Allgemeine Informationen

Definition

• Synonyme: hepatolentikuläre Degeneration oder Pseudosklerose Westphal^1-2
• Autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der es zur vermehrten Ansammlung von Kupfer in den Organen kommt.
• Eine verminderte billiäre Ausscheidung führt zur Einlagerung von Kupfer meist zunächst in der Leber, später auch in andere Gewebe.
• Die größten Schäden verursachen Kupfereinlagerungen in der Leber und im Gehirn.
• Klinisch äußert sich die Erkrankung hauptsächlich durch hepatische, neurologische und psychiatrische Symptome.^2-3
• Die Erkrankung wird durch eine Mutation im Gen ATP7B verursacht, das die Kupfer transportierende ATPase 2 – einen intrazellulären Kupfertransporter – kodiert.

Häufigkeit

• Etwa 1 von 90 Menschen ist heterozygot, etwa 1 von 30.000 homozygot.
• Die Inzidenz pro Jahr wird mit 1:1.000.000 Einwohnern angegeben.
  • In Anbetracht der Genfrequenz von 0,3–0,7 % ist die Erkrankung möglicherweise erheblich unterdiagnostiziert.
• In der Regel tritt die Erkrankung in der Altersgruppe 5–35 Jahre auf.

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Der Gendefekt betrifft das Chromosom 13.
• Bislang sind mehr als 350 Mutationen im Wilson-Gen ATP7B bekannt.¹

Pathogenese

• Der Gendefekt führt zu einer Störung der Aktivität des Wilson-Protein, einem intrazellulärem Kupfertransporter.¹
• Hierdurch kommt es zu einer verminderten billiären Kupferausscheidung und einer verminderten Bindung an Coeruloplasmin. Folglich reichert sich vermehrt Kupfer in den Organen an.

Pathologie

• Die größten Kupfereinlagerungen finden sich in der Leber.
  • Im Verlauf erreicht die Kupferkonzentration hier einen toxischen Wert, wodurch eine akute oder chronische Hepatitis, Fibrose oder Zirrhose ausgelöst werden können.
• Außerdem kommt es zu Kupfereinlagerungen in folgenden Organen:
  • Gehirn: ggf. neurologische und psychiatrische Symptome
  • Hornhaut: ggf. Kayser-Fleischer-Kornealring
  • Nieren: vermehrte Kupferausscheidung über den Urin.
• Außerdem sinkt die Konzentration des Proteins Coeruloplasmin im Blut, das für den Kupfertransport verantwortlich ist, wobei seine Bedeutung für die Pathogenese nicht abschließend geklärt ist.
• Mögliche hepatische Manifestationen sind akutes Leberversagen mit hämolytischer Anämie, akuter Hepatitis, chronischer Hepatitis, Leberzirrhose, Steatose und asymptomatische Blutwertveränderungen.⁴
• Die neurologischen Manifestationen sind vielfältig und können zu verschiedenen Symptomen führen, häufig zunächst Sprech- und Bewegungsstörungen, später entwickeln die Patienten komplexe neurologische Symptome.⁴

Prädisponierende Faktoren

• Es handelt sich um eine Erbkrankheit.
  • Dank der Lokalisierung des Gendefekts lässt sich die Erkrankung bei Verwandten heute im Frühstadium erkennen und Leberschäden vorbeugen.^5-6
  • Ein Familienscreening für Geschwister und Kinder ab dem 5. Lebensjahr wird empfohlen.¹

ICPC-2

• T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

ICD-10

• E83 Störungen des Mineralstoffwechsels
  • E83.0 Störungen des Kupferstoffwechsels 

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose erfolgt nach einem Stufenschema.¹
  • Labor: Leberwerte, Nierenwerte, Gerinnung, Blutbild, Albumin
  • Speziallabor: Gesamtkupfer im Serum erniedrigt (< 60 µg/dl [< 9,4 µmol/l]), vermehrte Kupferausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin (> 80 µg/24 h [> 1,3 µmol/d]), niedrige Coeruloplasmin-Konzentration im Serum (< 20 mg/dl [ < 1,25 µmol/l] ) (g/l)
  • Sonografie des Abdomen
  • neurologische Untersuchung, ggf. MRT des Kopfes
  • augenärztliche Untersuchung
  • ggf. Leberbiopsie (erhöhte Kupferkonzentration in der Leberbiopsieprobe [> 250 µg/g Trockengewicht])
  • ggf. intravenöser Radiokupfertest.
• Ein Gentest wird nicht grundsätzlich durchgeführt, kann aber einer frühen Erkennung der Erkrankung bei Verwandten von Patienten dienen.
• Anlass zu Verdacht auf die Diagnose besteht, wenn bei Patienten zwischen 3 und 40 Jahren folgende Zeichen vorliegen:
  • unklar erhöhte Leberwerte, chronische Hepatitis, fulminantes Leberversagen oder Zirrhose
  • neurologische Symptome unbekannter Ursache
  • psychiatrische Symptome und gleichzeitig Zeichen einer Lebererkrankung und/oder neurologischen Erkrankung
  • Kayser-Fleischer-Kornealring
  • angeborene Coombs-negative hämolytische Anämie.

