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Allgemeine Informationen

Definition

• Dauerhaft erhöhte Thrombozytenkonzentration durch monoklonale autonome Vermehrung der myeloischen Stammzelle¹
• Wird zu den chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN, früher chronische myeloproliferative Erkrankungen) gezählt.²

Häufigkeit

• Die Inzidenz der essenziellen Thrombozythämie wird geschätzt auf 1–2,5/100.000/Jahr.³
• Altersgipfel 50–70 Jahre^3-4

Ätiologie und Pathogenese

• Physiologisch wird die Thrombopoese durch Differenzierung und Proliferation der Megakaryozyten durch das Schlüsselhormon Thrombopoietin reguliert.⁴
• Bei der essenziellen Thrombozythämie kommt es zu einer Entkopplung dieses Mechanismus mit Zytokin-unabhängig gesteigerter Megakaryopoiese und vermehrter Ausschwemmung von Thrombozyten in das periphere Blut.^1,4
• Es handelt sich um eine monoklonale Proliferation der myeloischen Blutstammzelle, die durch sog. Driver-Mutationen angetrieben wird, die somatisch erworben sind.^1,5
• Am häufigsten sind Mutationen in den Genen JAK2 (Januskinase 2), CALR (Calreticulin) und Thrombopoietinrezeptor (MPL).

Disponierende Faktoren

• Driver-Mutationen^1,6
  • JAK2 (Januskinase 2), Punktmutation V617F
    • nachweisbar in 50–60 % der Fälle
  • CALR (Calreticulin), Deletionen/Insertionen in Exon 9
    • nachweisbar in 30–35 % der Fälle 
  • MPL (Myeloproliferative Leukaemia Virus Oncogene Gene), Thrombopoetinrezeptor, Punktmutationen W515L und W515K
    • nachweisbar in 3 % der Fälle 
• „Triple negative“: keine Driver-Mutation nachweisbar
  • 10–12 % der Fälle
  • In Studien wurden Mutationen in weiteren Genen wie TP53, ASXL1, IDH1/2, RAS oder PPM1D nachgewiesen.^1,6

ICPC-2

• B04 Blut/Blutsymptomatik/Beschwerden
• B99 Blut-/Lymph-/Milzerkrankung, andere

ICD-10

• D47 Sonstige Neubildungen unsicheren oder unbekannten Verhaltens des lymphatischen, blutbildenden und verwandten Gewebes
  • D47.3 Essentielle (hämorrhagische) Thrombozythämie
• D75 Sonstige Krankheiten des Blutes und der blutbildenden Organe
  • D75.9 Krankheit des Blutes und der blutbildenden Organe, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose erfolgt nach den WHO-Kriterien von 2016. In der Regel erfolgt zunächst der Ausschluss von sekundären (reaktiven) Ursachen für eine Thrombozytose. Die Knochenmarkshistologie ist wichtig zur Unterscheidung von anderen myeloproliferativen Neoplasien.^1,7
• WHO-Kriterien (2016) für essenzielle Thrombozythämie^8-9
• Hauptkriterien
  1. Thrombozytenzahl anhaltend > 450.000/µl im peripheren Blut
  2. typische Knochenmarkshistologie: erhöhte Anzahl vergrößerter reifer Megakaryozyten im Knochenmark, keine überschießende Proliferation der anderen Zellreihen (Granulopoese, Erythropoese)
  3. Ausschluss anderer myeloischen Neoplasien (entsprechende WHO-Kriterien sind nicht erfüllt)
  4. Nachweis einer JAK2-, CALR- oder MPL-Mutation
• Nebenkriterien
  1. Nachweis eines klonalen Markers
  2. kein Anhalt für eine reaktiven Thrombozytose
• • Zum Stellen der Diagnose müssen alle 4 Hauptkriterien erfüllt sein oder 3 Hauptkriterien und 1 Nebenkriterium.

