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Diabetische Nephropathie

Zuletzt veröffentlicht: 22.01.2016  |  Zuletzt revidiert: 20.05.2021  |  Zuletzt bearbeitet: 21.05.2021
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UB Videos eingefügt 22.09.2020 DDD MK 07.02.2019 klug entscheiden ergänzt MK DEGAM-LL
BBB MK 20.05.2021 an aktuelle LL angepasst. BBB MK 02.04.2019, komplett überarbeitet, an Prävalenzen und LL angepasst; Check GO 12.2.
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  • Diabetes mellitus
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Zusammenfassung

  • Definition:Alle Formen der Nierenschädigung, die im zeitlichen oder ursächlichen Zusammenhang mit Diabetes mellitus auftreten. Diabetische Nephropathie im engeren Sinne (DNP) bezeichnet progrediente Angiopathie der Glomerula durch diabetische Stoffwechsellage.
  • Häufigkeit:Häufigste Ursache für Niereninsuffizienz in Industriländern. Prävalenz der DNP in Deutschland bei Patient*innen mit Typ-1-Diabetes ca. 15 %,
    bei Typ-2-Diabetes ca. 10 %.
  • Diagnostik:Verdachtsdiagnose bei Nachweis einer Mikroalbuminurie bei Patient*innen mit Diabetes mellitus, bei fehlendem Anhalt für andere Ursachen. Nierenbiopsie durch Nephrolog*in nur bei unklarer Diagnose.
  • Therapie:Lifestyle-Modifikation mit Nikotinkarenz, körperlicher Aktivität, Ernährungsumstellung. Optimale Einstellung von Blutzucker (ggf. Metformin, SGLT2-Inhibitoren), Blutdruck (ACE-Hemmer/Angiotensin-1-Blocker) und Blutfetten (ggf. Statine). Verzicht auf NSAR sowie Kontrastmittel und Dosisanpassung renal ausgeschiedener Medikamente.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Synonym: Noduläre Glomerulosklerose (nach histologischem Bild)
  • Alle Formen der Nierenschädigung, die im zeitlichen oder ursächlichen Zusammenhang mit Diabetes mellitus auftreten.1
  • Diabetische Nephropathie im engeren Sinne (DNP) bezeichnet progrediente Angiopathie der Glomerula mit Schädigung der Gefäße durch erhöhten Blutzuckerspiegel und konsekutiver Veränderungen am Gefäßendothel.2
  • Mikroalbuminurie: Albumin-Kreatinin-Quotient von 30–300 mg/g3 bzw. 20–200 mg Albumin pro Liter Urin2
  • Makroalbuminurie: Albumin-Kreatinin-Quotient > 300 mg/g3 bzw. > 200 mg Albumin pro Liter Urin2

Einteilung

  • Stadien der Nierenerkrankung bei Diabetes mellitus werden anhand der eGFR (G-Stadien) und der quantitativen Albuminurie (A-Stadien) eingeteilt.1

G-Stadien

  • G1: normale Nierenfunktion, eGFR > 90 (ml/min/1,73 m2 KO)
  • G2: leichtgradige Niereninsuffizienz, eGFR 60–89
  • G3a: leichte bis moderate Niereninsuffizienz, eGFR 45-59
  • G3b: moderate bis starke Niereninsuffizienz, eGFR 30-44
  • G4: starke Niereninsuffizienz, eGFR 15-29
  • G5: Nierenversagen, eGFR < 15

A-Stadien

  • A1: unauffällige Albuminurie, Albumin/Kreatinin-Quotient < 30 mg/g
  • A2: Mikroalbuminurie, Albumin/Kreatinin-Quotient 30-300 mg/g
  • A3: Makroalbuminurie, Albumin/Kreatinin-Quotient > 300mg/g

Häufigkeit

  • Häufigste Ursache für Niereninsuffizienz in Industrieländern2
  • Ursächlich für 1/3 aller dialysepflichtigen Niereninsuffizienzen in Deutschland4
  • Prävalenz der diabetischen Nephropathie in Deutschland:5

Ätiologie und Pathogenese

  • Sowohl genetische Faktoren als auch hämodynamische und nichthämodynamische Mechanismen sind an der Pathophysiologie der DNP beteiligt.4
    • Hauptfolgen
      • Entstehung einer tubulointerstitiellen Fibrose (noduläre Sklerose) mit reduzierter glomerulärer Filtration
      • Schädigung von Podozyten mit gesteigerter Permeabilität für Albumin

Genetik und Epigenetik

  • Bestimmte Gen-Polymorphismen stark mit DNP assoziiert6

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

  • RAAS beeinflusst die renale Zellinfiltration und Inflammation.4
    • Sowohl Angiotensin II als auch Renin und Aldosteron induzieren die renale Produktion von inflammatorischen und profibrotischen Zytokinen.
    • Hauptangriffspunkt der medikamentösen Therapie ist daher die Hemmung des RAAS.