Differenzialdiagnosen

• Andere Ursachen einer Hepatitis und eines toxischen Leberschadens
• Erkrankungen der Basalganglien
• Psychiatrische Erkrankungen

Anamnese

• Unterschieden wird ein asymptomatisches und symptomatisches Stadium
• Zudem gibt es einen neurologischen sowie einen nicht-neurologischen Verlaufstyp; welcher Typ sich jeweils ausbildet, ist bislang unklar.¹

Früher Ausbruch

• Überwiegend asymptomatisch oder Manifestation einer Hepatitis, eines Leberversagens oder einer Hämolyse aufgrund einer schubweise erfolgenden Freisetzung von Kupfer ins Blutplasma

Später Ausbruch (ab Adoleszenz)

• Überwiegend neuropsychiatrische Symptome, Störungen der Feinmotorik und Koordination sowie Persönlichkeitsveränderungen
• Sensible Störungen liegen nie vor.¹

Klinische Untersuchung

Früher Ausbruch

• Fulminantes Leberversagen
• Hepatitis
• Splenomegalie
• Hämolytische Anämie (Coombs-negativ)
• Portale Hypertension
• Neurologische und/oder psychiatrische Manifestationen
  • Treten bei bis zu 35 % aller Patienten mit der Wilson-Krankheit auf.⁷
  • Können sich in Parkinson-ähnlichem Tremor, Rigidität, Gehschwierigkeiten, undeutlicher Artikulation, unpassender oder nicht kontrollierbarer Mimik (Risus sardonicus) und vermehrter Speichelbildung äußern.

Später Ausbruch

• Dyskinesie, Tremor, Koordinationsprobleme, Sprachstörungen
• Kayser-Fleischer-Kornealring⁷
  • Bei diesem Ring handelt es sich um Kupfereinlagerungen in der Descemet-Membran am Rand der Hornhaut. Dieser tritt von oben beginnend auf und ist am oberen und unteren Pol am stärksten ausgeprägt.
  • Das Symptom lässt sich am besten in einer Spaltlampen-Untersuchung feststellen, fehlt aber bei jüngeren Patienten häufig ganz.
  • Der Ring ist von brauner oder grau-grüner Färbung.
  • Er dient als starkes Zeichen einer neuropsychiatrischen Erkrankung, fehlt aber bei ausschließlich hepatischer Manifestation häufig.
  • Ein Kayser-Fleischer-Kornealring bildet sich nach wirksamer medikamentöser Behandlung der Wilson-Krankheit oder erfolgter Lebertransplantation nach und nach zurück.

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Die Kupferausscheidung über den Urin ist erhöht, die Kupferkonzentration im Serum aber niedrig.
• GPT (ALAT) erhöht bei akuter oder chronischer Hepatitis. Der Grad der Erhöhung lässt nur unzureichende Rückschlüsse auf den Grad der histologischen Schädigung zu.⁸
• Bei 2/3 der Patienten ist die Coeruloplasmin-Konzentration im Serum niedrig.
  • Ein Wert unter 20 mg/dl (1,25 µmol/l) bei Patienten mit Kayser-Fleischer-Kornealringen gilt als diagnosebestätigend.⁷
    

Diagnostik beim Spezialisten

• Durch eine Leberbiopsie lassen sich Steatose, akute oder chronische Hepatitis sowie Leberfibrose oder -zirrhose nachweisen. Darüber hinaus wird die Kupferkonzentration in der Leberbiopsieprobe bestimmt.
• Zugunsten einer nichtinvasiven Diagnostik kann auch ein intravenöser Radiokupfertest durchgeführt werden.¹

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf die Erkrankung
• Zur Verlaufskontrolle alle 2 Jahre¹

Therapie

Therapieziele

• Neurologische Erkrankungen und Leberschäden vorbeugen.
• Weiteres Fortschreiten der Erkrankung verhindern. 