Differenzialdiagnosen

Reaktive (sekundäre) Thrombozytose

• Die häufigste Ursache für Thrombozytose (80–90 %)^1,4,10-11
• Vorübergehende Prozesse
• • akuter Blutverlust
  • Restitution von Thrombozytopenie
  • akute Infektion oder Entzündung
  • körperliche Anstrengung
  • Trauma
  • nach Operationen
• Anhaltende Prozesse
  • Eisenmangel
  • hämolytische Anämie
  • Asplenie (nach Splenektomie)
  • Malignom (z. B. Lungenkarzinom)
  • chronisch entzündliche oder infektiöse Erkrankungen
  • Bindegewebserkrankung
  • Arteriitis temporalis
  • chronisch entzündliche Darmerkrankungen
  • Tuberkulose
  • chronische Bronchitis
  • Arzneimittelnebenwirkungen
    • Vincristin, Retinoidsäure, Zytokine, Wachstumsfaktoren

Familiäre (hereditäre) Thrombozytose^12-13

• Seltene, autosomal-dominant oder X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung
• Prävalenz < 1:1.000.000
• Manifestation meist im Kindesalter

Andere myeloproliferative Neoplasien^1-2

• Polycythaemia vera
• Primäre oder sekundäre Myelofibrose
• Chronische myeloische Leukämie

Anamnese

• Rund 1/3 der Patient*innen sind asymptomatisch; die Thrombozytose fällt als Zufallsbefund im Routine-Blutbild auf.¹³
• Blutungen und Thrombosen im arteriellen und venösen System sind Komplikationen bei Patient*innen mit essenzieller Thrombozythämie – insbesondere bei Menschen > 60 Jahre, anderen vaskulären Risikofaktoren oder extremer Thrombozytose (> 1.500.000/ul). 
• Mikrozirkulationsstörungen an den Extremitäten mit Erythromelalgie (schmerzhaft-brennende Rötung und Schwellung)
• Sehstörungen
• Kopfschmerzen¹⁴
• ischämische oder hämorrhaghische Schlaganfälle¹⁴
• Myokardinfarkt
• Beinvenenthrombose und Lungenarterienembolie
• Pfortader- und Lebervenenthrombose
• gehäufte Aborte¹⁵
• Anamnestische Hinweise auf sekundäre Thrombozytose?
  • Infekt
  • Trauma
  • Medikamenteneinnahme
  • Krebserkrankung
  • rheumatische Erkrankung
  • B-Symptomatik
  • Asplenie

Klinische Untersuchung

• Häufig unauffällig
• Erythromelalgie mit schmerzhafter Rötung und Überwärmung von Händen oder Füßen
• Eine Plättchenokklusion tritt typischerweise nur in der Mikrozirkulation in Erscheinung; periphere Pulse sind unbeeinträchtigt.
• Splenomegalie
• Thrombosezeichen

Klinische Befunde, die auf eine essenzielle oder sekundäre Thrombozytose hinweisen können

Befunde	Essenzielle Thrombozythämie	Sekundäre Thrombozytose
Zugrunde liegende Systemerkrankung	nein	häufig klinisch offensichtlich
Digitale oder zerebrovaskuläre Ischämie	charakteristisch	nein
Arterielle oder venöse Thrombose in großen Gefäßen	erhöhtes Risiko	nein
Blutungskomplikationen	erhöhtes Risiko	nein
Splenomegalie	ja, bei ungefähr 40 % der Patient*innen	nein
Peripherer Blutausstrich	vergrößert und unterschiedlich große Blutplättchen	normal große Blutplättchen
Plättchenfunktion	Kann anomal sein.	normal
Megakaryozyten, Anzahl	erhöht	erhöht
Megakaryozyten, morphologische Züge	Können dysplastische Formen mit erhöhter Ploidität haben.	normal

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1,7,13
• Die primäre Diagnostik dient aus Kostengründen und aufgrund der Häufigkeit dem Ausschluss einer sekundären Thrombozytose. Bei unauffälligen Befunden erfolgt im Anschluss die weitere Untersuchung auf eine essenzielle Thrombozythämie.
• Blutbild 
  • Thrombozyten > 450.000/ul
    • Die Höhe der Thrombozytose erlaubt keinen Rückschluss auf die Ätiologie.¹⁶
  • Erhöhter Hb- und Hämatokritwert können für eine Polycythaemia vera sprechen, erhöhte Leukozyten für eine entzündliche Genese oder eine chronische myeloische Leukämie.
  • bei Anämie ggf. Tumorsuche
• Blutausstrich
  • Kann große Blutplättchen bei essenzieller Thrombozythämie anzeigen.
• CRP, Ferritin, LDH, BSG 
• Ggf. Tumorsuche 
  • Röntgen-Thorax 
  • Test auf okkultes Blut im Stuhl
  • Koloskopie

