Allgemeine Informationen

Definition

• Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist charakterisiert durch:¹
  • erheblichen Bewegungsdrang der Beine (seltener auch der Arme)
  • Auftreten ausschließlich in Ruhe
  • Besserung durch Bewegung
  • besonders starke Ausprägung abends/nachts.
• Synonym: nach den Erstbeschreibern auch als Willis-Ekbom-Syndrom bezeichnet

Klassifikation nach dem klinischen Verlauf

• Chronisch-persistierend: Auftreten mindestens 2 x/Woche im vergangenen Jahr²
• Intermittierend: Auftreten seltener als 2 x/Woche im vergangenen Jahr, insgesamt mindestens 5 Ereignisse²

Häufigkeit

• Häufige neurologische Erkrankung (Häufigkeit vergleichbar mit Migräne)^3-4
• Prävalenz
  • Lebenszeitprävalenz ca. 5–10 %^5-6
• Alter
• Erkrankung kann in jedem Alter aufreten.⁴
• Inzidenz steigt mit dem Alter.^6-7
  • „Early-Onset“-RLS: Beginn vor dem 30. oder 45. Lebensjahr, weist eine familiäre Häufung und einen zumindest zu Beginn milderen Verlauf auf.
  • „Late-Onset“-RLS: nach dem 45. Lebensjahr
• ca. 1 % der Kinder betroffen⁸
• Geschlecht
  • Frauen zu Männern ca. 2:1⁹
• Familiäre Häufung
  • unter Verwandten 1. Grades 3- bis 4-mal häufiger als in der Normalbevölkerung⁵

Bedeutung für die hausärztliche Praxis

• Eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen¹⁰
• Allerdings im primärärztlichen Sektor unterdiagnostiziert und oft nicht adäquat behandelt⁴
• Für die Patient*innen sind Ein- und Durchschlafstörungen häufig ein wichtiger Grund für die Konsultation.⁴
  • oft als unspezifische „Schlafstörung“ fehlgedeutet¹¹
• Der Einfluss der Erkrankung auf die die Lebensqualität kann vergleichbar mit schweren chronischen Erkrankungen sein.⁸

Ätiologie und Pathogenese

• Ätiologie und Pathophysiologie des RLS sind noch nicht geklärt.⁴
• Als Pathomechanismen werden diskutiert:⁶
  • Funktionsbeeinträchtigungen im Eisenstoffwechsel
  • Störungen im Dopaminhaushalt und im endogenen Opioidsystem
  • Gewebehypoxie.
• Strukturelle Veränderungen des ZNS sind bislang nicht beschrieben.⁴
• Im Allgemeinen wird zwischen primärem (idiopathischen) und sekundärem RLS unterschieden.⁵
  • Bei der primären Form geht man von einer komplexen genetischen Erkrankung mit genetischer Heterogenität aus.⁴
  • Bei der Entstehung der sekundären Formen scheinen verschiedene Prädispositionen beteiligt zu sein (u. a. Eisenmangel, Niereninsuffizienz, hormonelle Störungen, Stoffwechselstörungen).⁴
• Möglicherweise ist die Erkrankung aber auch eher als kontinuierliches Spektrum mit Interaktionen zwischen vorwiegend genetischen Einflußgrößen auf der einen sowie von Umweltfaktoren und Komorbiditäten auf der anderen Seite zu sehen.¹²

Primäre (idiopathische) Form

• Üblicherweise wird von primärem RLS gesprochen, wenn keine Ursache gefunden wird, im Verlauf sollte aber immer wieder eine Überprüfung dieser Einschätzung stattfinden.⁸
• Es besteht eine genetische Disposition, ca. die Hälfte der Patient*innen mit primärem RLS weist eine positive Familienanamnese auf.^1,13

