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Allgemeine Informationen

Definition

• Die primäre Myelofibrose (früher: Osteomyelofibrose/-sklerose) ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie (MPN, früher chronische myeloproliferative Erkrankung), die charakterisiert ist durch eine autonome klonale Vermehrung der hämatopoietischen Stammzelle und fibrotische Veränderungen des Knochenmarksmilieus.^1-4
• Die maligne Proliferation der blutbildenden Zellen wird angetrieben durch sog. Driver-Mutationen.^3-4
• Mittels Knochenmarkshistologie unterscheidet man folgende Subentitäten:⁴
  • präfibrotische primäre Myelofibrose
  • fibrotische primäre Myelofibrose
    • Kann aus den anderen chronischen myeloproliferativen Neoplasien, Polycythaemia vera und der essenziellen Thrombozythämie entstehen („Post-PV-MF“ und „Post-ET-MF“).³

Häufigkeit

• Die jährliche Inzidenz liegt bei 0,4–1,5 pro 100.000 Personen.^3,5-6
• Betroffen sind insbesondere ältere Menschen. Das mittlere Alter bei der Diagnosestellung beträgt 65 Jahre.
• Ca. 20 % aller Patienten sind zum Diagnosezeitpunkt unter 55 Jahre alt.⁶
• Männer sind etwas häufiger betroffen (62 % der Patienten).^3,7

Ätiologie und Pathogenese

• Die Ursache der primären Myelofibrose ist unbekannt.
• Eine Schlüsselrolle in der Pathogenese spielen, wie bei anderen chronisch myeloproliferativen Neoplasien auch, Mutationen, die zu einer unkontrollierten Zellteilung führen („Treiber/Driver-Mutationen“). Es kommt zu einer klonalen Vermehrung der blutbildenden Zellen.^1,3,8
  • Am häufigsten sind Mutationen in den Genen JAK2 (Januskinase 2), CALR (Calreticulin) und Thrombopoietinrezeptor (MPL).
  • JAK2 (Januskinase 2), Punktmutation V617F
    • nachweisbar in 60 % der Fälle
  • MPL (Myeloproliferative Leukaemia Virus Oncogene Gene), Thrombopoetinrezeptor, Punktmutation W515L und andere
    • nachweisbar in 6 % der Fälle
  • CALR (Calreticulin), Deletionen/Insertionen in Exon 9
    • nachweisbar in 25 % der Fälle
    • mit einer guten Prognose assoziiert
  • „Triple negative“: keine Driver-Mutation nachweisbar
    • 9 % der Fälle
    • mit einer schlechten Prognose assoziiert
  • In Studien wurden Mutationen in weiteren Genen nachgewiesen, die teils prognostisch relevant sind.
• Es kommt zu einem fibrotischen Umbau des Knochenmarks. Da die Fibroblasten selbst polyklonal sind, vermutet man, dass der Umbau durch Ausschüttung von Wachstumsfaktoren durch die maligne entarteten hämatopoietischen Stammzellen angetrieben wird.⁹
• Infolge des fibrotischen Umbaus der Knochenmarks kommt es zu extramedullärer Hämotopoese mit Splenomegalie. Symptomatisch werden Patienten oft erst spät aufgrund einer gestörten Blutbildung, die zu (Pan-)Zytopenie führen kann mit den entsprechenden Symptomen wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Infekt- und Blutungsneigung. Darüber hinaus kommt es zu thromboembolischen Komplikationen (s. u.).^3,6

Prädisponierende Faktoren

• Die Erkrankung ist in der Regel nicht vererbt.³
• Die Erkrankungswahrscheinlichkeit steigt mit dem Lebensalter.
• Wie bei anderen Malignomen besteht ein erhöhtes Risiko für Patienten, die ionisierender Strahlung oder Chemikalien wie aromatischen Kohlenwasserstoffen (z. B. Benzol) ausgesetzt waren.^10-11

ICPC-2

• B74 Maligne Bluterkrankung, andere

ICD-10

• D47.1 Chronische myeloproliferative Krankheit
• D47.4 Osteomyelofibrose

Diagnostik

Diagnostische Kriterien (WHO-Kriterien)

• Die Diagnose erfolgt nach den WHO-Kriterien von 2016. Es müssen alle 3 Hauptkriterien und mindestens 1 Nebenkriterium erfüllt sein.^2,4