Diagnostik bei Spezialist*innen

Genanalyse

• JAK2 (Januskinase 2), Punktmutation V617F
  • nachweisbar in 50–60 % der Fälle
• CALR (Calreticulin), Deletionen/Insertionen in Exon 9
  • nachweisbar in 30–35 % der Fälle
• MPL (Myeloproliferative Leukaemia Virus Oncogene Gene), Thrombopoetinrezeptor, Punktmutationen W515L und W515K
  • nachweisbar in 3 % der Fälle
• „Triple negative“: keine Driver-Mutation nachweisbar
  • 10–12 % der Fälle
  • Hier erfolgt zusätzlich eine Untersuchung auf das bcr-abl-Onkogen zum Ausschluss einer chronischen myeloischen Leukämie.¹

Knochenmarkshistologie

• Zeigt bei essenzieller Thrombozythämie eine Hyperplasie von Megakaryozyten ohne vermehrte Granulo- oder Erythropoese und keine oder lediglich geringe Zunahme (Grad 0–1) der Retikulinfasern.
• Kann eine Unterscheidung von anderen myeloischen Neoplasien erlauben. Prognostisch wichtig ist vor allem die Differenzierung von der präfibrotischen Myelofibrose, da bei dieser häufiger Komplikationen auftreten.^1,6

Indikationen zur Überweisung

• Bei anhaltender oder ausgeprägter Thrombozytose ohne Hinweis auf eine sekundäre Genese.

Therapie

Therapieziele

• Reduktion von thrombotischen und hämorrhagischen Komplikationen
• Verbesserung der Lebensqualität
• Eine kurative Behandlung existiert bislang nicht; auch ist kein Überlebensvorteil durch eine Behandlung nachgewiesen.⁶
• Auch eine zytoreduktive Therapie kann den Verlauf der Erkrankung nicht aufhalten, sondern dient lediglich dem Vermeiden von Komplikationen.^1,6,13,17

Allgemeines zur Therapie

• Es muss abgewogen werden zwischen den therapeutischen Effekten und möglichen Nebenwirkungen.
• Die Behandlung richtet sich nach dem individuellen Risiko für thrombotische Komplikationen.
• Risikofaktoren für thrombotische und hämorrhagische Komplikationen:¹
  1. frühere thrombembolische Komplikationen oder schwere Blutungen
  2. Alter > 60 Jahre
  3. Thrombozyten > 1.500.000/µl.
• Interpretation¹
  • kein Risikofaktor und keine kardiovaskulären Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Nikotinabusus, positive Thrombophiliemarker): Niedrigrisiko; beobachtendes Abwarten ohne medikamentöse Therapie
  • kein Risikofaktor aber positive kardiovaskuläre Risikofaktoren: Intermediärrisiko; Thrombozytenaggreagationshemmung mit Acetylsalicylsäure
  •  ≥ 1 Risikofaktor: Hochrisiko; zytoreduktiven Behandlung (s. u.).

Empfehlungen für Patient*innen

• Allgemeine Maßnahmen zur Senkung des Thromboembolierisikos
  • Rauchstopp
  • bei Übergewicht Gewichtsabnahme
  • ausreichend Bewegung
  • Blutdruckeinstellung
• Aufklärung über mögliche Komplikationen, und wie diese bemerkt werden können:
  • Beinvenenthrombose
  • Schlaganfall¹⁴
  • Myokardinfarkt
  • Lungenembolie

