Allgemeine Informationen

Definition

• Thrombophilie ist ein zusammenfassender Begriff für eine angeborene oder erworbene Hyperkoagulabilität mit einem erhöhten Risiko für venöse Thrombembolien.¹

Ätiologie

Hereditäre Ursachen für eine Thrombophilie

• Eine Reihe von genetisch bedingten Konzentrations- oder Funktionsstörungen des Gerinnungssystems werden mit einer Thrombophilie in Verbindung gebracht, zu den klinisch bedeutsamen zählen:^2-4
  
  • APC-Resistenz (Resistenz gegen aktiviertes Protein C durch Faktor-V-Leiden-Genmutation)
  • Antithrombinmangel
  • Protein-C-Mangel
  • Protein-S-Mangel
  • Prothrombinmutation G20210A (erhöhte Prothrombinkonzentration)
  • erhöhte Plasmaspiegel von Faktor VIII (vermutlich hereditär).

Erworbene Ursachen für eine Thrombophilie

• Zahlreiche Erkrankungen, äußere Umstände oder Medikamente können zu hyperkoaguablen Zuständen mit vemehrtem Auftreten von Thrombosen führen, z. B.:^1-2,5-6
  • Antiphospholipid-AK-Syndrom
  • Malignome
  • Traumata
  • operative Eingriffe
  • chronisch-entzündliche Erkrankungen
  • myeloproliferative Erkrankungen
  • Herzinsuffizienz
  • nephrotisches Syndrom
  • Leberinsuffizienz
  • HIV
  • Sepsis
  • östrogenhaltige Hormonpräparate
  • Schwangerschaft
  • Eklampsie
  • Immobilisation
  • Medikamente (z. B. Tamoxifen)
  • u. a.

Kombinierte Ursachen für eine Thrombophilie (hereditär/erworben)

• Im Einzelfall ist das Thromboserisiko durch das gemeinsame Vorkommen verschiedener Ursachen weiter erhöht:
  • Kombination hereditärer Faktoren, z. B. ist die Faktor-V-Mutation nicht selten assoziiert mit anderen hereditären Defekten wie Mangel an Antithrombin/Protein C/Protein S oder Prothrombinmutation G20210A.⁷
  • Kombination hereditärer mit erworbenen Faktoren, z. B. vorbestehende hereditäre Thrombophilie bei Tumorpatient*innen⁸

Häufigkeit 

Hereditäre Veränderungen

• Prävalenz von Thrombophilien in der europäischen Bevölkerung²
  • APC-Resistenz (Faktor-V-Leiden-Mutation)
    • heterozygot: ca. 7 %
    • homozygot: ca. 0,02 %
    • extrem selten bei Menschen afrikanischer und asiatischer Abstammung⁹
  • Prothrombinmutation G20210A
    • heterozygot ca. 2 %
  • Protein-S-Mangel
    • ca. 0,7 %
  • Protein-C-Mangel
  • • ca. 0,4 %
  • Antithrombinmangel
    • ca. 0,16 %
  • persistierend erhöhter Faktor VIII (vermutlich hereditär)
    • ca. 11 %

Erworbene Veränderungen

• Hier ist vor allem auch das Antiphospholipidantikörper-Syndrom von Bedeutung.
• Antiphospholipid-AK kommen bei 1–2 % der Allgemeinbevölkerung und 5–15 % der Patient*innen mit venösen Thrombembolien vor.¹⁰

Risikoerhöhung durch hereditäre Thrombophilien

Erstmanifestation

• Hereditäre Thrombophilien begünstigen die Erstmanifestation einer venösen Thromboembolie.³
• Auch wenn das absolute Risiko im Allgemeinen als gering einzuschätzen ist, kann im Einzelfall das Risiko stark erhöht sein, z. B. bei homozygoten Träger*innen einer APC-Resistenz.⁹
• Abhängig vom einzelnen Defekt existiert eine große Spannbreite der Erhöhung des relativen Risikos, es können „starke“ von „schwachen“ Thrombophilien abgegrenzt werden.⁶
• Das relative thrombotische Risiko für verschiedene Defekte beträgt:²
  • APC-Resistenz homozygot: 50–100
  • Antithrombinmangel: 20–50
  • APC-Resistenz + Prothrombinmutation: 20
  • Protein-S-Mangel: 5–12
  • Protein-C-Mangel: 7–10
  • APC-Resistenz heterozygot: 5–10
  • persistierend erhöhter Faktor VIII: 5
  • Prothrombinmutation G20210A heterozygot: 3.
• Zu berücksichtigen ist, dass die Defekte mit besonders hohem Risiko eher selten, die Veränderungen mit niedrigem relativem Risko hingegen in der Bevölkerung häufig vorhanden sind.¹¹