Allgemeines zur Therapie

• Therapie durch Spezialisten
• Patienten mit der Wilson-Krankheit bedürfen der lebenslangen Therapie. Ein Abbruch der Therapie kann ein fulminantes Leberversagen auslösen.⁹
• Die Therapie erfolgt in zwei Phasen:
  1. Im Gewebe angereichertes Kupfer entfernen (Initialtherapie).
  2. Erneutes Anreichern verhindern (Erhaltungstherapie).
• Asymptomatische Patienten
  • Chelat-Therapie mit Triethylentetramin (vorzugsweise) oder Penicillamin, alternativ Therapieversuch mit Zink
• Symptomatische Patienten
  • Chelat-Therapie mit Penicillamin oder Triethylentetramin. Letzteres ist möglicherweise vorzuziehen.
  • Die Initialtherapie dauert durchschnittlich 4–6 Monate und ist beendet, wenn die Serumkonzentration des freien Kupfers im Normbereich ist. Die 24-Stunden-Kupferausscheidung im Urin sollte weniger als 500 µg betragen.⁴ Danach kann die Therapie auf die jeweilige Erhaltungsdosis umgestellt werden.
• Schwangerschaft
  • Penicillamin scheint in der Schwangerschaft keine Gefährdung darzustellen, während zu Triethylentetramin nur begrenztes Datenmaterial vorliegt.
  • Im 3. Trimester der Schwangerschaft ist die Dosis auf 25–50 % der ursprünglichen Dosis zu senken.
  • Idealerweise sollte vor einer geplanten Schwangerschaft die Entkupferung des Organismus erreicht sein und auf eine Therapie mit Zink umgestellt werden.¹
  • Unter Penicillamin ist ein Stillen nicht möglich.¹
• Regelmäßige Kontrolle der Kupferkonzentration im Körper durch 24-Stunden-Sammelurin und Berechnung des nicht an Coeruloplasmin gebundenen Kupfers (nach 2-tägiger Medikamentenpause) sollten unter Therapie erfolgen.

Empfehlungen für Patienten

• Auf kupferreiche Nahrungsmittel wie Innereien, Krustentiere, Nüsse, Kakao und Rosinen sollte verzichtet werden.¹

Medikamentöse Therapie

• Penicillamin
  • Penicillamin bindet das Kupfer und bewirkt dessen vermehrte Ausscheidung über den Urin.
  • Da Penicillamin ein Antimetabolit von Pyridoxin (Vitamin B6) ist, empfiehlt sich die gleichzeitige Verabreichung dieses Vitamins.
  • insgesamt hohes Nebenwirkungsprofil mit dosisabhängige Toxizität: Erythem, Blutbildveränderungen, leichte Proteinurie, Hautallergie, Pemphigus, Immunkomplexnephritis, Tubulopathie, nephrotisches Syndrom, Lupus erythematodes, Knochenmarkdepression u. a.^1,4
• Triethylentetramin
  • Bindet als Chelatbildner ebenfalls Kupfer und wird u. a. bei Unverträglichkeit gegenüber Penicillamin eingesetzt.¹⁰
  • Nebenwirkung: Eisenmangelanämie, daher wird eine parallele Eisensubstitution empfohlen.⁴
• Perorale Gabe von Zink
  • Zink vermindert die Absorption von Kupfer.
  • Ist aber ggf. weniger wirksam als die beiden erstgenannten Chelatbildner.

Weitere Behandlungsmöglichkeiten

• Bei fulminantem Leberversagen ist eine Lebertransplantation erforderlich.
  • Bis eine Spenderleber zur Verfügung steht, sind ggf. Plasmapherese, Austauschtransfusionen, Hämofiltration oder Dialyse indiziert.

Prävention

• Auf Lebensmittel mit hohem Kupferanteil verzichten.
• Screening aller Geschwister
  • Coeruloplasmin-Konzentration im Serum, Leberwerte und Spaltlampen-Untersuchung
  • Auch asymptomatische Homozygoten sind zu therapieren.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Ohne Therapie schreitet die Erkrankung fort und verläuft tödlich.
• Durch die Therapie lässt sich das Fortschreiten der Erkrankung stoppen und ist z. T. auch reversibel.¹

Komplikationen

• Fulminantes Leberversagen
• Leberzirrhose
• Schädigung anderer Organe, insbesondere der Basalganglien

Prognose

• Unbehandelt führt die Erkrankung zum Tod.
• Patienten, bei denen vor dem Auftreten von Leber- und Hirnschäden mit der Therapie begonnen wird, haben eine gute Prognose.
• Auch Patienten mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung haben eine normale Lebenserwartung, wenn sie behandelt werden; jedoch können Nebenwirkungen durch die Behandlung auftreten.   
• Bei Patienten, die eine Lebertransplantation erhalten haben, ist die Prognose gut. 
• Bei fulminanten Leberversagen ist die Prognose ohne Lebertransplantation schlecht. Bei akutem Ausbruch ist die Erkrankung schwer zu diagnostizieren.
• Bei therapierten Patienten mit chronischer Hepatitis führt die Erkrankung in bis zur Hälfte der Fälle zum Tod.

Patienteninformationen

• Leberzirrhose und chronisches Leberversagen