Thrombozytenaggregationshemmung

• ASS 50–100 mg 1- bis 2-mal tgl.^1,6,13
• Reduziert die Häufigkeit von arteriellen und venösen thrombotischen Ereignissen.^6,13,18
• Indikationen¹
  • manifeste Mikrozirkulationsstörungen wie Erythromelalgie oder Sehstörungen
  • intermediäres Risiko (positive kardiovaskuläre Risikofaktoren)
  • ggf. bei Nachweis einer JAK2-Mutation⁶
• Die Empfehlung beruht lediglich auf retrospektiven Studien.^1,19
• Kontraindikationen
  • gastroduodenale Ulzera und andere hämorrhagische Komplikationen
  • sehr hohe Thrombozytenzahlen > 1.000.000/µl
  • Hier kommt es oft durch einen erworbenen Von-Willebrand-Faktor-Mangel zu einer erhöhten Blutungsneigung.
  • in diesen Fällen empfiehlt man eine Gerinnungsuntersuchung durch Bestimmung des Ristocetin-Kofaktors bzw. des vWF-Aktivität/vWF-Antigenkonzentration-Quotienten.^1,13

Zytoreduktive Behandlung

• Indiziert bei Hochrisiko-Patient*innen (≥ 1 Risikofaktor)¹
  1. frühere thrombembolische Komplikationen oder schwere Blutungen
  2. Alter > 60 Jahre
  3. Thrombozyten > 1.500.000/µl
• Ziel ist die Reduktion von Thrombozyten- und Leukozytenzahl, wodurch das Risiko für thrombotische Ereignisse gesenkt wird.¹³
• Meist wird die Behandlung mit Hydroxyurea begonnen und bei Unverträglichkeit oder fehlendem Ansprechen auf eine andere Substanz umgestellt.¹
• Hydroxyurea
  • in der Regel Erstlinientherapie
  • Reduziert das Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Hochrisiko-Patient*innen.^17,20
  • Zu den unerwünschten Nebenwirkungen zählen eine Knochenmarksdepression mit Anämie und Leukopenie, gastrointestinale Beschwerden, Hautausschläge, Kopfschmerzen und sekundäre Malignome wie Leukämien Jahre später, weshalb von einer Therapie bei jungen Patient*innen teils abgeraten wird.^1,6,17
• Anagrelid
  • eine alternative Behandlung insbesondere bei jüngeren Patient*innen
  • keine leukämogene Wirkung
  • Es ist umstritten, ob Anagrelid ähnlich effektiv in der Reduktion von thrombothischen Ereignissen ist wie Hydroxyurea. Die Studienergebnisse hierzu waren widersprüchlich.^1,6,21-22
  • Unerwünschte Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Anämie, Diarrhö, Niereninsuffizienz, kardiale Komplikationen wie Arrhythmien, Palpiationen und Kardiomyopathien.^1,6,23
  • teurer als Hydroxyurea
• Interferon alpha
  • Wirkungsvoll in der Reduktion der Zellzahl; zeigt in einigen Fällen eine Wirkung über die Dauer der Anwendung hinaus.^1,6,13
  • schwere Nebenwirkungen: grippeartige Symptome, Übelkeit, Abgeschlagenheit und psychiatrische Manifestationen¹³
  • Pegyliertes Interferon alpha ist besser verträglich als der konventionelle Wirkstoff.
  • Die Anwendung erfolgt off label. 
  • für Patient*innen < 60 Jahre

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Der Verlauf ist chronisch mit schleichender Zunahme der Thrombozytenzahl. 
• Das Fortschreiten der Erkrankung mit monoklonaler Vermehrung der Stammzelle wird durch eine Behandlung nicht aufgehalten, jedoch werden Komplikation verringert.