Hauptkriterien

1. Knochenmarkbiopsie mit Nachweis von Megakaryozytenproliferation und -atypien, in der Regel begleitet von entweder Retikulin- und/oder Kollagenfibrose. Bei Abwesenheit einer vermehrten Fibrosebildung im Knochenmark müssen die Megakaryozytenveränderungen begleitet sein von einer gesteigerten Markzellularität mit Granulozytenproliferation und oft von eingeschränkter Erythropoiese (präfibrotisch, hyperzelluläre Phase).
2. Die diagnostischen Kriterien für Polycythaemia vera, chronische myeloische Leukämie (CML), myelodysplastisches Syndrom und andere myeloproliferative Neoplasien sind nicht erfüllt.
3. Nachweis
   1. einer Driver-Mutation in JAK2, CALR oder MPL – oder –
   2. eines anderen klonalen Markers (z. B. andere Mutationen) – oder –
   3. Ausschluss einer sekundären Myelofibrose (z. B. aufgrund einer entzündlichen oder einer anderen neoplastischen Erkrankung).

Nebenkriterien

1. Leukoerythroblastose (unreife weiße und rote Blutzellen im peripheren Blut)
2. Erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut
3. Anämie
4. (Palpable) Splenomegalie
5. Leukozytose > 11.000/μL

Differenzialdiagnosen

• Andere myeloproliferative Neoplasien
  • essenzielle Thrombozytose bzw. Post-ET-Myelofibrose
    • in der Regel isolierte Thrombozytose ohne Markfibrose
    • Ein Übergang in eine Post-ET-Myelofibrose ist möglich und lässt sich nur durch den zeitlichen Verlauf von der primären Myelofibrose abgrenzen.
  • Polycythaemia vera bzw. Post-PV-Myelofibrose
    • in der Regel isolierte Polyglobulie ohne Markfibrose
    • Ein Übergang in eine Post-PV-Myelofibrose ist möglich und lässt sich nur durch den zeitlichen Verlauf von der primären Myelofibrose abgrenzen.
  • chronische myeloische Leukämie
• Myelodysplastisches Syndrom mit Markfibrose
• Andere maligne Erkrankungen des blutbildenden Systems, z. B. Haarzellenleukämie
• Reaktive Myelofibrose bei anderer Grunderkrankung
  • maligne Erkrankung, z. B. Lymphom oder metastatischer Befall durch soliden Tumor
  • infektiöse Genese (z. B. Tuberkulose, HIV)
  • autoimmune oder chronisch-inflammatorische Prozesse (z. B. Kollagenosen wie systemischer Lupus erythematodes)
  • nach Radiatio
• Hyperparathyreoidismus
• Renale Osteopathie
• Systemische Mastozytose

Anamnese

• Patienten sind lange asymptomatisch.
  • Durch Routine-Blutbilder erfolgt die Diagnosestellung oft, bevor es zu Symptomen kommt.
  • 30 % der Patienten sind bei Diagnosestellung beschwerdefrei.¹²
• Beschwerden durch Splenomegalie?
  • Oberbauchschmerzen
  • Völlegefühl
  • Appetitmangel
• B-Symptomatik?
  • Fieber
  • Nachtschweiß
  • Gewichtsverlust
• Thromboembolien, auch in der Vergangenheit?
  • tiefe Beinvenenthrombose
  • Lungenembolie
  • Herzinfarkt
  • Schlaganfall
  • seltene Manifestationen, z. B. Lebervenenthrombose
• Mikrozirkulationsstörungen?
  • Kopfschmerzen
  • Sehstörungen
  • Parästhesien
  • Tinnitus
  • (aquagener) Pruritus 
• Blutungszeichen?
  • Petechien
  • Nasen-/Zahnfleischbluten
• weitere mögliche Beschwerden
  • unspezifische Allgemeinsymptome wie Müdigkeit und Leistungsminderung
  • Knochenschmerzen
• Infektneigung
• Risikoexposition?
  • Ionisierende Strahlung?
  • zyklische Kohlenwasserstoffe (z. B. Dachdecker, Chemie-/Stahlarbeiter, Bauberufe)

