederaufnahmehemmung des endogenen CB-Rezeptor-Agonisten N-Arachidonoyl-Ethanolamid (AEA).
• Wirkungen
  • angstlösend
  • antipsychotisch
  • antidepressiv
  • antiinflammatorisch
  • antiemetisch
  • spasmolytisch
  • gefäßerweiternd
  • antioxidativ
  • weniger stark analgetisch als THC
• Scheint die unerwünschten Effekte von THC zu reduzieren, wie:
  • Sedierung
  • Angst
  • psychotische Symptome
  • Tachykardie
  • verminderte Standsicherheit.

Arzneiformen

• Nach den im Abschnitt Rechtliche Grundlagen genannten Voraussetzungen sind in Deutschland folgende Cannabinoid-haltige Arzneiformen verordnungsfähig:²
• Blüten definierter Cannabis-Sorten 
  • Das THC/CBD-Verhältnis kann je nach Sorte zwischen 1/10 und > 300/1 liegen.
• Cannabisextrakt (ölige Cannabisölharzlösung)
• Rezepturarzneimittel mit Dronabinol (THC)
• Fertigarzneimittel
  • Nabiximols-Mundspray: ethanolischer Extrakt aus Cannabis (THC/CBD ca. 1/1)
  • Nabilon-Kapseln: synthetisches THC-Derivat
  • Dronabinol-Kapseln: synthetisches Dronabinol (THC), nur als Import (in den USA nur zur Behandlung von Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust bei AIDS-Patient*innen und als Ersatzmedikament gegen Chemotherapie-induzierte Übelkeit zugelassen)

Einnahmeart

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^2-3
• Welche Einnahmeart gewählt wird, hängt ab von:
  • Patientenwunsch
  • Indikation
  • evtl. Begleiterkrankungen.
• U. U. können auch verschiedene Einnahmearten kombiniert werden.

Cannabisblüten

• Inhalation nach Vaporisation
  • Verordnung von Vaporisationsgerät und Dosierungslöffel ist bei vielen Krankenkassen möglich.⁴
  • nach genehmigtem Einzelfallantrag
    
    • Wird bei medizinisch notwendiger Verordnung in der Regel genehmigt (Stand Februar 2020).
• Einbacken in Gebäck
  • Dosis pro Anwendung ist schwer steuerbar.
  • Aus Sicherheitsgründen nicht zu empfehlen.
• Rauchen, z. B. als Joint
  • Wegen möglicher Gesundheitsschäden nicht zu empfehlen.

Cannabisextrakte

• Zur oralen Anwendung, z. B. als ölige Dronabinol-Lösung

Dronabinol 

• Ethanolische Lösung 10 mg/ml zur Inhalation
• Kapseln 2,5 mg/5 mg/10 mg
• Ölige Tropfen 25 mg/ml

Nabiximols

• Mundspray als Fertigarzneimittel erhältlich

Nabilon

• In Kapselform als Fertigarzneimittel erhältlich

Pharmakokinetik

• Der gesamte Abschnitt basiert auf dieser Referenz.⁵

Wirkeintritt

• Inhalation: < 5 min
• Oral: 30–90 min

Maximaler Effekt

• Inhalation: < 15 min
• Oral: 2–3 h

Wirkdauer

• Inhalation: 3–4 h
• Oral: 4–8 h

Dosierung

• Bislang können keine allgemein gültigen Empfehlungen zur Dosierung gegeben werden.
• Alle Cannabinoid-haltigen Medikamente sind einschleichend zu dosieren.³
• Wie häufig die Einnahme pro Tag erfolgen soll, orientiert sich an:³
  • Einnahmeart
  • Indikation
  • Wirkdauer.
• Die Bundesapothekerkammer empfiehlt folgende Anfangs- und maximalen Tagesdosierungen:⁵
  • Cannabisblüten
    • Anfangsdosis: 0,05–0,1 g/d
    • max. Tagesdosis: 3 g/d
  • Dronabinol
    • Anfangsdosis: 1,7–2,5 mg/d
    • max. Tagesdosis: 30 mg/d
  • Nabilon
    • Anfangsdosis: 1 mg/d
    • max. Tagesdosis: 6 mg/d
  • Nabiximols
    • Anfangsdosis: 1 Sprühstoß (2,7 mg THC + 2,5 mg CBD)
    • max. Tagesdosis: 12 Sprühstöße