Komplikationen

• Als Komplikationen treten sowohl vermehrte Gefäßverschlüsse als auch Blutungen auf.^6,13
  • Betroffen sind rund 10–20 % der Patient*innen.⁶
  • Mikrozirkulationsstörung mit Erythromelalgie der Hände und Füße
  • arterielle thrombotische Ereignisse wie Myokardinfarkt und ischämischer Insult¹⁴
  • venöse Thrombosen und Lungenembolien
  • Verschluss der Lebervenen (Budd-Chiari-Syndrom), Pfortaderthrombose¹³
  • Bei Schwangeren treten vermehrt Spontanaborte, insbesondere im 1. Trimenon, auf.¹⁵
• Selten Transformation der Erkrankung²⁴
  • Ein Fortschreiten in eine akute myeloische Leukämie tritt in 2–5 % der Fälle nach 15 Jahren auf.
  • Eine Umwandlung in eine Myelofibrose wird in 4–11 % der Fälle nach 15 Jahren beobachtet.
    • Die initiale Differenzierung zwischen essenzieller Thrombozythämie und präfibrotischer Myelofibrose kann schwierig sein, wodurch in der Vergangenheit höhere Transformationsraten erklärt werden.^1,6
  • Eine Transformation in eine Polycythaemia vera kommt selten bei Patient*innen mit JAK2-Mutation vor.¹

Risikofaktoren für arterielle oder venöse Thrombose^25-26

• Alter > 60 Jahre
• Thrombotisches Ereignis in Vergangenheit
• Kardiovaskuläre Risikofaktoren (Nikotinabusus, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus)
• Leukozytose > 11.000/ul
• JAK2-Punktmutation V617F
• Männliches Geschlecht (Risikofaktor für venöser Thrombosen)
• Bei extremer Thrombozythämie > 1.000.000/ul traten seltener arterielle Verschlüsse auf.²⁵

Prognose

• Da es sich um eine langsam fortschreitende, chronische Erkrankung handelt und Komplikationen gut medikamentös behandelt werden können, ist die Prognose gut.
• Patient*innen mit essenzieller Thrombozythämie haben eine normale oder gering reduzierte Lebenserwartung.^27-29
• Das mediane Überleben beträgt 20 Jahre. Bei Patient*innen < 60 Jahren liegt es bei 33 Jahren.²⁷

Verlaufskontrolle

• Klinische Verlaufskontrolle inklusive Abfragen der typischen klinischen Manifestationen (thrombotische Ereignisse, Mikrozirkulationsstörungen) und großem Blutbild¹
  • Häufigkeit je nach klinischem Bild
  • in der Initialphase engmaschig alle 1–2 Wochen
  • in der stabilen Phase alle 4–12 Wochen
  • alle 6 Monate Blutausstrich
• Jährlich Sonografie Abdomen inklusive Größenbestimmung der Milz¹
• Erneute Knochenmarkshistologie nur bei Verdacht auf Transformation der Erkrankung¹

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patient*innen informieren?

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.¹³
• Es handelt sich um eine Krebserkrankung des blutbildenden Systems, die jedoch vergleichsweise gutartig verläuft.
• Die betroffenen Menschen haben eine nahezu normale Lebenserwartung.
• Hauptrisiko besteht im Auftreten von Gefäßverschlüssen und Blutungen. Bei plötzlicher Atemnot, Beinschwellung, Brustschmerzen etc. sollte eine notfallmäßige ärztliche Vorstellung erfolgen.
• Ein gesunder Lebensstil mit reichlich Bewegung, gesunder Ernährung und Verzicht auf Rauchen kann helfen, Komplikationen zu vermeiden.
• In seltenen Fällen kann die Erkrankung fortschreiten. Innerhalb von 15 Jahren kommt es bei etwa 5–10 % der Patient*innen zu einer Vernarbung des Knochenmarks mit zunehmender Blutarmut (Osteomyelofibrose); bei etwa 3 % der Patient*innen zu einer bösartigeren Form von Blutkrebs (akute myeloische Leukämie).
• Die Erkrankung entsteht durch das Auftreten von genetischen Veränderungen in den blutbildenden Zellen. Da diese Mutationen erst im Laufe des Lebens entstehen, können sie nicht vererbt werden; d. h. es handelt sich um keine Erberkrankung und für leibliche Kinder besteht kein erhöhtes Risiko zu erkranken.

Patienteninformationen in Deximed

• Thrombozytose
• Thromboseneigung
  
• Blutgerinnsel in Arm oder Bein, tiefe Venenthrombose (TVT)
• Lungenembolie
• Herzinfarkt
• Schlaganfall

Patientenorganisationen

• Selbsthilfeinitiative für Menschen mit Myeloproliferativen Neoplasien, mpn-netzwerk e. V.