Sekundäre Form – prädisponierende Faktoren

• Die Assoziation mit RLS ist für eine ganze Reihe von Erkrankungen und weiteren Einflussgrößen beschrieben.
• Sehr wahrscheinlich ist ein Zusammenhang bei:
  • Eisenmangel¹²
    • Eisen wird zur Dopaminbildung benötigt, Patient*innen mit RLS weisen einen verminderten Eisengehalt im Gehirn auf.^14-16
    • Ein RLS ist in allen bekannten Risikogruppen für Eisenmangel häufiger.¹⁷
    • schwerere Symptome des RLS bei Patient*innen mit Eisenmangel¹⁷
  • Niereninsuffizienz¹²
    • Bis zu 60 % der dialysepflichtigen Patient*innen leiden an einem RLS.¹⁸
  • Schwangerschaft^17,19
    • bis zu 20 % der Schwangeren betroffen, vor allem im 3. Trimenon
• Assoziationen sind auch beschrieben für:^1,5,8,20
  • Diabetes mellitus
  • Polyneuropathie
  • Vitamin-Mangel (Vitamin B12/ Folsäure)
  • rheumatoide Arthritis
  • Zöliakie
  • entzündliche Darmerkrankungen
  • arterielle Hypertonie
  • kardiovaskuläre Erkrankungen
  • Migräne
  • Parkinson-Syndrom
  • multiple Sklerose
  • Depression und Angsterkrankungen
  • Rauchen
  • Alkohol
  • Koffein
  • Übergewicht.
• Medikamente, die ein RLS auslösen oder verschlimmern können:⁸
  • Antidepressiva
    • Mirtazipin (bis zu 1/3 der Patient*innen)
    • Citalopram
    • Fluoxetin
    • Sertralin
    • Paroxetin
  • andere Psychiatrika
    • Haloperidol
    • Olanzapin
    • Quetiapin
    • Risperidon
    • Lithium
  • Antiepileptika
    • Phenytoin
    • Methosuximid
  • weitere Substanzen
    • Simvastatin
    • Interferon-Alpha
    • Koffein
    • L-Thyroxin.

Periodische Beinbewegungen im Schlaf

• Bei der Mehrzahl der Patient*innen (ca. 80 %) mit RLS treten periodische Beinbewegungen im Schlaf auf (PLMS = Periodic Limb Movement in Sleep).²¹
  • Im Einzelfall können auch die oberen Extremitäten betroffen sein.²²
• Detektion im Rahmen einer Polysomnografie bei bis zu 80 % der Fälle⁶
  • Können auch ohne RLS auftreten.
• Es handelt sich um kurze, stereotype und wiederholte Bewegungen:²²
  • rhythmisches Strecken der großen Zehe und Dorsalflexion des Fußgelenks mit oder ohne Beugung von Knie oder Hüfte
• Periodizität der Bewegungen, typischerweise Wiederholung alle 20–30 s²²
• Dauer ca. 0,5–1 s⁵
• PLMS können zum Aufwachen führen bzw. das Erreichen tieferer Schlafstadien verhindern.⁶
• PLMS können auch mit nächtlichen Blutdrucksteigerungen und erhöhter Herzfrequenzvariabilität einhergehen.¹⁰
• Bei Erwachsenen gelten mehr als 15 PLMS-Ereignisse/h als pathologisch (bei Kindern mehr als 5).²²

ICPC-2

• N04 Restless legs

ICD-10

• G25.81 Syndrom der unruhigen Beine [Restless-Legs-Syndrom]
• O26.8- Sonstige näher bezeichnete Zustände, die mit der Schwangerschaft verbunden sind
  • einschl. Restless Legs im Rahmen einer Schwangerschaft

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Diagnosekriterien der International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG):^2,23
  1. Bewegungsdrang der Beine (seltener der Arme), häufig (nicht immer) verbunden mit Missempfindungen
  2. Beginn oder Verschlechterung in Ruhe/Inaktivität wie Sitzen oder Liegen
  3. Besserung durch Bewegungen wie Laufen oder Strecken, mindestens für die Dauer der Aktivität
  4. Auftreten/Verschlechterung nur abends/nachts
  5. keine andere Grunderkrankung als alleinige Erklärung für die Beschwerden.
• Unterstützende Kriterien sind:²³
  • periodische Beinbewegungen im Schlaf (PLMS)
  • Ansprechen auf dopaminerge Substanzen
  • relativ geringe Tagesschläfrigkeit im Verhältnis zur verkürzten Schlafzeit
  • positive Familienanamnese.

