Allgemeine Informationen

Definition

• Infektion verursacht durch den Hefepilz Cryptococcus neoformans¹
• Tritt fast ausschließlich bei immunsupprimierten Patient*innen auf, in 80–90 % der Fälle bei HIV-Patient*innen.²
• Die Primärinfektion betritt die Lunge und verläuft meist inapparent. Die disseminierte Kryptokokkose manifestiert sich in der Regel als Meningitis.
• Die herkömmliche Nomenklatur unterscheidet:³
  • Cryptococcus neoformans var. grubii (Serotyp A)
  • C. n. var. neoformans (Serotyp D)
  • Hybride beider Variationen (Serotyp AD)
  • Cryptococcus gattii (Serotyp B und C)
  • Interspezies-Hybride

Häufigkeit

• Die Exposition kommt häufig vor, bei den meisten Menschen bereits vor dem 5. Lebensjahr. 
  • hauptsächliches Vorkommen in Vogelfäkalien (C. neoformans), besonders von Tauben und Papageien-Arten sowie in mit Vogelfäkalien kontaminierter Erde oder Staub.³
  • Cryptococcus gattii scheint insbesondere mit bestimmten Baumarten assoziiert zu sein.³
• Die Inzidenz der Kryptokokkose hat parallel zum Anstieg der HIV-Infektionen zugenommen.
  • in Deutschland seltene HIV-assoziierte Infektion
• Aus epidemiologischen und infektiologischen Gründen ist die exakte Identifizierung (C. neoformans vs. C. gattii) und ggf. die Typisierung klinischer Cryptococcus-Isolate von Bedeutung.³
  • Es gibt erste Hinweise dafür, dass bei der HIV-assoziierten zerebralen Kryptokokkose der Sequenztyp des Erregers prognostische Bedeutung hat.

Ätiologie und Pathogenese

• Der Abschnitt basiert, sofern nicht anders gekennzeichnet, auf dieser Referenz.³
• Inhalation der hitze- und austrocknungsresistenten Erreger
• Auch Verletzungsmykosen sind beschrieben.
• Eine Übertragung von Mensch zu Mensch scheidet als Infektionsweg nahezu aus.
• Haus-, und Wildtiere, insbesondere Katzen, und andere Wirbeltiere können ebenfalls an einer Kryptokokkose erkranken.
• Eine Übertragung vom Tier zum Menschen wurde bislang nicht beobachtet.
• Inkubationszeit bis zu mehreren Monaten

Prädisponierende Faktoren

• HIV-Infektion
• Zelluläre Immundefekte
• Morbus Hodgkin
• Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden
• Sarkoidose
• Immunsuppression

ICPC-2

• A78 Infektionskrankheit IKA

ICD-10

• B45 Kryptokokkose
  • B45.0 Kryptokokkose der Lunge
  • B45.1 Kryptokokkose des Gehirns
  • B45.2 Kryptokokkose der Haut
  • B45.3 Kryptokokkose der Knochen
  • B45.7 Disseminierte Kryptokokkose
  • B45.9 Kryptokokkose, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Immunsupprimierte Patient*innen mit kulturellem Nachweis von Cryptococcus neoformans im Liquor oder Blut

Differenzialdiagnosen

• Zerebrale oder meningeale Metastasen
• Chronische Meningoenzephalitis aufgrund anderer Ursachen, vor allem tuberkulöse Meningitis
• Morbus Hodgkin
  • Intrakranielle Metastasen sind selten, während komplizierte ZNS-Infektionen häufiger vorkommen.
• Non-Hodgkin-Lymphom
  • karzinomatöse Meningitis⁴

Anamnese

• Die disseminierte Kryptokokkose kann jedes Organ betreffen, streut jedoch vor allem ins zentrale Nervensystem.³
  
  • Es treten Kopfschmerzen, Müdigkeit, Fieber auf.
  • Bei fortschreitender Erkrankung können Verwirrtheit und Hirnnervensymptome, Übelkeit sowie Erbrechen beobachtet werden.
  • Nackensteifigkeit ist selten.
• Primärstadium der Infektion ist häufig klinisch inapparent, kann sich aber auch klinisch als Pneumonie manifestieren und in manchen Fällen chronisch progredient sein.³
• Mit hämatogener Dissemination kann der Erreger in alle parenchymatösen Organe gelangen; Augen, Knochen und Gelenke können ebenfalls betroffen sein.³
• Kryptokokkosen nach einer Hautverletzung können lokalisiert bleiben.
• Symptome und Krankheitsverlauf sind abhängig vom Immunstatus der Patient*in.²

Klinische Untersuchung

• Neurologischer Untersuchungsbefund 
  • Zeichen meningealer Reizung?
  • Hirnnervenausfälle?
  • Nackensteifigkeit (selten)?
• Neben einer subakuten Meningoenzephalitis kann auch eine chronische Meningitis auftreten.
• Hautveränderungen (ähnlich Dellwarzen) als Manifestation einer disseminierten Kryptokokkose können nachweisbar sein.
  • 10–15 % der Betroffenen haben Hautläsionen wie akneähnliche Papeln und Abszesse.
• Fieber?

