Allgemeine Informationen

Definition

• Paracetamol wird in Abhängigkeit von Körpergewicht und Alter dosiert, in der Regel mit 10–15 mg/kg KG als Einzeldosis, bis maximal 60 mg/kg KG als Tagesgesamtdosis.¹
  • maximale Gesamt-Tagesdosis von Paracetamol für Erwachsene: 4 g 
  • Cave: Dosisreduktion auf max. 2 g pro Tag laut Fachinformation empfohlen bei:
    • Niereninsuffizienz  
    • Leberfunktionsstörungen und M. Meulengracht (Cave: Die AkdÄ sieht Einschränkung beim M. Meulengracht als wissenschaftlich nicht begründet an und bezeichnet kurzfristige Anwendung von Paracetamol in therapeutischen Dosierungen als sicher!)²
    • Körpergewicht < 50 kg
    • chronischem Alkoholismus
    • Dehydratation
    • chronischer Unterernährung.
• Bei gesunden Erwachsenen kann einmalige Einnahme von > 8 g (rezeptfreie Packung mit 20 Tabl. à 500 mg enthält bereits 10 g) ausreichen, um ein akutes Leberversagen auszulösen.³
  • vermehrter Anfall von toxischem Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinonimin, mit Überschreitung der Entgiftungsfähigkeit der Leber⁴
• Es gibt keine international einheitlichen Grenzwerte für Überdosierung. Für Deutschland wird eine Einweisung ins Krankenhaus empfohlen bei Einnahme von > 150 mg/kg KG.⁵ 
  • deutlich niedrigere Grenzwerte für vorerkrankte Patient*innen, bei Alkoholabusus, Schwangerschaft, Magersucht oder gleichzeitiger Einnahme CYP-induzierender Arzneistoffe

Häufigkeit

• In UK bis zu 90.000 Fälle pro Jahr mit 150–250 Todesfällen⁶
  • Die Mehrzahl der Paracetamol-Intoxikationen erfolgt in suizidaler Absicht.⁷
• Für Deutschland liegen keine Zahlen für die Prävalenz von Paracetamol-Intoxikationen vor.
• Eine Paracetamol-Überdosierung ist in vielen Ländern die häufigste Ursache eines akuten Leberversagens.⁸
  • In Schottland ist eine Überdosierung bei 70 % von 938 für eine Lebertransplantation wegen schwerer akuter Leberschädigung eingewiesenen Patien*innen ursächlich.⁹
  • In Deutschland wurde nur in 9 % der Fälle von akutem Leberversagen eine Paracetamol-Überdosierung als Auslöser festgestellt.¹⁰

Ätiologie und Pathogenese

• Bei therapeutischen Dosen können mehr als 90 % des Paracetamols durch Konjugation und Abbau in nichttoxische Stoffwechselprodukte entgiftet werden.⁵
• Bei Überdosierung wird eine größere Menge Paracetamol über CYP-Enzyme verstoffwechselt mit verstärkter Bildung von reaktivem Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI).⁵
  • NAPQI wird normalerweise nach Kombination mit reduziertem Glutathion (GSH) über Urin und Galle ausgeschieden.
• Wenn GSH verbraucht ist, liegt unneutralisiertes NAPQI vor, das frei mit alternativen Targets wie Proteinen, DNA und ungesättigten Fettsäuren reagieren kann.⁵
  • Die Folge ist schließlich Zelltod von Hepatozyten mit ggf. akutem Leberversagen.
• Das Antidot N-Acetylcystein ist ein Präkursor von GSH und füllt körpereigene Speicher wieder auf, sodass NAPQI gebunden werden kann.