Differenzialdiagnosen

• Mögliche Differenzialdiagnosen sind:^9,23,8
  • Polyneuropathie
  • nächtliche Wadenkrämpfe
  • PAVK
  • chronisch-venöse Insuffizienz
  • radikuläre Syndrome
  • neurogene Claudicatio
  • Myalgien
  • Fibromyalgie
  • medikamenteninduzierte Bewegungsstörung.

Anamnese

• Die Anamnese ist für die Diagnosestellung wegweisend.
• Art der Beschwerden
  
  • Bewegungsdrang, Unruhe
  • Missempfindung in den Beinen (oder Armen)
• Zeitliches Auftreten der Beschwerden
  • in Ruhe
  • abends und nachts
• Lokalisation der Beschwerden
  • beidseitig, einseitig oder alternierend¹⁰
  • „tief“ in der Waden- oder Oberschenkelmuskulatur¹⁰
• Linderung
  • sofortige Besserung durch Bewegung 
  • Bei langjährigem Krankheitsverlauf und schwerer Symptomatik kann die Linderung schwächer ausfallen.⁶
• Zeitlicher Verlauf¹⁰
  • zu Beginn der Erkrankung z. T. wochen- bis monatelange symptomfreie Intervalle
  • häufig chronisch-progredient
  • bei mildem Verlauf oft intermittierend oder für Jahre spontan remittierend
• Folgen
  • Schlafstörungen, nächtliches Erwachen
    • Tagesmüdigkeit möglich, im Verhältnis zur Schlafstörung gering ausgeprägt
  • soziale und berufliche Einschränkungen (z. B. Teilnahme an Konzerten, Kongressen, langen Reisen etc.)
  • Depression, Ängste
• Familienanamnese
• Vor- und Begleiterkrankungen

Klinische Untersuchung

• Körperliche Untersuchung unauffällig

Abgrenzung zu anderen Erkrankungen

• Missempfindung in den Beinen tritt auch bei anderen Erkrankungen auf, Abgrenzung aber klinisch häufig recht gut möglich.⁸
• PAVK: Schmerzen bewegungsinduziert
• chronisch-venöse Insuffizienz: Beschwerden lageabhängig
• Polyneuropathie: Schmerzen bewegungs- und lageunabhängig
• Ein RLS tritt nicht selten gemeinsam mit einer Polyneuropathie auf, zur Abgrenzung hilft die einfache Frage: „Welcher Anteil der Missempfindungen geht weg, wenn Sie sich bewegen, welcher bleibt, wenn Sie sich bewegen?“²⁴

Schweregradbeurteilung

• Der Schweregrad der Erkrankung kann mithilfe der von der International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLS) entwickelten Skala beurteilt werden.²⁵
• Siehe Beurteilungsbogen der IRLS zum Restless-Legs-Syndrom.²⁵
• Der Fragebogen besteht aus 10 Fragen, bei jeder Antwort werden abhängig von der Ausprägung der Beschwerden zwischen 0 und 4 Punkten vergeben, somit insgesamt maximal 40 Punkte.
• Es resultiert eine Schweregradeinteilung in:
  • kein RLS (0 Punkte)
  • leichtes RLS (1–10 Punkte)
  • mittelgradiges RLS (11–20 Punkte)
  • schweres RLS (21–30 Punkte)
  • sehr schweres RLS (31–40 Punkte)
• Die Schweregradeinteilung ist auch von Bedeutung für die Indikationsstellung zur medikamentösen Behandlung (s. u.).