Rezidivrisiko bei hereditärer Thrombophilie

• Nur gering erhöhtes Rezidivrisiko für Thrombembolien durch die häufigen Ursachen heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation und heterozygote Prothrombin G20210A- Mutation³
• Deutlich erhöhtes Rezidivrisiko durch die selteneren, schweren Mangelzustände an Antithrombin, Protein C oder Protein S³
  • für die seltenen homozygoten Mutationen von Faktor-V und Prothrombin keine validen Daten zum Rezidivrisiko³

Rezidivrisiko bei erworbener Thrombophilie

• Beim Antiphospholipid-Syndrom deutlich erhöhtes Rezidivrisiko³

ICPC-2

• B04 Blutsymptomatik/Beschwerden
• B29 Beschwerden Lymph-/lmmunsystem, andere

ICD-10

• D68.6 Sonstige Thrombophilien
• D75 Sonstige Krankheiten des Blutes und der blutbildenden Organe 
• I80 Thrombose, Phlebitis und Thrombophlebitis
• I87 Sonstige Venenkrankheiten

Differenzialdiagnosen

APC-Resistenz (Resistenz gegen aktiviertes Protein C, Faktor-V-Leiden-Mutation)

• Siehe Artikel APC-Resistenz/Faktor-V-Leiden-Mutation.
• Bei den Betroffenen kommt es nicht zur üblichen Verlängerung der aPTT nach Anreicherung des Plasmas mit aktiviertem Protein C (APC-Resistenz).¹²
• Ursache ist eine Punktmutation im Faktor-V-Gen, dadurch geringere Inaktivierung von Faktor V durch APC und letztlich gesteigerte Thrombinbildung.¹²
• Die Mutation wurde in Leiden in den Niederlanden entdeckt, daher die Bezeichnung Faktor-V-Leiden-Mutation.
• In der Allgemeinbevölkerung ca. 7 % heterozygote und 0,02 % homozygote Genträger*innen²
• Das Risiko ist bei heterozygoten 5- bis 10-fach, bei homozygoten Personen 50- bis 100-fach erhöht.²
• Nachweis des Phänotyps APC-Resistenz durch Gerinnungstests, Nachweis der Faktor-V-Leiden-Mutation durch molekularbiologische Methoden²
• Etwa 20 % der Patient*innen mit Venenthrombose weisen eine APC-Resistenz auf.¹²

Prothrombinmutation G20210A

• Nach der APC-Resistenz zweithäufigste Ursache für eine hereditäre Thrombophilie
• Erhöhte Prothrombinkonzentration im Plasma, genetische Ursache ist der Austausch von Guanin zu Adenin im Faktor-II-Gen.¹²
• Nicht selten gleichzeitiges Auftreten mit Faktor-V-Mutation¹²
• Heterozygote Träger sind ca. 2 % der Bevölkerung.²
• Thromboserisiko bei Heterozygoten 3-fach erhöht, bei gleichzeitig vorliegender Faktor-V-Mutation 20-fach²
• Bei 6–18 % der Patient*innen mit venösen Thrombembolien nachweisbar²

Protein-S-Mangel

• Protein S wirkt als Ko-Faktor von Protein C bei der Gerinnungshemmung¹²
• Zusätzlich Protein-C-unabhängige Hemmung der aktivierten Faktoren V, VIII und X¹⁰
• Vitamin-K-abhängige Bildung in der Leber
• 3 Subtypen eines Protein-S-Mangels:¹²
  • Typ 1 mit verminderter Protein-S-Konzentration
  • Typ 2 mit einer Aktivitätsminderung bei normaler Konzentration
  • Typ 3 mit verminderter Konzentration und Aktivität.
• Autosomal-dominanter Erbgang
• Prävalenz ca. 0,7 %²
• Relatives Risiko 5- bis 12-fach erhöht² 
• Etwa 2–5 % aller Patient*innen mit Venenthrombose haben einen Protein-S-Mangel.