Prädisponierende Faktoren

• Induktion von CYP-Enzym CYP2E1, klassischerweise durch chronischen Alkoholismus⁵
  • Ein vermehrter Abbau von Paracetamol über CYP-Enzym führt zu verstärkter Bildung vom reaktivem NAPQI.
    • Besonders gefährdet sind Alkoholiker*innen, die gerade abstinent sind.
  • Weitere Enzym-induzierende Substanzen sind u. a. Nikotin, Colchizin, Dexamethason oder Rifampicin.¹¹
• Vorgeschädigte Leber, z. B. durch Hepatitis³
• Niedriger Glutathionspiegel, z. B. bei Menschen mit Essstörungen

ICPC-2

• A84 Vergiftung durch medizinische Substanz

ICD-10

• T39.- Vergiftungen durch nichtopioidhaltige Analgetika, Antipyretika und Antirheumatika
  • T39.1 4-Aminophenol-Derivate

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Anamnese
• Bestimmung der Paracetamol-Plasmakonzentration

Differenzialdiagnosen

• Virushepatitis
• Hepatobiliäre Erkrankungen
• Andere medikamenteninduzierte Hepatitis
• Alkoholische Hepatitis und chronische Paracetamolvergiftung bei Alkoholkranken

Anamnese 

• Wie viele Tabletten wurden genommen? Welches Präparat? Präparat mit verzögerter Freisetzung?
• Wann fand die Einnahme statt? Einnahme auf einmal oder über längere Zeit?
• Körpergewicht
  • Berechnung von Dosis pro kg Körpergewicht
• Zusätzlich Alkohol/Drogen/andere Tabletten eingenommen? 
• Vormedikation, insbesondere Frage nach CYP-Induktoren wie Alkohol und Nikotin
• Bereits durchgeführte Maßnahmen?

Klinische Untersuchung

• Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Tabletteneinnahme können unspezifische Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Blässe und Oberbauchbeschwerden auftreten.⁵
• Später steigen Leberwerte wie Transaminasen typischerweise an, während die Gerinnungsfaktoren abfallen.⁵

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Keine, bei V. a. Paracetamolintoxikation umgehende stationäre Einweisung indiziert

Diagnostik im Krankenhaus

Labor

• Plasma-Paracetamol-Spiegel  
  • Rumack-Matthew-Nomogramm dient bei vorliegendem Plasmaspiegel als Hilfe, ob spezifische Therapie mit N-Acetylcystein notwendig ist.
  • Cave: Früher als 4 Stunden nach Ingestion bestimmte Werte liefern keine verlässlichen Vorhersagen zur Toxizität!^12-13
  • Cave: Kann der Spiegel nicht innerhalb von 8 h bestimmt werden, soll Notwendigkeit einer spezifischen Therapie durch anamnestisch eingenommene Menge abgeleitet werden.⁵
•  Drogenscreening
  • bei Bewusstseinsstörungen und V. a. Mischintoxikation
• Transaminasen, Bilirubin, Syntheseparameter (CHE, Albumin) und Gerinnung (INR)
  • frühzeitiges Erkennen von Leberschaden

Indikationen zur Klinikeinweisung

• Für Deutschland ist eine Einweisung ins Krankenhaus empfohlen bei Einnahme von > 150  mg/kg KG.⁵
  • bei Risikopatient*innen oder klinischen Intoxikationszeichen auch bei deutlich geringeren Dosen

Therapie

Therapieziele

• Reduktion der lebertoxischen Effekte durch Metabolite von Paracetamol
  • Leberversagen verhindern.

Allgemeines zur Therapie

• Laut Cochrane-Analyse besteht insgesamt nur wenig Evidenz für Therapieoptionen bei Paracetamolvergiftung.¹⁴
• Wesentliche Maßnahmen umfassen Reduktion der Absorption von Paracetamol durch Aktivkohle sowie Antidot-Gabe von N-Acetylcystein (NAC).¹⁴
  • Die Notwendigkeit der spezifischen Therapie ist mittels Anamnese und Rumack-Matthew-Nomogramm (Plasma-Paracetamol-Spiegel) abschätzbar.
• Ultima Ratio bei fulminantem Leberversagen Lebertransplantation³
• Hämodialyse entfernt neben Paracetamol auch NAC aus dem Blut und wird im Allgemeinen nicht empfohlen.⁵
  • Bei massiven Intoxikationen und Plasma-Paracetamol-Spiegel > 600 µg/ml (entsprechend > 64 g Paracetamol) in Erwägung ziehen.¹⁵
• Bei Unsicherheiten kann Rücksprache mit Giftnotrufzentrale gehalten werden (siehe Giftnotrufzentralen).