Indikationen

• Cannabinoid-haltige Arzneimittel werden in einem großen Indikationsspektrum eingesetzt. In einem großen Teil der Anwendungsgebiete ist die Wirksamkeit jedoch nicht ausreichend durch geeignete Studien belegt.
• Diskutierte Anwendungsgebiete^2-3,6
• chronische Schmerzen, z. B. neuropathische Schmerzen
• psychische Störungen, z. B.:
  • Depression
  • Angststörungen (CBD)
  • posttraumatische Belastungsstörung
  • Schizophrenie (CBD).
• neurologische Erkrankungen, z. B.:
  • Spastik, z. B. bei multipler Sklerose
  • Epilepsie.
• hyperkinetische Störungen, z. B.:
  • Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
  • Tourette-Syndrom.
• • Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Kachexie
  • Darmerkrankungen, z. B.:
    • Colitis ulcerosa
    • Morbus Crohn
    • Reizdarmsyndrom.
  • Schlafstörungen
  • Hautkrankheiten und -symptome, z. B.:
    • Neurodermitis
    • Psoriasis
    • Akne inversa
    • Hyperhidrosis.
  • Augenkrankheiten, z. B. Glaukom
  • rheumatische Erkrankungen, z. B. rheumatoide Arthritis
  • onkologische Erkrankungen

Wirksamkeitsnachweise

National Academy of Sciences (NAS)

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.⁶
• In einer umfassenden systematischen Metaanalyse aus dem Jahr 2017 bewertet die US-amerikanische National Academy of Sciences die Beweislage (Evidence) zur Wirksamkeit verschiedener Cannabinoid-haltiger Arzneimittel, differenziert nach Indikationsgebieten, wie folgt:
• Eindeutig oder im Wesentlichen belegte Wirksamkeit
  • chronische Schmerzen (Cannabis)
  • Übelkeit und Erbrechen infolge einer Chemotherapie (orale Cannabinoide)
  • Beschwerden infolge von Spastik bei multipler Sklerose (orale Cannabinoide)
• Wirksamkeitsbelege moderater Qualität
  • Kurzfristige Verbesserung von Schlafstörungen, die im Zusammenhang mit einer der folgenden Erkrankungen aufgetreten sind (Cannabinoide, vor allem Nabiximols):
    • obstruktives Schlafapnoe-Syndrom 
    • Fibromyalgie
    • chronische Schmerzen
    • multiple Sklerose.
• Begrenzte Hinweise auf Wirksamkeit
  • Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust bei HIV und AIDS (Cannabis und orale Cannabinoide)
  • untersucherbeurteilte Spastik bei multipler Sklerose (orale Cannabinoide)
  • Tourette-Syndrom (orales THC)
  • Angst (orales CBD)
    • Untersucht mithilfe eines Tests, in dem Patient*innen mit sozialer Phobie vor Publikum sprechen sollten.
  • posttraumatische Belastungsstörung (Nabilon)

Bundesärztekammer (BÄK)

• In einer Handreichung zur Cannabinoidverordnung von 2017 schließt sich die Bundesärztekammer im Wesentlichen der Einschätzung der NAS an:
  • „Nach einer Recherche der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) liegen für Cannabisarzneimittel akzeptable wissenschaftliche Erkenntnisse bislang nur für die begleitende Behandlung von Spastiken, Übelkeit und Erbrechen durch Zytostatika sowie chronische Schmerzen vor.“
  • „Eine mögliche Wirksamkeit wird zudem in der Literatur für Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust bei HIV-AIDS, Schizophrenie, Morbus Parkinson, Tourette-Syndrom, Epilepsie, Kopfschmerzen sowie chronisch entzündliche Darmerkrankungen diskutiert.“²
• Die zitierte Expertise der AkdÄ stammt aus dem Jahr 2015 und kommt zu folgenden Schlussfolgerungen:⁷
  • „Für einzelne Patienten kann der therapeutische Einsatz von Cannabinoiden sinnvoll sein.“
  • „Für Patienten, die unter einer Therapie mit zugelassenen Arzneimitteln keine ausreichende Linderung von Symptomen wie Spastik, Schmerzen, Übelkeit oder Erbrechen haben, kann die Gabe von Cannabinoiden (..) erwogen werden, insbesondere in der Palliativmedizin.“