Klinische Untersuchung

• (Hepato-)Splenomegalie: fast immer im späten Stadium der Krankheit vorhanden¹³
• Petechiale Blutungen
• Zeichen einer tiefen Beinvenenthrombose
• Plethora mit gerötetem Gesicht
• Fieber/Gewichtsabnahme

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Laboruntersuchungen³

• Blutbild
  • Anämie, sehr häufig normochrom und normozytär. Kann jedoch mikrozytär und hypochrom (Eisenmangel) oder makrozytär (Folsäuremangel wegen erhöhten Zell-Turnovers) sein.¹³
  • Die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten kann normal, erhöht oder erniedrig sein in Abhängigkeit von der Erkrankungsphase. In der frühen (präfibrotischen) Phase zeigt sich häufig eine Thrombozytose.
  • Thrombozyten > 450.000/ul
• Blutausstrich
  • tropfenförmige Erythrozyten (Poikilozytose) und unreife rote (Erythroblasten) und weiße Zellen (Blasten, Promyelozyten, Myelozyten)⁶

• CRP, LDH, ggf. BSG
  • LDH häufig erhöht durch erhöhten Zellumsatz
• Leberwerte, Kreatinin, GFR
• Bei Anämie kann die Bestimmung der Substrate und Hämolyseparameter sinnvoll sein.¹³
  • Ferritin, Folsäure, Vitamin B12
  • LDH, Haptoglobin, Bilirubin, Retikulozyten
• Gerinnungsdiagnostik
  • Quick/INR

Diagnostik bei Spezialisten

Genanalyse ^2-4

• JAK2 (Januskinase 2), Punktmutation V617F
  • nachweisbar in 60 % der Fälle
• CALR (Calreticulin), Deletionen/Insertionen in Exon 9
  • nachweisbar in 25 % der Fälle
• MPL (Myeloproliferative Leukaemia Virus Oncogene Gene), Thrombopoetinrezeptor, Punktmutationen W515L und W515K sowie andere
  • nachweisbar in 8 % der Fälle
• „Triple negative“: keine Driver-Mutation nachweisbar
  • 9 % der Fälle
  • Hier erfolgt zusätzlich eine Untersuchung auf das BCR-ABL-Onkogen zum Ausschluss einer chronischen myeloischen Leukämie.³
• Ggf. Bestimmung weiterer genetischer Varianten, die prognostisch und therapeutisch relevant sind („molekulare Risikostratifikation“)

Blutuntersuchungen

• Ggf. Serum Erytropoietin (EPO)¹³
  • Eine supprimierte Produktion ist häufig bei myeloproliferativen Erkrankungen mit Erythrozytose.
  • Der Ausgangswert ist für die Beurteilung der Indikation einer Behandlung mit EPO erforderlich.
• Ggf. Serum-Tryptase ³
  • zur Differenzialdiagnostik bei Verdacht auf systemische Mastozytose

Knochenmarksaspiration/-biopsie^2-4

• In der Frühphase (präfibrotische Myelofibrose)
  • hyperzelluläres Mark mit megakaryozytärer Proliferation und atypischen Zellen
  • granulozytäre Proliferation
  • häufig reduzierte Erythopoese
  • keine ausgeprägte Fibrose
• Im fortgeschrittenen Verlauf (fibrotische Myelofibrose)
  • Aspiration häufig ergebnislos („punctio sicca“/„dry tap“) ⁶
  • blutbildendes Gewebe durch Bindegewebe ersetzt
  • Proliferation reifungsgestörter Megakaryozyten
  • Markfibrose
    • Vermehrung von Retikulinfasern
    • verdickte Kollagenfasern
    • Osteosklerose
  • im Spätstadium hypozelluläres Knochenmark mit ausgeprägter Osteomyelosklerose 
• Eine Chromosom-Analyse (Zytogenetik) zum Nachweis von Aberationen, die prognostisch und therapeutisch relevant sein können.

Andere Untersuchungen

• Ultraschall oder CT Abdomen
  • Splenomegalie?
  • Hepatomegalie?
  • Milzinfarkt? 
  • Milzvenenthrombose?
  • Budd-Chiari-Syndrom?
• Röntgenthorax
  • zur Differenzialdiagnostik
• EKG
  • Hinweise auf abgelaufenen Myokardinfarkt?