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Labor

• Hb
• Eisenstatus: Ferritin, Transferrinsättigung
• Kreatinin, eGFR
• TSH
• Glukose, HbA1c
• Vitamin B12/Folsäure

Diagnostik bei Spezialist*innen

Polysomnografie mit Elektromyografie

• Nachweis und Quantifizierung von periodischen Beinbewegungen (PLMS)

Elektrophysiologie

• Bei Verdacht auf eine Neuropathie

Indikationen zur Überweisung

• Auf eine Überweisung kann verzichtet werden bei:⁸
  • klarer Symptomatik
  • fehlenden Differenzialdiagnosen
  • erfolgreicher Erstbehandlung.
• Überweisen werden sollte bei:²⁴ 
  • unklarer Symptomatik, schwieriger Abgrenzung gegen Komorbiditäten (z. B. Polyneuropathie)
  • Augmentation (Zunahme der Beschwerden unter dopaminerger Medikation). 

Therapie

Therapieziel

• Symptomlinderung

Allgemeines zur Therapie

• Die Notwendigkeit einer Behandlung hängt vom Leidensdruck ab, insbesondere vom Ausmaß des Bewegungsdrangs und der Schlafstörungen.¹
• Komponenten der Behandlung sind:
  • Allgemeinmaßnahmen
  • Absetzen auslösender Medikamente
  • medikamentöse Therapie
    • Substitution bei Eisenmangel
    • Dopaminerge Substanzen (L-Dopa/Benserazid und Dopaminagonisten)
    • Opioide
    • Antikonvulsiva

Allgemeinmaßnahmen

• Schlafhygiene
• Regelmäßige Lebensführung
• Körperliche Aktivität
• Dehnübungen
• Massagen
• Heiße oder kalte Bäder
• Vermeidung von Alkohol, Koffein und Nikotin

Absetzen von auslösenden Medikamenten

• Eine Reihe von Medikamenten sind mit dem erstmaligen Auftreten oder der Verschlechterung eines RLS assoziiert (s. o.).
• Diese sollten, sofern dies möglich ist, abgesetzt werden.¹
• Vor allem bei Antidepressiva ist ein Absetzen aber nur empfehlenswert, wenn die Behandlung nicht mehr zwingend erforderlich ist und ein gesicherter zeitlicher Zusammenhang mit dem Auftreten des RLS besteht.¹

Medikamentöse Therapie

Behandlung eines Eisenmangels

• Dem Ausgleich eines Eisenmangels wird in den vergangenen Jahren zunehmende Bedeutung in der Therapie beigemessen.²⁶
  • Durch Eisensubstitution wird mit dem zerebralen Eisenmangel eine der mutmaßlichen Hauptursachen des RLS behandelt.¹⁶
  • Eine Cochrane-Analyse zeigt eine Verbesserung des RLS-Schweregrades durch Eisensubstitution im Vergleich zu Placebo.²⁷
• Gemäß der Deutschen Gesellschaft für Neurologie gilt ein Ferritinwert < 50 μg/l (< 105,5 pmol/l) als Therapieindikation.¹ 
• Empfehlungen gemäß der Konsensusleitlinien der IRLSSG (International Restless Legs Syndrome Study Group)^5,16
  • Substitution sollte erfolgen, wenn:
    • Serum-Ferritin ≤ 75 μg/l (≤ 158,3 pmol/l) – und –
    • Transferrinsättigung < 45 %.
  • primär orale Gabe von Eisen(II)sulfat 325 mg (entsprechend 65 mg Eisen) plus Vitamin C 100 mg 2-mal tgl. über 12 Wochen
    • Beendigung der Substitution nach 12 Wochen, Wiederaufnahme bei klinischer Verschlechterung
  • I. v. Gabe von Eisen sollte durchgeführt werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:
    • Unwirksamkeit der oralen Therapie
    • Unverträglichkeit der oralen Therapie
    • Umstände, die Resorption/Wirksamkeit von oralem Eisen unwahrscheinlich machen.
    • Klinisches Bild macht raschere Wirkung im Vergleich zur oralen Gabe notwendig.
    • Eisencarboxymaltose 1.000 mg i. v über 15 min
      • klinische Evaluation nach 6–12 Wochen
      • Laborkontrolle (Ferritin, Transferrinsättigung) nach 8 und 16 Wochen
      • ggf. Wiederholung der Infusion bei erneuter klinischer Verschlechterung nach initialem Ansprechen oder Rückgang der Laborwerte nach Infusion.

Dopaminerge Wirkstoffe

• Dopaminerge Substanzen mit guter Wirksamkeit^28-31
  
• Wichtigste Substanzen für die First-Line-Therapie
• L-DOPA/Benserazid ohne Zulassungsbeschränkungen bei allen Schweregraden einsetzbar
  • in der Praxis Einsatz von L-DOPA vorwiegend bei leichtgradigen bzw. intermittierenden Beschwerden (auch als Bedarfsmedikation)^4,6
  • Cave: bei hohen Dosen oder kontinuierlicher Therapie erhöhtes Augmentationsrisiko!
• Bei mittlerem bis schwerem RLS kommen vor allem Non-Ergot-Dopaminagonisten zum Einsatz:⁶
• Pramipexol
• Ropinirol
• Rotigotin-Pflaster.
• Dopaminagonisten sollten einschleichend und mit der niedrigsten Dosis beginnend verabreicht werden.⁶
• Nebenwirkungen der Dopaminagonisten insbesondere in den ersten Wochen
  • Übelkeit, Benommenheit, orthostatische Dysregulation

Augmentation als wichtige Nebenwirkung dopaminerger Wirkstoffe

• Augmentation ist die wichtigste Nebenwirkung der dopaminergen Therapie.¹
  • am häufigsten unter L-Dopa-Therapie, Auftreten aber auch unter Dopaminagonisten möglich
• Wahrscheinlichkeit des Auftretens steigt mit der Höhe der Dosis
• Symptomatik einer Augmentation.¹
  • früheres Auftreten der RLS-Symptome im Tagesverlauf
  • zunehmende Intensität der Symptome tagsüber und/oder
  • Ausbreitung der Symptome auf andere Körperteile (z. B. Arme)
• Niedriges Ferritin ist ein Risikofaktor.
• Augmentation macht Dosisanpassung oder Wechsel der Substanz bzw. Substanzklasse erforderlich.³²

Opioide

• Wenn dopaminerge Medikamente nicht die gewünschte Wirkung zeigen, sind Opioide eine Alternative.
• Oxycodon-Naloxon ist zugelassen zur Second-Line-Therapie bei mittlerem bis schwerem bis sehr schwerem RLS nach Unwirksamkeit der dopaminergen Therapie.³³
• Für andere Opioide (z. B. Tilidin, Fentanylpflaster) ist die Datenlage unzureichend.¹⁰

Antikonvulsiva

• Alternativ können (off label) eingesetzt werden:
  • Pregabalin³⁴
  • Gabapentin.³⁵
• Die Anwendung kann z. B. bei Patient*innen mit schmerzhafter Symptomatik oder Polyneuropathie sinnvoll sein.^6,8

Medikamentöse Therapie in Abhängigkeit vom Schweregrad

• Die Entscheidung über die Medikation ist u. a. abhängig von der Ausprägung des RLS, der Schweregrad kann z. B. mit der IRLS-Skala quantifiziert werden.^1,25

Leichtes RLS oder RLS mit intermittierenden Beschwerden (IRLS < 15)

• Medikamentöse Behandlung nicht zwingend, aber bedarfsgerecht möglich
• Therapie ggf. mit L-Dopa/Benserazid
• Dopaminagonisten (Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin) für leichtes RLS nicht zugelassen
• Tagesdosis L-DOPA max. 200–300 mg, da sonst erhöhtes Augmentationsrisiko

Mittelgradiges bis schweres RLS (IRLS ≥ 15)

• First-Line-Behandlung mit Dopaminagonisten (Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin-Pflaster), Beginn mit niedrigst möglicher Dosis, je nach Wirksamkeit im weiteren Verlauf Aufdosierung¹
  • Pramipexol: Initialdosis 0,125 mg (entsprechend 0,088 mg Pramipexol-Base) 2–3 Stunden vor dem Zubettgehen
    • ggf. stufenweise Steigerung alle 4–7 Tage bis max. 0,75 mg/d
  • Ropinirol: Initialdosis 0,25 mg/d 1 x tgl. während 2 Tagen, für den Rest der Woche 0,5 mg 1 x tgl.
    • je nach Wirksamkeit Steigerung in wöchentlichen Schritten bis max. 4,0 mg 1 x tgl.
  • Rotigotin-Pflaster: Initialdosis 1 mg/24 h
    • je nach Wirksamkeit Steigerung wöchentlich um 1 mg/24 h bis max. 3 mg/24 h
• Second-Line-Therapie von Patient*innen mit schwerem bis sehr schwerem RLS (IRLS ≥ 21) mit Opioid
  • Oxycodon/Naloxon: Initialdosis 5 mg/2,5 mg Oxycodon/Naloxon alle 12 Stunden
    • ggf. Höherdosierung in wöchentlichen Schritten bis max. 60 mg/30 mg Oxycodon/Naloxon
• Off-Label-Therapie mit Antikonvulsiva
  • Sinnvolle Indikationen sind z. B. starke Schmerzen, begleitende Neuropathie oder Augmentation.⁵
    • Pregabalin: 50–450 mg tgl.^5-6
      • Wirkung meist erst ab 150 mg⁶
    • Gabapentin: 300–1800 mg tgl.⁶

Sonstige Therapien

• Pneumatische Kompression mit möglichem Nutzen⁶
• Keine Evidenz für oder gegen Akupunktur³⁶

Schwangerschaft

• Behandlungsprinzipien in der Schwangerschaft¹⁹
  • Ein bei Schwangeren häufiger Eisenmangel sollte substituiert werden.
  • Ansonsten sollten nichtpharmakologische Maßnahmen bevorzugt werden.
  • Falls eine L-Dopa-Therapie notwendig ist, soll die Kombination L-Dopa/Carbidopa verwendet werden.
    • Die Kombination mit Benserazid ist wegen embryotoxischer Wirkung und Einbau in die Knochen kontraindiziert.⁶
• Vorherige Konsultation der behandelnden Gynäkolog*in

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Schlafstörungen
• Reduzierte Lebensqualität
• PLMS möglicherweise mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert¹⁰
• Erhöhtes Risiko für Depression³⁷
• Nebenwirkungen der Medikation (z. B. Augmentation bei dopaminergen Substanzen)

Prognose

• Häufig chronisch-progredienter Krankheitsverlauf¹⁰
  • Meist nehmen Häufigkeit und Stärke im Verlauf zu.⁴
• Zu Beginn der Erkrankung wochen- bis monatelange weitgehend symptomfreie Intervalle möglich⁶
• Mildes RLS oft intermittierend oder für mehrere Jahre spontan remittierend¹⁰
• Bei Krankheitsbeginn in höherem Alter eher schnellere Progredienz¹⁰
• Bei Schwangeren ist die Prognose günstig, in bis zu 70 % Rückbildung der Symptome in den ersten Monaten nach Entbindung.⁶
• In den meisten Fällen kann durch adäquate Behandlung eine deutliche Beschwerdelinderung erzielt werden.⁴

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Restless-Legs-Syndrom