Aktivierung von Mediatoren durch Hyperglykämie

  • Hyperglykämie hat ebenfalls direkte Effekte auf renale Zellen.4
    • Aktivierung von TGF-β (Transforming Growth Factor beta): Verdickung der Basalmembranen durch vermehrte Produktion von extrazellulärer Matrix
    • Induktion von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) hauptsächlich in Podozyten und Tubuluszellen: deutlich gesteigerte vaskuläre Permeabilität

Proteinurie

  • Schädigung von Podozyten durch Entzündungsmediatoren verursacht erhöhte Permeabilität der glomerulärer Filtrationsbarriere.
    • Erhöhte Ausscheidung von Albumin.
    • Albumin selbst wirkt in Tubuluszellen aktivierend auf das Komplementsystem und verstärkt in der Folge die Entzündung.4

Disponierende Faktoren

ICPC-2

  • T89 Diabetes 1 
  • T90 Diabetes 2 

ICD-10

  • N08.3 Diabetische Nephropathie

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Die Verdachtsdiagnose erfolgt bei Nachweis einer Mikroalbuminurie bei Patient*innen mit Diabetes mellitus bei fehlendem Anhalt für andere Ursachen.7
    • beweisend nur Nierenbiopsie, jedoch selten indiziert
  • Bestimmung der eGFR 1 x/jährlich bei allen Patient*innen mit Diabetes3
  • Cave: Unterschiedliche Empfehlungen der Fachgesellschaften bezüglich Screening auf Mikroalbuminurie!
    • Die DEGAM empfiehlt bei Patient*innen mit Diabetes nur bei Erstdiagnose einer eGFR < 60 ml/min/1,73m2 Bestimmung eer Albumin-Kreatinin-Ratio und ansonsten ein individuell bestimmtes Screeningintervall auf Albuminurie.3
    • Die DDG empfiehlt bei allen Patient*innen mit Diabetes ein jährliches Screening.1
  • Es gilt die 2-aus-3-Regel.2
    • Wenn zwei hintereinander zu analysierende Urinproben übereinstimmend positiv oder negativ sind, ist Albuminurie bewiesen bzw. ausgeschlossen.
    • Wenn eine der Urinproben negativ und die andere positiv ist, sollte eine 3. Urinprobe auf Albuminurie getestet werden.

Differenzialdiagnosen

Anamnese

Klinische Untersuchung

Ergänzende Untersuchungen

  • Bestimmung der Albuminurie im Morgenurin1
    • Verhältnis von Albumin zu Kreatinin (Albumin-Kreatinin-Ratio, ACR) ermöglicht standardisierte und konzentrationsunabhängige Bestimmung des Ausmaßes der Albuminurie.
    • zum Ausschluss von Störfaktoren (z. B. Leukozyturie als Hinweis auf Infekt) vorab Urin-Mehrfelder-Streifen-Test (UMST)
    • Bei unklarem oder pathologischem Ergebnis im UMST ist eine wiederholte Bestimmung in 3-monatigem Abstand zur Validierung angeraten.
  • Labor2
  • Ggf. EKG

Diagnostik bei Spezialist*innen

  • Ultraschall der Nieren empfohlen bei eGFR < 60 ml/min/1,73m2 und mind. 1 weiteren Kriterium:3
    • Progression der Niereninsuffizienz mit
      • Übergang in ein höheres Stadium und 25 % Verringerung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert
      • anhaltender Verringerung der GFR um > 5 ml/min/1,73m2 pro Jahr
    • sichtbare oder persistierende unsichtbare Hämaturie
    • Hinweise auf eine obstruktive Uropathie: abgeschwächte und verzögerte Miktion, Restharngefühl, Nykturie
    • Hinweise in der Familienanamnese auf polyzystische Nierenerkrankung
    • eGFR < 30 ml/min/1,73 m2
    • (Makro)Proteinurie ACR > 30
  • Nierenbiopsie 
    • normalerweise nicht erforderlich
    • ggf. bei Anzeichen einer schweren Nierenerkrankung, vor allem zur Abklärung von Differenzialdiagnosen
  • Fundoskopie1
    • Ausschluss Retinopathie bei Erstdiagnose einer diabetischen Nephropathie