Kontroverse Bewertung der Datenlage

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^2-3,5-9
• Die Wirksamkeitsstudien, die zu der Einschätzung von NAS und BÄK geführt hatten, dass Cannabinoid-haltige Arzneimittel in begrenzten Indikationen von Nutzen sein können, wurden hinsichtlich ihrer Aussagekraft kontrovers bewertet.
  • Die Zeitschrift arznei-telegramm kam im Oktober 2017 zu folgendem Urteil:¹⁰
    • „Eine Empfehlung zur Anwendung von Cannabisblüten können wir mangels klinischer Daten nicht geben. Das gilt auch für den Off-Label-Gebrauch der Fertigarzneimittel Nabilon und Nabiximols.“

Cannabis-Report

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.¹¹
• Diese von der BKK Mobil Oil unterstützte, an der Universität Bremen erarbeitete Expertise, publiziert im März 2021, kam bereits in ihrer Vorversion von 2018 nach Einbeziehen zusätzlicher Studien zu folgender, in weiten Teilen beibehaltenen Einschätzung:
  • denkbare Indikationen
    • chronische Schmerzen – Einschränkung gegenüber der Vorversion des Cannabis-Report von 2018: Bei chronischem Schmerz raten die Autor*innen der im November 2019 publizierten britischen NICE-Leitlinie NG144Cannabinoide¹² vom Einsatz der Cannabinoide ab, ausgenommen CBD im Rahmen klinischer Studien.
    • Spastizität bei MS und Paraplegie – Einschränkung gegenüber der Vorversion des Cannabis-Report von 2018: Die NICE-Leitlinie (s. o.) rät bei MS-bedingter Spastik zu einem 4-wöchigen Therapieversuch unter fachärztlicher Aufsicht. Wenn die Spastik nicht um mindestens 20 % auf einer Zehnpunkteskala zurückging, sollte der Therapieversuch beendet werden.
    • Epilepsien – CBD in Kombination mit Clobazam, zugelassen zur Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms, soll laut NICE-Empfehlung nur verwendet werden, wenn eine Evaluation des therapeutischen Effektes nach 6 Monaten zu einer 30-prozentigen Reduktion der Anfallshäufigkeit führen konnte.
    • chemotherapieinduzierte Übelkeit und Erbrechen
    • Appetitsteigerung bei HIV/AIDS
  • mögliche Indikationen
    • Angststörungen
    • Schlafstörungen
    • Tourette-Syndrom
    • ADHS – Einschränkend wird im Cannabis-Report 2020 darauf hingewiesen, dass die aktuelle S3-Leitlinie zur Therapie des ADHS¹³ wegen der unsicheren Datenlage vom Cannabinoideinsatz unter dieser Indikation abrät.
  • keine Wirksamkeit
    • Unter dieser Kategorie sind Indikationen zusammengefasst, bei denen entweder in den bisher verfügbaren Studien kein Wirksamkeitsnachweis erbracht werden konnte oder zu denen es bislang keine aussagekräftigen Studien gibt.
    • Depressionen
    • Psychosen
    • Demenz
    • Glaukom
    • Darmerkrankungen