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf eine primäre Myelofibrose, u. a. durch:
  • unreife Zellen im peripheren Blut (Leukoerythroblastose)
  • ätiologisch ungeklärte Anämie
  • Panzytopenie
  • Thrombozytose/Anämie verbunden mit Splenomegalie

Checkliste zur Überweisung

Therapie

Therapieziele

• Symptome lindern und die Lebensqualität verbessern.
• Eine Knochenmarktransplantation kann die Erkrankung heilen.¹⁴

Allgemeines zur Therapie

• Die Therapie der primären Myelofibrose ist von ihrem Schweregrad abhängig.
  • Die einzige kurative Therapieoption ist die allogene Blutstammzelltransplantation.
    • Diese ist mit erheblichen Nebenwirkungen (s. u.) verbunden und wird deshalb nur die Patienten mit Hochrisikoformen und gutem Allgemeinzustand empfohlen.
  • Bei Niedrig- oder Intermediärrisiko erfolgt eine palliative Therapie.
    • abwartendes Vorgehen („Watchful Waiting“)
    • Behandlung der Symptome mit dem selektiven JAK1/2-Hemmer Ruxolotinib, Splenektomie oder andere Medikamente (u. a. Kortikosteroide, Erythropoetin).

Risikoabschätzung

• Entscheidend für die bestmögliche Therapie ist die möglichst exakte Abschätzung des Krankheitsverlaufs.
• Hierfür wurden zahlreiche Prognose-Scores entwickelt, in die Patientenalter, Symptome und klinische, laborchemische und zunehmend auch molekulare Befunde einfließen.³
  • IPSS (International Prognostic Scoring System)
  • Dynamischer IPSS (DIPSS)
  • MIPSS-70+ (Mutation- and Karyotype-enhanced International Prognostic Scoring System) ¹⁵
  • GIPSS (Genetically Inspired Prognostic Scoring System) ¹⁵
  • MYSEC-Score für sekundäre Myelofibrose

Allogene Stammzelltransplantation

• Die einzige kurative Behandlung^3,16
• Ist aber mit einem hohen Risiko für schwere Nebenwirkungen und Tod verbunden. 
  • Die transplantatasoziierte Mortalität nach 100 Tagen beträgt 18–35 %.¹⁷
  • Eine häufige Nebenwirkung ist eine schwere Graft-versus-Host-Disease (GVHD Grad II–IV), die bei 24–43 % der Patienten akut und bei 23–43 % chronisch auftritt.^17-18
• Für ausgewählte jüngere Patienten (biologisches Alter < 70 Jahre) mit schwerer Erkrankung und begrenzter Lebenserwartung.^3,14-15,19
• Kriterien für eine allogene Stammzelltransplantation (siehe auch den Abschnitt Risikoabschätzung mit Scores)^3,15,20
  • symptomatische Erkrankung
  • refraktäre Anämie
  • ≥ 1 % Blasten im peripheren Blut 
  • Thrombozytopenie
  • genetische/zytologische Hochrisikomarker

Medikamentöse Therapie

• Indikation: symptomatische Erkrankung

Ruxolotinib

• Tyrosinkinaseinhibitor (JAK1/2-Inhibitor)
• Perorale Therapie
• Bewirkt eine Reduktion von Splenomegalie und krankheitsassoziierten Symptomen wie Gewichtsabnahme, Nachtschweiß, Juckreiz und Abgeschlagenheit.²¹
• Es ist umstritten, ob der Krankheitsverlauf und die Prognose beeinflusst wird.^3,15,22
• Unerwünschte Nebenwirkungen^3,15,23-24
  • Anämie, Thrombozytopenie
  • Infektionen (Pneumonie, Harnwegsinfektionen, Zoster, selten opportunistische Infektionen)
  • „Entzugssyndrom“ mit Wiederauftreten der Symptome bis hin zu einem sepsisartigen Krankheitsbild bei plötzlichem Absetzen der Medikation

Hydroxyurea

• Zur zytoreduktiven Therapie bei ausgeprägter Leukozytose oder Thrombozytose und zur Reduktion der Splenomegalie^3,15
• Off-Label-Anwendung
• Zu den unerwünschten Nebenwirkungen zählen eine Knochenmarksdepression mit Anämie und Leukopenie, gastrointestinale Beschwerden, Hautausschläge, Kopfschmerzen und sekundäre Malignome wie Leukämien Jahre später, weshalb von einer Therapie bei jungen Patienten teils abgeraten wird.