Absorption verhindern

• Um Absorption zu verhindern, ist vermutlich Aktivkohle die beste Therapieoption.¹⁴
  • Einnahme innerhalb von 1–2 h nach Ingestion ist am effektivsten.
  • Alternativ, z. B. wenn Patient*innen zu benommen sind oder Kohle wegen Geschmack nicht trinken können, Ipecacuanha (Brechwurzel) oder Magenspülung.

Antidot NAC

• N-Acetylcystein (NAC) als intravenöse und orale Applikation vorhanden.¹⁵
  • Präkursor der Glutathion-Syn­these und führt zu Regeneration der Speicher.⁵
  • Neutralisiert noch in der Leber vorhandenes NAPQI.⁵
  • Weist unabhängig davon, wann im Lauf der ersten 8 Stunden nach Einnahme von Paracetamol mit Behandlung begonnen wird, gleich gute Wirkung auf.
    • Liegt wahrscheinlich daran, dass es einige Zeit dauert, bis die Vorräte der Leber an Glutathion erschöpft sind.¹⁶
• Ob ein Einsatz von NAC notwendig ist, kann mit dem Rumack-Matthew-Nomogramm abgeschätzt werden.

Behandlungsdiagramm: Rumack-Matthew-Nomogramm¹⁷

• Bestimmung des möglichst genauen Zeitpunkts der Einnahme des Paracetamols
  • Falls Einnahmezeitpunkt unsicher, sollte beim Lesen des Diagramms der frühestmögliche Zeitpunkt gewählt werden.
• Diagramm kann nur bei akuter Intoxikation verwendet werden.¹²
• Blaue Linie bei Patient*innen anzuwenden, die nicht einer Risikogruppe zugerechnet werden, schwarze Linie für Risikopatient*innen (z. B. Alkoholiker*innen, polymorbide alte Patient*innen) anzuwenden.
• Bei Werten oberhalb der jeweiligen Behandlungslinie ist eine Therapie mit NAC indiziert.

Dosierung Antidot NAC

• Es existieren verschiedene Therapieprotokolle.
• Das Standard-Dosis-Regime von Acetylcystein (nach Prescott) besteht aus 3 gewichtsadaptierten Infusionen.^5,15
  • 150 mg/kg über 15 min als „Loading Dose“
  • 50 mg/kg über 4 Stunden (entsprechend 12,5 mg/kg KG/h)
  • 100 mg/kg über 16 Stunden (entsprechend 6,25 mg/kg KG/h)
• Bei massiven Paracetamol-Intoxikationen wird bei 3. Infusion über 16 Stunden eine Erhöhung der Dosis empfohlen.¹⁵
  • Plasma-Paracetamol-Spiegel > 300 µg/ml bzw. > 32 g Ingestion:
    • Laufrate 12,5 mg/kg KG/h
  • Plasma-Paracetamol-Spiegel > 450 µg/ml bzw. > 48 g Ingestion:
    • Laufrate 18,75 mg/kg KG/h
  • Plasma-Paracetamol-Spiegel > 600 µg/ml bzw. > 64 g Ingestion:
    • Laufrate 25 mg/kg KG/h