Indikationen zur Überweisung

  • Überweisung zu Nephrolog*in anbieten bei eGFR < 60 ml/min/1,73m2 und nachgewiesener Mikroalbuminurie.3
  • Bei jüngeren Patient*innen, insbesondere < 50 Jahre, Indikation zur Überweisung großzügig stellen.3
  • Cave: physiologische Abnahme der Nierenfunktion mit dem Alter!
    • bei Patient*innen > 75 Jahre Überweisung bei eGFR < 45 ml/min/1,73 m1

Checkliste zur Überweisung

Diabetische Nephropathie

  • Zweck der Überweisung
    • Bestätigende Diagnostik? Therapieeinleitung/-optimierung? 
  • Anamnese
    • Wann wurde der Diabetes nachgewiesen? Verlauf? Ggf. frühere Komplikationen? Nierenschaden: wie lange?
    • Evtl. Symptome? Ggf. Anzeichen für andere Komplikationen? Ggf. Probleme mit Hypoglykämie/Hyperglykämie?
    • Andere relevante Krankheiten? Regelmäßige Medikamente?
    • Gegenwärtige Behandlung des Diabetes? Wie gut eingestellt?
    • Konsequenzen: Arbeit, Freizeit?
  • Klinische Untersuchung
  • Ergänzende Untersuchungen

Therapie

Therapieziele

  • Verhinderung von:
    • Progression von Mikro- zu Makroalbuminurie
    • Abnahme der Nierenfunktion (eGFR)
    • Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse.

Allgemeines zur Therapie

DDG-Praxisempfehlung: Diabetische Nephropathie1

  • Prophylaxe und Progressionshemmung des Nierenschadens durch folgende Maßnahmen:

Modifikation des Lebensstils

  • Gewichtsreduktion
  • Nichtrauchen
  • Ggf. Normalisierung einer erhöhten Eiweißaufnahme

Allgemeinmaßnahmen in alltäglicher Diagnostik und Therapie

  • Differenzierte Indikationsstellung bei Anwendung von Kontrastmitteln
  • Vermeidung der Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika
  • Antibiotische Therapie von symptomatischen Harnwegsinfekten
  • Dosisanpassung von Medikamenten an die reduzierte Nierenfunktion und Beachtung der Gefahr der Kumulation und Interaktion von Medikamenten

Konsequente Therapie von Begleiterkrankungen

Blutzuckerkontrolle

  • Zielwert: HbA1c-Korridor von 6,5–7,5 % (48–58 mmol/mol) anstreben.1-2
    • bei Vorliegen makroangiopathischer Komplikationen und/oder Vorliegen einer Wahrnehmungsstörung für Unterzuckerungen Zielwert 7,0–7,5 %
  • Medikamentenwahl
    • Metformin und SGLT-2-Inhibitoren Medikamente der 1. Wahl1
      • ausführliche Informationen s. u.
    • ORIGIN-Studie: Insulintherapie beim Typ-2-Diabetes reduziert nicht das  Vorkommen von Endpunkten wie Herzinfarkten, Schlaganfällen und Tod aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen und wirkt nicht protektiv auf Nieren.8
    • Cave: Orale Antidiabetika können bei nachlassender Nierenfunktion ab einer GFR < 60 ml/min nur noch bedingt eingesetzt werden, ab einer GFR < 30 ml/min sind fast alle Substanzen kontraindiziert.
  • Effekte
    • Ein hoher HbA1c-Wert erhöht das Risiko klinischer und struktureller Manifestationen einer diabetischen Nephropathie bei Patient*innen mit Typ-1-9 oder Typ-2-Diabetes.10
      • ADVANCE-Studie: Strenge glykämischen Überwachung bei Patient*innen mit Typ-2-Diabetes führt zu Risikoreduktion um 21 % für Nephropathie.11
    • Cave: ACCORD, ADVANCE und VADT-Studie haben auch gezeigt, dass sich zu intensive Blutzuckereinstellung auf kardiovaskuläre Endpunkte und mikrovaskuläre Komplikationen (mit Ausnahme der Entwicklung einer Makroalbuminurie) nicht auswirkt12 und außerdem mit Nebenwirkungen13-15 und erhöhter Sterblichkeitsrate verbunden ist.16
      • Senkung vom HbA1c auf unter 7‒7,5 % bei Patient*innen mit erhöhter Komorbidität und lange erhöhtem HbA1c erbrachte keine signifikanten Vorteile.