Pro und Contra

• Häufig vorgebrachte Argumente für oder gegen die Verordnung von Cannabinoid-haltigen Arzneimitteln:
  • pro
    • Wirksamkeitsbelege in einigen Indikationen
    • Verträglichkeit besser als die Standardbehandlung (z. B. NSAR oder Opioide in der Schmerztherapie)
    • Patientenpräferenz (z. B. bei chemotherapieinduzierter Übelkeit)
    • weitere Therapieoption bei „austherapierten“ Patient*innen
    • bislang keine ausgeprägte Abhängigkeitsproblematik bei medizinischer Anwendung³
  • contra
    • unzureichende nachgewiesene Wirksamkeit (s. o.)
    • fehlende Daten zur Dosierung
    • Verträglichkeit schlechter als die Standardbehandlung (z. B. die aktuell empfohlenen Antiemetika)
    • Gefahr der Grenzverwischung zwischen medizinischer Anwendung und illegalem Drogenkonsum
    • höhere Kosten gegenüber der Standardbehandlung.¹⁰

Indikationsspezifische Bewertung

• Näheres zur Datenlage in einzelnen Anwendungsgebieten und zur Kontroverse um deren Bewertung siehe die Artikel zu den entsprechenden Krankheitsbildern:
  • multiple Sklerose
  • spastisches Syndrom
  • Übelkeit und Erbrechen
  • Übelkeit und Erbrechen, palliative Behandlung
  • neuropathische Schmerzen
  • periphere Neuropathien
  • Palliative Schmerztherapie
  • ADHS/hyperkinetische Störung.

Verträglichkeit und Sicherheit

Mögliche Nebenwirkungen

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^2-3
• Unter regelmäßiger Einnahme tritt in der Regel eine Gewöhnung ein. Daher gelten Cannabinoide als gut verträglich.³
• Psyche, Kognition und Psychomotorik
  • Euphorie, seltener Depressivität
  • Angst
  • Müdigkeit
  • Benommenheit
  • Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen
• Herz und Kreislauf
  • Tachykardie
  • Blutdruckabfall
  • Schwindel
  • Synkope
• Verminderter Muskeltonus
• Verwirrtheits- und Unruhezustände

Kontraindikationen

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.³
• Schwere Persönlichkeitsstörung
• Psychose
• Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Die Behandlung von Kindern und von Jugendlichen vor der Pubertät sollte besonders sorgfältig abgewogen werden.
• Besonders bei älteren Patient*innen können stärkere zentralnervöse und kardiovaskuläre Nebenwirkungen auftreten.

Interaktionen

• Interaktionen von Cannabinoiden mit folgenden Substanzen wurden beobachtet:²
  • Sympathomimetika, z. B.:
    • Amphetamine
    • Kokain.
  • Anticholinergika, z. B.:
    • Atropin
    • Scopolamin.
  • Antihistaminika
  • Antidepressiva, z. B.:
    • Amitriptylin
    • Desipramin
    • Fluoxetin.
  • Lithium
  • Hypnotika, z. B.:
    • Barbiturate
    • Benzodiazepine.
  • Opioide
  • Naltrexon
  • Buspiron
  • Muskelrelaxanzien
  • Phenazon
  • Theophyllin.

Fahrtauglichkeit

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.²
• Möglicherweise ist die Fahrtauglichkeit und Arbeitssicherheit unter der Einnahme von Cannabinoiden eingeschränkt.
  • Insbesondere zu Beginn der Therapie sowie in der Eindosierungsphase ist von einer aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und von der Arbeit an gefährlichen Maschinen abzuraten.
  • Ob bei stabiler Dosierung die Teilnahme am Straßenverkehr möglich ist, soll in jedem Einzelfall nach Rücksprache mit den Patient*innen entschieden werden.
  • Fragen zur Arbeitssicherheit sind ggf. mit den Betriebsärzt*innen oder der Berufsgenossenschaft zu klären.
• Möglicherweise erwünschte spasmolytische und antiemetische Begleiteffekte
• Es gibt Hinweise darauf, dass CBD, das selbst nicht psychotrop und vermutlich auch nicht analgetisch wirkt, unerwünschte Effekte von THC neutralisiert, wie:
  • Sedierung
  • Angst
  • psychotische Symptome
  • Tachykardie
  • verminderte Standsicherheit.