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Lumbalpunktion¹
  • Nachweis von Kryptokokken im Liquor (Tintenpräparat)
  • erhöhter Liquordruck
  • variable Pleozytose
  • erhöhter Proteinspiegel und verringerte Glukosekonzentration
• Serologie³
  • Im Vordergrund steht der Antigen- und nicht der Antikörpernachweis.
  • Der Antigennachweis wird vorrangig im Serum und Liquor durchgeführt.
  • Herkömmliche kommerzielle Antigen-Nachweistests besitzen eine hohe Spezifität und Sensitivität (> 95 %) bei HIV-Infizierten mit hoher Keimzahl.
    • Cave: Ein zytologisch und serologisch unauffälliger Liquorbefund schließt eine Kryptokokkose nicht aus und sollte bei begründetem Verdacht durch ein Antigen-Screening im Serum ergänzt werden.
    • Bei lokalisierten Infektionen (z. B. Pneumonie) nicht immunsupprimierter Personen liegt die Sensitivität niedriger.
• Mikroskopie³
  • mikroskopischer Direktnachweis bekapselter Hefen im Tuschepräparat aus Liquorsediment, Urin, Biopsat, Blutkultur oder bronchoalveolärer Lavage
• Ein kultureller Nachweis ist i. d. R. innerhalb weniger Tage möglich. Zur Unterscheidung von anderen Hefen werden Spezialmedien eingesetzt.³
  • Ein kultureller Nachweis von Cryptococcus neoformans sollte stets abgeklärt werden, da der Organismus in der Regel kein Bestandteil von Normal- oder transienter Flora ist.
  • Quantitative Kulturen vor und 2 Wochen nach Beginn einer antimykotischen Therapie können hilfreich sein, um ein Therapieansprechen zu dokumentieren.
• Histologie: Nachweis von Hefen in der Regel mit umgebender Kapsel in der Versilberung³
• Kraniales MRT (T1- und T2-Wichtungen sowie T1-Wichtungen mit Kontrast)¹
  • evtl. meningeale Anreicherung, selten fokale intrazerebrale Läsionen mit ringförmiger Kontrastmittelanreicherung, Kryptokokkom
• Kraniales CT mit Kontrastmittel¹
  • evtl. diffuses Hirnödem

Therapie

Therapieziel

• Infektion sanieren.

Allgemeines zur Therapie

• Die frühzeitige Diagnose und Therapie sind entscheidend für das Therapieergebnis.
• Stationäre Einweisung und eine antimykotische Therapie isnd bei schweren Verläufen entscheidend.

Medikamentöse Therapie

• Bei leichter Erkrankung³
  • Monotherapie mit Fluconazol
  • bei HIV-positiven Patient*innen Langzeitprophylaxe mit Fluconazol 1 x 200 mg p. o. nach Abschluss der Behandlung
• Bei schwerer Erkrankung¹
  • Siehe Leitlinienkasten.

• Gesamtbehandlungszeit: 6–8 Wochen
• Bei Hirndrucksymptomen (Kopfschmerz, Übelkeit, Bewusstseinsstörung) können wiederholte Liquorpunktionen helfen, die Symptomatik zu bessern und ggf. auch die Prognose zu verbessern.³
• Nach zunächst 2 Wochen antimykotischer Therapie sollten mikrobiologische Untersuchungen wiederholt werden, die einen Erregernachweis zeigten, um eine Sterilisierung zu zeigen.³

Prophylaxe

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.³
• Eine spezifische Primärprophylaxe ist selten indiziert.
• Patient*innen mit HIV-Infektion wird jedoch empfohlen, bekannte Streuquellen zu meiden.
• Bei HIV-Infizierten aus Ländern mit hoher Kryptokokkose-Inzidenz (Afrika, Südostasien) kann vor Beginn einer antiretroviralen Therapie mittels GM-Assay eine latente Infektion ausgeschlossen werden.
• Bei Personen mit Immunsuppression sollte eine lebenslange Sekundärprophylaxe diskutiert werden.

Meldepflicht

• Das IfSG sieht keine Meldepflicht von sporadischen Pilzinfektionen vor.³

Prognose

• Unbehandelt liegt die Letalität einer Kryptokokken-Meningitis bei 100 %.
  • Wird die Erkrankung frühzeitig diagnostiziert und nach den gängigen Leitlinien behandelt, so sind bei kontrollierter Grunderkrankung die meisten Kryptokokken-Infektionen heilbar.
• Faktoren, die auf eine schlechte Prognose hinweisen:
  • hohe Aktivität der Grunderkrankung
  • verminderte Pleozytose im Liquor
  • hoher anfänglicher Antigentiter im Serum oder Liquor
  • neurologische Beeinträchtigung
  • Auftreten der Erkrankung außerhalb des Nervensystems