Metformin

  • Lange galt Metformin bei GFR < 60 ml/min wegen der Gefahr einer Laktatazidose als kontraindiziert.
  • Seit 2016 auch bei chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 (GFR 30–60 ml/min) durch EMA zugelassen17
  • BfArM hat in Risikobewertungsverfahren 2017 ebenfalls festgestellt, dass Metformin bis zu GFR von 30 ml/min unter Dosisanpassung und regelmäßigen Kontrollen eingesetzt werden kann.18
    • Kontraindikation für Metformin weiterhin bei GFR < 30 ml/min
  • TREAT-Studie: Metformin kann im Stadium G3 einer chronischen Nierenerkrankung (GFR 30–60 ml/min) das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse1und Letalität senken.19

SGLT2-Inhibitoren

  • Bei Fehlen von Kontraindikationen empfiehlt die DDG bei  Patient*innen mit Typ-2-Diabetes mellitus und klinisch im Vordergrund stehender chronischer Niereninsuffizienz neben Metformin den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren.1
    • Auch DEGAM sieht für Empagliflozin einen nephroprotektiven Effekt bei Patient*innen mit Makroalbuminurie.20 

Blutdruckkontrolle

  • Die DDG empfiehlt einen systolischen Zielblutdruck bei Patient*innen mit chronischer Niereninsuffizienz von 130–139 mmHg.1
    • individuelle Anpassung in Abhängigkeit vom Ausmaß der Proteinurie, von Begleiterkrankungen und Therapiesicherheit
    • ACCORD-Studie: beim Vergleich von Patient*innen mit einem Ziel-Blutdruck von 120 bzw. 140 mmHg kein Unterschied in der klinischen Wirkung21
  • Medikamentenwahl: Primärer Einsatz von Medikamenten, die die Wirkung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems blockieren.22-25
    • 1. Wahl: ACE-Hemmer, bei Unverträglichkeit Angiotensin-I-Blocker
      • neben Blutdrucksenkung auch nephroprotektiver Effekt26-27
      • Einsatz auch bei normotensiven Patient*innen empfohlen, sofern Makroalbuminurie vorliegt.1
    • bei Kontraindiktionen für ACE-Hemmer und AT-I-Blocker: Kalzium-Antagonisten empfohlen2
  • Medikamentenkombinationen1
    • empfohlen: ACE-Hemmer – bei Unverträglichkeit AT-I-Blocker – in Kombination mit Kalziumantagonisten sowie ggf. anderen Substanzen 
    • nicht empfohlen: kombinierte Therapie von ACE-Hemmern und AT1-Blockern sowie ggf. Aldosteronantagonisten (Gefahr der Hyperkaliämie)
  • Effekte
    • ACE-Hemmer wirken am besten, auch besser als AT-I-Blocker.28-29
    • Reduktion der Progression von Mikro- zu Makroalbuminurie bei Typ-1-Diabetes um 60 %30 und bei Typ-2-Diabetes um 70 %31 
    • ACE-Hemmer senken das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse und Mortalität.32

Dyslipidämie

    • Im Folgenden sind die Empfehlungen der DEGAM genannt.33
      • Kardiovaskuläre Risikobestimmung mit einem validierten Risikokalkulationsinstrument (

ARRIBA

    ).
    • Bei einem Gesamtrisiko über 20 % für kardiovaskuläre Ereignisse in 10 Jahren sollte eine Statintherapie angeboten werden.
  • Durchführung der Statintherapie 
    • Fixdosistherapie in Standarddosierung (insbesondere Simvastatin 20–40 mg/d oder Pravastatin 40 mg/d).
    • Dosis-Titration auf bestimmten LDL-Zielwert hin sollte nicht durchgeführt werden.
    • Dementsprechend sind Lipid-Kontrollen unter laufender Statinbehandlung nicht erforderlich.
  • Wirksamkeit der Therapie
    • Durch eine Statintherapie lässt sich das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen bei gefährdeten Patient*innen senken.34

Ernährung

  • Evidenz für Empfehlung zur Proteinzufuhr bei DNP unzureichend35
    • möglicherweise Progressionshemmung durch milde Proteinrestriktion, jedoch Gefahr der Mangelernährung
  • Ab Stadium G3 (GFR 30–59 ml/min) maximal 6 g Kochsalz pro Tag3
  • Ab Stadium G4 (GFR 15–29 ml/min) maximal 600–1.000 mg Phosphat/d mit der Nahrung aufnehmen.3
  • Ab Stadium G4 Ernährungsberatung anbieten.3

Weitere Maßnahmen

Knochenstoffwechsel 

  • Kalzium, Phosphat, Parathormon und Vitamin D ab Stadium ≥ G4 einmalig messen. Kontrollintervall individuell festlegen.3
    • Bei nachgewiesenem Vitamin-D-Mangel Ernährungs- und Lebensstilberatung, ggf. Colecalciferol anbieten.
    • keine routinemäßige Vitamin-D-Substitution

Anämie

  • Im Folgenden sind die Empfehlungen der DEGAM aufgeführt.3
  • Bei Hämoglobin < 11 mg/dl (< 6,8 mmol/l) Überprüfung des Eisenstatus (Serumferritinwert und Serumtransferrinsättigung)
  • Bei behandlungsbedürftiger Eisenmangelanämie, die auf orale Eisensubstitution nicht anspricht, intravenöse Eisensubstitution.
  • Bei symptomatischer Anämie, die nicht auf Eisensubstitution anspricht, Überweisung an Nephrolog*in zur Indikationsprüfung für eine Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Substanzen.
  • Bei möglicher zukünftiger Nierentransplantation Transfusion von zellhaltigen Blutprodukten vermeiden.

Disease-Management-Programm (DMP)

Allgemeine Informationen

Ablauf

  • Nach Gesprächen, Untersuchungen und Diagnose erstellt die Ärztin oder der Arzt auf Grundlage von DMP-Vorgaben einen individuellen Therapieplan.37
    • Dieser umfasst u. a. die medikamentöse Behandlung und andere therapeutische Maßnahmen, Schulungstermine und regelmäßige Kontrolluntersuchungen, z. T. auch in anderen Praxen oder Kliniken.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Unbehandelt entwickelt sich Mikroalbuminurie häufig zu Makroalbuminurie und schließlich zu Niereninsuffizienz.40
    • jährliche Übergangsraten bei Typ-2-Diabetes41
      • Normo-Albuminurie zu Mikroalbuminurie: 2 %
      • Mikroalbuminurie zu Makroalbuminurie: 2,8 %
      • Makroalbuminurie zu Kreatinin-Erhöhung: 2,3 %
    • Zahlen für Typ-1-Diabetes vermutlich ähnlich
  • Bei optimal kontrollierten Parametern für Blutdruck, insbesondere bei Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, und Blutzucker sind diabetesbedingte Veränderungen an Glomeruli zumindest teilweise reversibel.1

Komplikationen

  • Nierenversagen mit Dialysepflichtigkeit
  • Kardiovaskuläre Erkrankung

Prognose

  • Diabetische Nephropathie ist mit erhöhter Mortalität verbunden.
    • vor allem durch kardiovaskuläre Ereignisse verursacht42
  • Jährliches Risiko für kardiovaskulären Tod abhängig von Nierenbeteiligung bei Patient*innen mit Typ-2-Diabetes41
    • Normo-Albuminurie: 0,7 %
    • Mikro-Albuminurie: 2 %
    • Makro-Albuminurie: 3,5 %
    • erhöhte Kreatinin-Werte und/oder Nierenersatztherapie: 12,1 %

Patienteninformationen

Patienteninformation.de

Videos

Quellen

Leitlinien

  • Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin e. V. DEGAM-Anwenderversion als Addendum zur Nationalen VersorgungsLeitlinie (NVL) Typ-2-Diabetes. AWMF-Register Nr. nvl-001. Stand 2021. www.degam.de
  • Deutsche Diabetes Gesellschaft e. V. (DDG). Nephropathie bei Diabetes. Praxisempfehlungen. Stand 2020. www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de
  • Deutsche Diabetes Gesellschaft e. V. (DDG). Ernährungsempfehlung. Praxisempfehlungen. Stand 2020. www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de
  • Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM). Versorgung von Patienten mit nicht-dialysepflichtiger Niereninsuffizienz in der Hausarztpraxis. S3, Stand 2019. www.degam.de
  • Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM). Leitlinie: Hausärztliche Risikoberatung zur kardiovaskulären Prävention. S3, Stand 2017. www.degam.de

Literatur

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  3. Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM). Versorgung von Patienten mit nicht-dialysepflichtiger Niereninsuffizienz in der Hausarztpraxis. S3, Stand 2019. www.degam.de
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Autor*innen

  • Lino Witte, Dr. med., Arzt in Weiterbildung, Innere Medizin, Frankfurt
  • Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).

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