Protein-C-Mangel

• Protein C hemmt die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa.
• Vitamin-K-abhängige Synthese in der Leber
• 2 Subtypen¹²
  • Typ I mit verminderter Konzentration und Aktivität
  • Typ II mit verminderter Aktivität bei normaler Konzentration
• Meist autosomal-dominant, selten autosomal-rezessiver Erbgang
• Prävalenz heterozygoter Träger*innen ca. 0,4 %²
• Erhöhung des Thromboserisikos um das 7- bis 10-Fache²
• Homozygote Träger*innen sehr selten mit schweren Ereignissen bereits im Kleinkindalter
• Auftreten von Venenthrombosen mit einem Maximum bereits im 4. Lebensjahrzehnt
• Prävalenz von Protein-C-Mangel bei Patient*innen mit Venenthrombose ca. 2–5 %²

Antithrombin-Mangel

• Antithrombin bildet einen Komplex mit Thrombin und den aktivierten Faktoren IX, X, XI und XII und führt zur Inaktivierung dieser Gerinnungsfaktoren.
• Es gibt zwei Formen des Antithrombinmangels:¹²
  • Typ-I-Mangel mit 50 % Reduktion der Antithrombinmenge und dementsprechend geringerer Gesamtaktivität
  • Typ-II-Mangel mit normaler Antithrombinmenge, aber geringerer Wirksamkeit durch veränderte Konfiguration (weitere Unterteilung in 3 Subtypen).
• Autosomal-dominanter Erbgang
• Selten (Prävalenz 0,16 %), aber mit hohem Thromboserisiko verbunden (relatives Risiko 20- bis 50-fach erhöht)²
• Heterozygote Patient*innen erleiden häufig bereits in jüngerem Alter (ca. 50 % vor dem 25. Lebensjahr) venöse Thrombosen.¹²
• Homozygote Menschen versterben in der Regel bereits neonatal.¹⁰
• Diagnostik erfolgt durch Bestimmung der funktionellen Aktivität oder immunologisch.⁹

Persistierend erhöhte Faktor-VIII-Konzentration

• Eine erhöhte Faktor-VIII-Plasmakonzentration ist mit einem erhöhtem Thromboserisiko verbunden.
• Eine hereditäre Ursache wird bei familiärer Häufung vermutet, bislang allerdings noch keine Identifizierung eines Gendefekts.¹⁰
• Prävalenz ca. 11 % in der Allgemeinbevölkerung²
• Relatives Risiko um ca. das 5-Fache erhöht²
• Persistierende Faktor-VIII-Erhöhung bei ca. 25 % der Thrombose-Patient*innen¹²

Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom 

• Siehe Artikel Antiphospholipid-Syndrom.
• Wichtige Ursache einer erworbenen Thrombophilie
• Antiphospholipid-AK sind eine heterogene Gruppe von Antikörpern gegen Phospholipid-Proteinkomplexe.
• Tritt im Rahmen einer primären (in mehr als 50 % der Fälle isoliertes Syndrom) oder sekundären (v. a. bei Systemischem Lupus erythematodes) Autoimmunerkrankung auf.^13-15
• Gehäuftes Auftreten von venösen und arteriellen Thrombosen sowie Schwangerschaftskomplikationen bei Mutter und Kind (gehäufte Aborte)

Diagnosestellung bei Vorliegen von mindestens 1 klinischen und 1 Laborkriterium

• Klinische Kriterien
  • thrombotisches Ereignis
  • intrauteriner Tod bei morphologisch normalem Fetus in oder nach der 10. Schwangerschaftswoche
  • Frühgeburt vor der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund von Eklampsie oder Plazenta-Insuffizienz
  • 3 oder mehr Aborte vor der 10. Schwangerschaftswoche
• Laborkriterien
  • Nachweis von Lupus-Antikoagulans im Plasma in 2 oder mehreren Untersuchungen im Abstand von mindestens 12 Wochen
  • erhöhter Anti-Cardiolipin-Titer bei 2 oder mehreren Untersuchungen im Abstand von mindestens 12 Wochen
  • erhöhter Anti-Beta-2-Glycoprotein-Antikörper-Titer bei 2 oder mehreren Untersuchungen im Abstand von mindestens 12 Wochen

Diagnostik

Grundsätzliche Überlegungen zur Thrombophilie-Diagnostik

• Eine Diagnostik auf Thrombophilie wird derzeit häufiger vorgenommen, als dies durch vorhandene Daten und Empfehlungen gerechtfertigt ist.⁶
• Tatsächlich beeinflusst eine Thrombophilie-Diagnostik nur in relativ wenigen Fällen die Entscheidung über die Antikoagulationsdauer nach venöser Thrombembolie.³
• Ein genetisch determiniertes Thromboserisiko manifestiert sich im Allgemeinen bis ca. zum 50. Lebensjahr, in höherem Lebensalter (wenn die Mehrzahl der Thrombosen auftritt) ist eine Thrombophilie nur von geringer Bedeutung.³
• Klinische Faktoren sind im Allgemeinen wichtiger als Laborparameter für die Festlegung der Antikoagulationsdauer.¹⁶
• Patient*innen mit venöser Thrombembolie sollten daher nicht unselektiert getestet werden.¹⁷
• Abklärung ist sinnvoll, wenn durch das Ergebnis das therapeutische Vorgehen beeinflusst wird.³
  • Im Einzelfall kann das Wissen um eine Thrombophilie für die Betroffenen hilfreich bei der Krankheitsverarbeitung sein.⁶
• Insbesondere ist im Allgemeinen von einer Testung gesunder Personen abzuraten, da³
  • die therapeutischen Konsequenzen derzeit unklar sind.
  • Verunsicherung und Angst bei einem positiven Test ausgelöst werden können.