Rechtliche Grundlagen

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^2,8
• Das Gesetz „Cannabis als Medizin“ (Gesetz zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher und anderer Vorschriften) erlaubt seit März 2017 unter bestimmten Voraussetzungen die medizinische Anwendung von Cannabis-Zubereitungen.⁸
• Nach § 31 Abs. 6 SGB V haben GKV-Versicherte mit schwerwiegenden Erkrankungen seitdem unter folgenden Voraussetzungen einen gesetzlichen Anspruch auf eine Behandlung mit Cannabis-Zubereitungen:
  • Wenn eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung
  • nicht zur Verfügung steht – oder –
  • im Einzelfall nach der begründeten Einschätzung des behandelnden Vertragsarztes unter Abwägung der zu erwartenden Nebenwirkungen und unter Berücksichtigung des Krankheitszustandes des Versicherten nicht zur Anwendung kommen kann.
  • Wenn eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf oder auf schwerwiegende Symptome besteht.
  • Eine Einschränkung auf bestimmte Indikationen ist darin nicht enthalten.

Verordnung

• Die Verordnung erfolgt über BtM-Rezept.
  • Ausnahmegenehmigungen für eine Behandlung mit Cannabis nach § 3 Abs. 2 BtMG sind seit März 2017 nicht mehr notwendig.
• Verschreibungshöchstmenge
  • innerhalb von 30 Tagen gemäß § 2 Abs. 1 BtMVV
    • Cannabisblüten: 100 g
    • Cannabisextrakt: Menge entsprechend 1 g THC
    • Dronabinol: 500 mg
    • Nabilon: bislang keine Höchstmenge festgelegt (Stand Oktober 2017)
  • In begründeten Ausnahmefällen kann die rezeptierte Höchstmenge bei Patient*innen, die unter Dauerbehandlung stehen, überschritten werden.
    • Das ist auf dem Rezept mit dem Buchstaben A zu kennzeichnen.
• Vor der ersten Verordnung ist zunächst von der zuständigen Krankenkasse eine Genehmigung einzuholen.
  • Die Krankenkasse darf eine Genehmigung „nur in begründeten Ausnahmefällen“ ablehnen (§ 31 Abs. 6 Satz 2 SGB V).
  • Nach § 31 Abs. 6 Satz 4 und 5 SGB V ist die/der Versicherte verpflichtet, an einer nichtinterventionellen Begleiterhebung teilzunehmen.
  • Die behandelnden Ärzt*innen haben die dafür notwendigen Daten anonymisiert an das BfArM zu übermitteln.
  • Aufklärungsblatt für Patient*innen unter www.bfarm.de
  • Erhebungsbogen unter www.begleiterhebung.de
•  Ausnahmen
  • reguläre arzneimittelrechtliche Zulassungen bestehen für:¹¹
    • Nabiximols-Mundspray zur Behandlung von Patient*innen mit mittelschwerer bis schwerer Spastik bei multipler Sklerose.
    • Nabilon zur Behandlung von Krebs-Patient*innen mit chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen, die auf andere antiemetische Behandlungen nicht adäquat ansprechen.
    • CBD als Fertigarzneimittel (Epidyolex^®) ab dem Alter von 2 Jahren zur adjuvanten Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom oder dem Dravet-Syndrom
  • Die Verordnung von Nabiximols oder Nabilon über BtM-Rezept ist für die genannten Indikationen ohne vorherige Antragstellung bei der Krankenkasse möglich.
  • Off-Label-Use: In anderen Indikationen gelten auch für Nabiximols oder Nabilon die oben beschriebenen Regelungen.

Kostenübernahme im Vorfeld klären

• Aufgrund besonders hoher Kosten für die Rezeptur von Cannabisblüten (bis zu 30.000 €/Jahr und Patient*in) im Vergleich zu Cannabinoid-haltigen Fertigpräparaten ist in Deutschland ein hohes Risiko für Arzneimittelregresse zu beachten.⁹
• Eine vorherige Absprache der Kostenübernahme mit der Krankenkasse ist daher in jedem Fall zu empfehlen.

Autor

• Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg