Allgemeine Informationen

Definition

• Eine Blutungsneigung entsteht durch eine Störung des Zusammenspiels von Endothelzellen, Thromboyzten und plasmatischem Gerinnungssystem.¹ 
• Zu unterscheiden sind:
  • angeborene Blutungsneigung
  • erworbene Blutungsneigung.
• Pathophysiologisch können vorliegen:
  • Störungen der primären Hämostase (Gefäßendothel/Thrombozyten)
  • Störungen der sekundären Hämostase (plasmatische Gerinnung).

Problemstellung für die Hausärztin/den Hausarzt

• Häufig schwierige Differenzierung zwischen normaler und pathologischer Blutung
• Auch gesunde Personen haben häufig eine Anamnese mit Nasenbluten, Neigung zu blauen Flecken oder Zahnfleischbluten (26–45 %).² 
• Bei Personen mittleren Alters beträgt die Wahr­scheinlichkeit einer leichten Blutung ca. 5–8 % pro Jahr bzw. 40 % in 10 Jahren.³
• Eine erhöhte Blutungsneigung kann sich auf unterschiedliche Weise präsentieren:⁴
• spontanes Blutungsereignis (z. B. Epistaxis, Petechien)
• verstärkte/verlängerte Blutung nach einem Trauma
• zufällige Erhebung eines anomalen Gerinnungslabors bei einer Konsultation aus anderem Grund
• Abklärung wegen einer Familienanamnese mit Blutungsstörung.

Häufigkeit

• Zu den am häufigsten erworbenen Blutungsneigungen gehören die medikamentös bedingten Störungen der Funktion von Thrombozyten und plasmatischem Gerinnungssystem.³
• Angeborene Blutungsneigungen kommen ca. in einer Häufigkeit von 1:200 vor.³
• Davon am häufigsten Von-Willebrand-Syndrom (VWS) mit der Prävalenz von 1:200 bis 1:300³
• Manifestation einer erhöhten Blutungsneigung bei Mädchen häufig mit Beginn der Regelblutung⁵
  • 5–10 % der Frauen im gebärfähigen Alter suchen Behandlung wegen Menorrhagien, ca. 30 % dieser Frauen haben eine Blutungsstörung.²
  • Bei Frauen mit VWS sind Menorrhagien 5-mal häufiger.²

ICPC-2

• B83 Purpura/Gerinnungsstörung

ICD-10

• D65-D69 Koagulopathien, Purpura und sonstige hämorrhagische Diathesen

Differenzialdiagnosen

Vasopathien

• Eine altersbedingt erhöhte Gefäßfragilität ist am häufigsten (alterbedingte Purpura).⁶
• Auftreten vor allem an Unterarmen und Händen
• verstärkt durch länger andauernde Steroidtherapie⁶
• Vaskulitiden
  • z. B. Purpura Schönlein-Henoch
• Angeborene Gefäßveränderungen
  • z. B. hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (M. Osler), Gefäßbindegewebsschwäche bei Ehlers-Danlos-Syndrom
• Erworbene Schwäche des Gefäßbindegewebes
  • z. B. bei Vitamin-C-Mangel (Skorbut)

Störungen der primären Hämostase

• Typische Symptome von Störungen der primären Hämostase sind:⁷
  • Petechien
  • Schleimhautblutungen
  • Epistaxis
  • Menorrhagien
  • Hämatome
  • Blutungen bei invasiven Eingriffen und Operationen.

Von-Willebrand-Syndrom (VWS)

• Häufigste angeborene Störung mit erhöhter Blutungsneigung (1:200–300)³
• Quantitativer oder qualitativer Defekt des Von-Willebrand-Faktors (VWF)³
• Funktionen des VWF⁸
  • Plättchenadhäsion an verletztes Endothel und Aggregation
  • Stabilisierung von Faktor VIII (beim schweren Syndrom ist daher auch die sekundäre Hämostase betroffen)
• Das VWS wird in 3 Haupttypen unterteilt:⁸
  • Typ1 (autosomal-dominant, am häufigsten)
    • milde Form, quantitativer Defekt des VWF
    • erschwerte Diagnostik durch große Variation von Symptomen und Laborwerten
  • Typ 2 (verschiedene Subtypen, überwiegend autosomal-dominat)
    • qualitativer Defekt
    • Heterogenes klinisches Bild, je nach Subtyp kann die primäre und/oder die sekundäre Hämostase betroffen sein.
  • Typ 3 (autosomal-rezessiv)
    • schwere Form (selten mit Anteil von ca. 3 %)
    • quantitativer Defekt mit fast vollständigem Fehlen des VWF und begleitendem Faktor-VIII-Mangel (somit ist auch die sekundäre Hämostase betroffen) .
• Klinisch relevante Blutungen aber nur bei einem Teil der Betroffenen (Prävalenz 1:8.000)⁸
  • Prävalenz des schweren VWS 0,5–3/1.000.000⁸
• Symptome, geordnet nach (abnehmender) Häufigkeit:⁸
  • Epistaxis
  • Blutungen bei Zahnwechsel
  • Menorrhagie, Metrorrhagie, Hypermenorrhö
  • Blutungen postoperativ (hāufig im HNO-Bereich)
  • Hämatome
  • postpartale Blutungen
  • gastrointestinale Blutung
  • Hämaturie
  • Muskeleinblutung 
  • Gelenkeinblutung
  • intrazerebrale Blutung.
• Neben der hereditären Form gibt es ein deutlich selteneres erworbenes VWS u. a. bei lympho- und myeloproliferativen Erkrankungen und Aortenklappenstenose.⁶

Angeborene Thrombozytopathien

• Heterogene Gruppe von seltenen Erkrankungen, die als Teil eines Syndroms oder isoliert als hämorrhagische Diathese auftreten.⁷
• Schwierig zu diagnostizieren, Thrombozytenstörungen bleiben häufig bis zum Auftreten von Blutungen unentdeckt, insbesondere wenn keine Thrombozytopenie vorliegt.⁷
• Klinisch zumeist leichte bis moderate Blutungsneigung, Auslösung v. a. durch Medikamente, Operationen oder andere Herausforderungen der Hämostase⁷
• Bernard-Soulier-Syndrom 
  • Mangel an VWF-Rezeptor an der Thrombozytenoberfläche³
  • zudem Störung der Thrombozytenmembran mit erhöhter Thrombozytengröße und verminderter Anzahl^3,7
• Glanzmann-Thrombasthenie
  • Störung der Aggregation durch Verminderung oder Fehlen der GpIIb/IIIa-Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche³
  • Thrombozytenzahl und -größe normal⁷
• Daneben gibt es weitere, noch seltenere, angeborene Thrombozytopathien.

Erworbene Thrombozytopathien

• Klinische Ausprägung entspricht einer klassischen primären Hämostasestörung⁶
• Medikamente sind die häufigste Ursache.
  • Thrombozytenaggregationshemmer (ASS, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor)
  • nichtsteroidale Antirheumatika
  • Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine)
  • u. a.
• Auftreten im Rahmen von Grunderkrankungen, z. B.:
  • chronische Nierenkrankheit mit Urämie
  • Lebererkrankungen
  • Leukämien, myeloproliferative und myelodysplastische Erkrankungen
  • monoklonale Gammopathie
  • Infektionen.

Thrombozytopenien

• Es gibt zahlreiche mögliche Ursachen für eine Thrombozytopenie.
• Häufige Ursachen⁹
  • medikamentös induziert (Heparin, Sulfonamide, Cimetidin, Ibuprofen, Naproxen, Ampicillin, Piperacillin, Vancomycin, u. a.) 
  • Immunthrombozytopenie (ITP)
  • Infektionen
  • Hypersplenismus
  • Alkoholabusus
  • rheumatologische Erkrankungen (SLE, rheumatoide Arthritis) 
  • Schwangerschaft (Präeklampsie, HELLP-Syndrom)
• Seltenere Ursachen⁹
  • Reifungsstörungen im Knochenmark (myelodysplastisches Syndrom, akute Leukämie, aplastische Anämie)
  • thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom HUS, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura TTP)
  • Anti-Phospholipid-Syndrom
  • kongenitale Thrombozytopenien
• Details siehe Artikel Thrombozytopenie.

Sonstige

• Weitere Erkrankungen mit Faktormangel sind im Gegensatz zu den eigentlichen Hämophilien autosomal-rezessiv vererbt.
• Faktor-VII-Mangel: häufig mit einer Prävalenz Heterozygoter von 1:700, symptomatisch werden allerdings nur Homozygote mit < 2 % Restaktivität (Prävalenz ca. 1:500.000).
• Weitere angeborene Störungen mit niedriger Prävalenz (jeweils ca. 1:1.000.000):³
  • Faktor-II-Mangel
  • Faktor-V-Mangel
  • kombinierter Mangel an Faktor V und VIII
  • kombinierter Mangel an Faktor II, VII, IX und X 
  • Faktor-X-Mangel
  • Faktor-XI-Mangel
  • Faktor-XII-Mangel (keine Blutungsneigung, nur Verlängerung der aPTT)
  • Faktor-XIII-Mangel
    • keine Veränderung von lNR und aPTT beim Faktor-XIII-Mangel¹
    • typisch sind Wundheilungsstörungen mit Keloidbildung¹

Störungen der sekundären Hämostase – erworben

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Diagnosestellung beruht auf:³ 
  • 1. ge­nauer Blutungsanamnese
  • 2. klinischer Untersuchung
  • 3. laboranalytischer Stufendiagnostik (Hausärzt, Spezialisten).

Anamnese

• Durch eine detaillierte Anamnese kann der Verdacht auf eine Blutungsneigung gestellt werden.

Fragen zur Identifizierung von Patienten mit verstärkter Blutungsneigung¹

• Eine positive Blutungsanamnese liegt vor, wenn mindestens 1 der folgenden Fragen mit „Ja“ beantwortet wird.¹
  1. Haben Sie bei sich selbst vermehrt Nasenbluten, auch ohne erkennbaren Grund, festgestellt?
  2. Treten oder traten bei Ihnen vermehrt – ohne sich anzustoßen – „blaue Flecken“ oder kleine, punktförmige Blutungen auf? Wenn Sie diese Frage mit „Ja“ beantwortet haben, geben Sie bitte an, ob diese Symptome auch am Körperrumpf oder an anderen, für Sie ungewöhnlichen Stellen aufgetreten sind.
  3. Haben Sie bei sich selbst Zahnfleischbluten ohne erkennbaren Grund festgestellt?
  4. Treten Blutungen oder blaue Flecken mehr als 1- bis 2-mal pro Woche auf?
  5. Haben Sie den Eindruck, dass es bei Schnitt- oder Schürfwunden (z. B. Rasieren) länger nachblutet?
  6. Traten bei Ihnen bereits einmal längere und verstärkte Nachblutungen nach oder während Operationen (z. B. Mandeloperationen, Blinddarmoperationen, Geburten) auf?
  7. Traten bei Ihnen längere und verstärkte Nachblutungen nach dem Zähneziehen oder während des Zähneziehens auf?
  8. Wurden Ihnen bei einer Operation bereits einmal Blutkonserven oder Blutprodukte gegeben? Bitte geben Sie die Art der Operation(en) an.
  9. Gab oder gibt es in der Familie Fälle von Blutungsneigungen?
  10. Nehmen Sie Schmerz- oder Rheumamittel ein? Wenn ja, bitte Namen der Medikamente eintragen.
  11. Nehmen Sie weitere Medikamente ein? (Ein „Ja“ ist bei dieser Frage nur relevant, wenn es sich um blutgerinnungshemmende Medikation handelt.)
  12. (Nur von Frauen zu beantworten): Haben Sie den Eindruck, dass Ihre Monatsblutungen verlängert (>7 Tage) und/oder verstärkt (häufiger Tamponwechsel) sind?

Scores

• Es gibt verschiedene Score-Systeme zur Quantifizierung einer Blutungsneigung.
• Am bekanntesten ist ISTH-BAT (International Society on Thrombosis and Hemostasis – Bleeding Assessment Tool)^11-12
  • 14 Fragen mit jeweils 0–4 Punkten
  • Der ISTH-BAT-Score ist positiv bei > 3 Punkten für Männer und > 5 Punkten für Frauen.

Art der Blutung

• Auf eine primäre Hämostasestörung weisen hin:⁶
  • petechiale Blutungen
  • kleine oberflächliche Hämatome
  • Sofortblutungen.
• Auf eine plasmatische Gerinnungsstörung weisen hin:⁶
  • großflächige Hämatome
  • Muskelhämatome
  • verzögerte Blutungen.

Medikamente

• Thrombozytenaggregationshemmer (ASS, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor)
• Vit-K-Antagonisten 
• Neue orale Antikoagulanzien (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Dabigatran)
• NSAR

Alter und Geschlecht

• Schwere Gerinnungsstörungen haben sich meistens schon im Säuglings- oder Kindesalter manifestiert.
• Bei Frauen
  • Menorrhagien
  • postpartale Blutungen
  • Fehlgeburten (wiederkehrende Fehlgeburten können Hinweis auf kongenitalen Faktorenmangel sein, z. B. Faktor XIII) 

Familienanamnese

• Die häufigsten erblichen Krankheiten mit Blutungsneigung sind:
  • Willebrand-Syndrom (Störung vorwiegend der primären Hämostase)
  • Hämophilie A und B (Störung der plasmatischen Gerinnung)

Vor- und Begleiterkrankungen

• Lebererkrankungen
• Nierenerkrankungen
• Hämatoonkologische Erkrankungen
• Infektionen
• Mangelernährung (Alkoholabusus)

V. a. Misshandlung

• Bei ungewöhnlichen Blutungen mit verdächtigen Lokalisationen 

Klinische Untersuchung

• Haut
  • Lokalisation von Blutungen: Extremitäten, Rumpf, weitere Lokalisationen
  • Ausprägung der Blutungen:
    • Petechien
    • Purpura
    • Ekchymosen
    • Hämatome.
  • postoperative oder sonstige Wunden
• Schleimhäute: Zahnfleisch, Nasenschleimhaut
• Gelenkschwellungen
• Muskelschwellungen
• Hinweise für Lebererkrankung: Ikterus, Spider-Naevi, Hepatomegalie, Ödeme/Aszites 
• Splenomegalie

Interpretation von Anamnese und klinischer Untersuchung

• Der Blutungstyp kann nach Anamnese und Inspektion genauer eingeschätzt werden.^6,13
  • Blutungen insbesondere bei Eingriffen oder Verletzungen sind Hinweis für primäre Hämostasestörung (Willebrand-Syndrom, Thrombozytopathie/-penie)
  • Petechien, Purpura und Ekchymosen sind Hinweise für eine primäre Hämostasestörung oder Vaskulopathie.
  • Hämatomneigung charakteristisch für sekundäre Hämostasestörungen (Verminderung plasmatischer Gerinnungsfaktoren)
  • Gelenkblutungen typisch für Hämophilie
  • Wundheilungsstörungen und/oder Blutungen im Intervall sind ein Hinweis für Faktor-XIII-Mangel.

Ergänzende Untersuchungen

Basisabklärung in der Hausarztpraxis

• Anamnese und klinische Untersuchung werden im Rahmen der hausärztlichen Abklärung zunächst durch eine Basislabordiagnostik ergänzt.
• Diese umfasst vor allem Globaltests der Gerinnung (INR, aPTT).
• Die Globaltests sind bei zahlreichen, aber nicht bei allen Störungen mit erhöhter Blutungsneigung pathologisch verändert.
• Nicht erfasst werden:⁶
  
  • Thrombozytopathien
  • Willebrand-Syndrom in der Mehrzahl der Fälle
    • bei begleitender Faktor-VIII-Verminderung je nach Ausprägung Verlängerung der aPTT⁸
  • Faktor-XIII-Mangel (selten)⁶ 
• Laborparameter der Basisdiagnostik
• Blutbild
  • Thrombozytopenie
• INR, erhöht bei:¹
  • Gerinnungsfaktorenmangel: II, V, VII, X, Fibrinogen
  • Lebersynthesestörungen, Vitamin-K-Mangel, Verbrauchskoagulopathie
  • Antikoagulanzientherapie
    • Vitamin-K-Antagonisten
    • Faktor Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban)
• aPTT, erhöht bei:¹
  • Gerinnungsfaktorenmangel: II, V, VIII (Hämophilie A, schweres Willebrand-Syndrom), IX (Hämophilie B), X, XI, XII, Fibrinogen
  • Lebersynthesestörungen, Vitamin-K-Mangel, Verbrauchskoagulopathie
  • Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern (Lupusantikoagulanz), aPTT erhöht trotz klinisch erhöhter Thromboseneigung  
  • Antikoagulanzientherapie
    • unfraktioniertes Heparin
    • Thrombininhibitoren (Dabigatran)
• Evtl. Blutungszeit
  • Bei normaler INR und aPTT, aber klinischer Blutungsneigung ist eine primäre Hämostasestörung wahrscheinlich (Thromboyztenfunktionsstörung, Willebrand-Syndrom).
  • orientierende Untersuchung der primären Hämostase durch Bestimmung der Blutungszeit
    • z. B. Blutungszeit nach Duke: Inzision des Ohrläppchenrandes mit Lanzette und Aufnahme des austretenden Bluts mit Tupfer oder Filterpapier ca. alle 15 s (normale Blutungszeit 3–5 min)
    • Bei  milderen Formen des VWS Blutungszeit sehr variabel und häufig im Normbereich!⁸
    • insgesamt der am wenigsten zuverlässige Screeningtest wegen begrenzter Reproduzierbarkeit und Sensitivität¹⁴
• Leber- und Nierenwerte

Erweiterte Diagnostik

• Die erweiterte Diagnostik umfasst vor allem auch die Bestimmung einzelner Gerinnungsfak­toren und die genauere Abklärung der Thrombo­zytenfunktion³
• Differenzialblutbild und Blutausstrich
  • Bei neu aufgetretener Thrombozytopenie zur Abklärung einer hämatologischen Grunderkrankung⁶
  • Beurteilung von Größe und Morphologie der Thrombozyten²
• Thrombozytenfunktion mit Platelet Function Analyzer (PFA)
• Beurteilung der primären Hämostase (Thrombozytopathie, VWS)
• besser reproduzierbare Untersuchung im Vergleich zur Blutungszeit in vivo
• Die Erfassung von Patienten mit mildem VWS ist allerdings auch mit diesem Verfahren nicht immer möglich.⁸
• V. a. Willebrand-Syndrom^3,8
  • immunologische Bestimmung des VWF-Antigens
  • funktionelle Bestimmung der VWF-Aktivität (Ristocetin-Cofaktor)
  • Faktor VIII-Aktivität
• Einzelfaktorenanalyse
  • Bestimmung der Einzelfaktoren II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII und Fibrinogen¹

Maßnahmen und Empfehlungen

Indikation zur Überweisung

• Nach hausärztlichem Nachweis einer signifikanten Blutungsneigung
• Bei normalem hausärztlichem Basislabor und klinisch weiterbestehendem Verdacht auf erhöhte Blutungsneigung¹⁵

Checkliste zur Überweisung

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Blutungsneigung
• Willebrand-Syndrom

Autoren

• Michael Handke, Prof. Dr. med., Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i. Br.
• Odd Kildahl-Andersen, overlege, dr. med., Medisinsk avdeling, Universitetssykehuset Nord-Norge, Harstad sykehus
• Eva Zetterberg, med dr och biträdande överläkare, Hematologi- och koagulatonskliniken, Skånes universitetssjukhus (Medibas)