Indikationen zur Diagnostik

• Derzeit gibt es keinen internationalen Konsens, wann eine Thrombophilie-Diagnostik durchgeführt werden sollte.
• In folgenden Situationen sollte eine Thrombophilie-Diagnostik erwogen werden:^2,18
  • unprovozierte Thrombosen, insbesondere in jüngeren Jahren
  • rezidivierende Thrombosen
  • Thrombosen an ungewöhnlicher Lokalisation (z. B. Mesenterialvenenthrombose)
  • familiäre Thromboseneigung
  • 3 oder mehr Spontanaborte
  • Schwangerschaft oder Schwangerschaftswunsch bei St. n. Thrombembolie
• Bei Patient*innen mit provozierter venöser Thrombembolie sollte keine Thrombophilie-Diagnostik durchgeführt werden.

Bestandteile einer Thrombophilie-Abklärung

• Ein Thrombophilie-Screening umfasst in der Regel:³
  • Faktor-V-Leiden-Mutation (alternativ APC-Resistenz als nicht-genetisches Verfahren)
  • Prothrombin-Mutation G20210A
  • Protein C
  • Protein S
  • Antithrombin
  • Antiphospholipid-Antikörper
    • Lupus-Antikoagulans
    • Cardiolipin-Antikörper
    • Antikörper gegen Beta-2-Glycoprotein-I
  • optional Faktor VIII
  • Keine Bestimmung weiterer Marker, da deren Relevanz nicht belegt ist.

Zeitpunkt der Thrombophilie-Diagnostik

• Die Bestimmung einiger Thrombophilie-Parameter kann durch eine frische Thrombose oder die Einnahme von Antikoagulanzien beeinflusst werden, dies ist bei der Wahl des Zeitpunkts zu berücksichtigen.² 
• Die Diagnostik auf Faktor-V-Leiden- und Prothrombinmutation kann jederzeit durchgeführt werden.²
• Bei frischer Thrombose kann es zu einem vorübergehenden Absinken von Protein C, Protein S und Antithrombin kommen.²
  • Ggf. müssen diese Parameter zu einem späteren Zeitpunkt nochmals kontrolliert werden.³
• Eine spätere Diagnostik sollte frühestens 2 Monate nach Thrombose durchgeführt werden.²
• Bei Diagnostik zu einem späteren Zeitpunkt sollte eine Antikoagulation kurz unterbrochen werden:³
  • bei Therapie mit NOAK (neue orale Antikoagulanzien) und normaler Nierenfunktion 2 Tage Pause
  • bei Therapie mit Vit-K-Antagonist 10–14 Tage Pause (bei angenommenem erhöhtem Rezidivrisiko ggf. Bridging mit niedermolekularem Heparin ohne Beeinflussung der Thrombophilie-Parameter)

Kontrazeption und Thrombophilie

• Das bei Thrombophilie erhöhte Thromboserisiko wird durch die Einnahme oraler Kombinationspräparate zur Kontrazeption weiter erhöht.¹⁹
  • Kontrazeptiva neuerer Generation können zu einer erworbenen APC-Resistenz führen.²⁰
• Hinsichtlich eines Thrombophilie-Screenings vor Kontrazeption zeigen internationale Leitlinien allerdings keine Übereinstimmung.⁶ 
• Zumeist ist eine genaue Eigen- und Familienanamnese für die Beurteilung des Risikoprofils und die Wahl der Antikonzeption ausreichend.⁶
  • Dabei sollten vor allem auch sonstige für eine Thrombembolie prädisponierende Faktoren erhoben werden (siehe hierzu auch Artikel Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)
• Durch die DGGEF (Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin) wird ein generelles Thrombophilie-Screening vor oraler Kontrazeption nicht empfohlen.¹⁸
  • Es sollte nur durchgeführt werden bei positiver Familienanamnese und/oder Eigenanamnese für Thrombembolien.¹⁸

Checkliste zur Überweisung

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Erhöhte Blutgerinnung
• Lungenembolie
• Tiefe Venenthrombose