Nebenwirkungen NAC

• Während der Infusion insbesondere innerhalb der ersten Stunden besteht die Gefahr von anaphylaktischen Reaktionen mit Hautausschlag, Juckreiz, Erbrechen, Flush, Luftnot und Hypotension.⁵
  • bei Plasma-Paracetamol-Spiegel < 150 µg/ml Auftreten bei über 20 % der mit NAC behandelten Patient*innen
  • bei Plasma-Paracetamol-Spiegel > 300 µg/ml in weniger als 5 % der Fälle
    • Grund: Paracetamol vermindert die Histamin-Ausschüttung.
• Ein 12-stündiges, modifiziertes Regime führt evtl. zu weniger Erbrechen, weniger anaphylaktischen Reaktionen und weniger Behandlungsabbrüchen.¹⁸
  • SNAP-Protokoll¹⁵
    • keine „Loading Dose“, sondern 50 mg/kg/h über 2 Stunden
    • anschließend 20 mg/kg/h über 10 Stunden

Behandlung in der Schwangerschaft

• Schwangere werden nach den allgemeinen Empfehlungen behandelt.
• Stellungnahme von Embryotox: Nach bisherigen Erfahrungen besitzt Acetylcystein kein erkennbares teratogenes Risiko. Dies gilt auch für hohe Dosierungen, die bei Paracetamolintoxikationen eingesetzt werden.¹⁹

Prävention

• Suizidalen Patient*innen nicht den Zugang zu größeren Mengen Paracetamol ermöglichen.³
• Dosisreduktion von Paracetamol bei Risikopatient*innen

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Abhängig von eingenommener Dosis. Im Folgenden wird der typische Verlauf für eine hohe Dosis geschildert.

1. Phase
   • Meist unspezifische Symptome wie Übelkeit und Erbrechen in ersten 24 Stunden, teilweise auch gänzlich symptomfrei.^12,20
   • Vermindertes Bewusstsein schon kurz nach Einnahme weist auf Mischintoxikation hin (Alkohol, Hypnotika, Kodein).
2. Phase
   • Beginnt in der Regel etwa 1½ Tage nach Einnahme mit klinischen Symptomen und Laborbefunden einer Leberschädigung: zunehmende Schmerzen im rechten Oberbauch, steigende GOT/GPT, Bilirubin und INR.¹²
3. Phase
   • Zeitpunkt maximaler Lebertoxizität meist im Zeitraum von 3–4 Tagen nach Einnahme
   • Unbehandelt gekennzeichnet von akutem Leberversagen mit Gerinnungsstörungen, Hypoglykämie und Beeinträchtigung des Bewusstseins (hepatische Enzephalopathie)
4. Phase
   • Normalisierung der Leberfunktion, wenn Patient*in initiale Schädigung überlebt.^12,21
   • Leberwerte normalisieren sich meist innerhalb von 5–7 Tagen, bei schweren Vergiftungen kann es jedoch auch länger dauern.

Komplikationen

• Leberschädigung bis zu fulminantem Leberversagen
• Auch wenn keine schweren Leberschäden vorliegen, kann es zu akutem Nierenversagen mit akuter Tubulusnekrose oder einer Pankreatitis kommen.¹

Prognose

• Das Risiko für Leberschaden korreliert mit der eingenommenen Paracetamol-Menge.
• N-Acetylcystein (NAC) verbessert die Prognose, wenn es 8–10 Stunden (bis spätestens 24 Stunden) nach Ingestion von Paracetamol verabreicht wird.⁸
• Risiko für schweren Leberschaden (ALT > 1.000 IU/l) bei NAC-Therapie mit finaler Infusionsdosis von 6,25 mg/kg/h und Beginn innerhalb von 8 Stunden nach Ingestion:¹⁵
  • Paracetamol-Serum-Spiegel < 150 µg/ml: < 1 %
  • Paracetamol-Serum-Spiegel 150–300 µg/ml: 1–4 %
  • Paracetamol-Serum-Spiegel 301–500 µg/ml: 7–13 %
  • Paracetamol-Serum-Spiegel > 500 µg/ml: 31–33 %.
• Wird die akute Intoxikation überlebt, sind dauerhafte Leberschäden selten.