Weitere Therapieoptionen

• Bei symptomatischer Anämie:^3,15,23
  • Gonadotropinhemmer Danazol 
  • Androgene wie Testosteron 
  • Prednisolon
    • empfehlenswert bei Coombs-positiver hämolytischer Anämie
  • Erytropoetin (EPO) 
  • Thalidomid, Lenalidomid
• Bei therapierefraktärer Splenomegalie mit ausgeprägten Symptomen:
  • Bestrahlung der Milz 
  • Splenektomie
    • Indikationen¹⁵
      • hoher Transfusionsbedarf 
      • symptomatische portale Hypertonie 
      • Thrombozytopenie bis zur kritischen Blutungsgrenze
    • hohe Komplikationsrate (perioperative Mortalität und Morbidität, u. a. Thrombosen)

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Sofern keine allogene Stammzelltransplantation erfolgt, ist der Krankheitsverlauf chronisch fortschreitend.
• In der Regel kommt es zu einem allmählichen Auftreten einer Panzytopenie und zu einer zunehmenden Splenomegalie.

Komplikationen

• Komplikationen treten häufig auf und tragen zur Morbidität und Mortalität bei.
  • Infektionen
  • Lebensbedrohliche Infektionen, siehe Infektionen bei Neutropenie.
• Kardiovaskuläre Ereignisse
  • in der Frühphase bei Thrombozytose
    • thromboembolische Ereignisse auch in ungewöhnlicher Lokalisation (z. B. Pfortader- und Milzvenenthrombose, Budd Chiari Syndrom)
    • arterielle Durchblutungsstörungen
  • in der Spätphase bei Thrombozytopenie
    • Blutungen
• Autoimmunhämolytische  Anämie
• Lokale Beschwerden durch Splenomegalie
  • Völlegefühl, Appetitlosigkeit, Malnutrition
• Portale Hypertension
• Gicht
• Übergang in eine akute Leukämie (verbunden mit einer schlechten Prognose)²⁵

Prognose

• Das mediane Überleben nach Diagnosestellung beträgt 3–6 Jahre, variiert jedoch stark.^3,12,26
• Indikatoren für eine schlechte Prognose
  • Alter > 65 Jahre
  • Hb < 10 g/dl
    • Ein durch die Korrektur von evtl. Eisen-, B12- oder Folsäuremangel nicht zu behebender Transfusionsbedarf bedeutet schlechte Prognose.
  • Leukozyten > 25 x 10⁹/l
  • Thrombozyten < 100 x 10⁹
  • Blasten im peripherem Blut ≥ 1 %
  • Allgemeinsymptome: Müdigkeit, Gewichtsabnahme, Nachtschweiß, Fieber ohne nachgewiesene Infektion
  • Transfusionsbedarf
  • Chromosomenveränderungen
  • JAK2-Mutation

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patienten informieren?

• Infektionsrisiko
• Blutungsgefahr
• Erhöhtes Risiko für Thrombosen

Patienteninformationen 

• Myelofibrose
• Thrombozytose
• Erhöhte Blutgerinnung (Thromboseneigung)
• Blutgerinnsel in Arm oder Bein, tiefe Venenthrombose (TVT)
• Lungenembolie
• Herzinfarkt
• Schlaganfall

Patientenorganisationen

• mpn-netzwerk e. V., Selbsthilfeforum für Betroffene von myeloproliferativen Neoplasien
• Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe e. V. (DLH), Bundesverband der Selbsthilfeorganisationen zur Unterstützung von Erwachsenen mit Leukämien und Lymphomen

Verlaufskontrolle

• Regelmäßige Kontrollen durch die Hämatoonkologie
• Klinische Untersuchung: Palpation von Milz und Leber, evtl. Nachweis von Aszites
• Laboruntersuchungen: Blutbild inklusive Diffenzialblutbild, MCV, MCHC, Retikulozyten, Ferritin, Folat, GPT, LDH, AP, Bilirubin, PT/INR, Albumin, Kreatinin, Na+, K+, Harnsäure
• Oberbauchsonografie einmal jährlich 
• Knochenmarkuntersuchung bei Verdacht auf Transformation durch Hämatoonkologie