Allgemeine Informationen

Definition

• Die hereditäre Fruktoseintoleranz ist eine genetisch bedingte Störung des Fruktosemetabolismus, ausgelöst durch Veränderungen des ALDOB-Gens.¹
• Ursächlich ist eine Funktionsstörung der Fruktose-1-Phosphat-Aldolase, auch bekannt als Aldolase-B.^2-3 
• Von der hereditären Fruktoseintoleranz müssen ähnliche Krankheitsbilder abgegrenzt werden, die im allgemeinen Sprachgebrauch häufig verwechselt werden: 
  • Essentielle Fruktosurie:
    • Verursacht in der Regel keine Symptome.
    • Durch Mangel an hepatischer Fruktokinase kommt es nach Aufnahme von Fruktose, Saccharose oder Sorbit zu erhöhten Fruktosespiegeln im Blut.
    • Die Vererbung folgt ebenfalls dem autosomal-rezessiven Erbgang.⁴ 
  • Fruktosemalabsorption:
    • deutlich häufigere Erkrankung
    • Geringe Mengen an Fruktose werden noch vertragen.
    • Störung des GLUT-5-Transporters
    • verringerte Fruktoseaufnahmefähigkeit im Dünndarm -> Nicht resorbierte Fruktose ist osmotisch aktiv und wird im Kolon von Bakterien metabolisiert.
    • An Symptomen treten ebenfalls gastrointestinale Beschwerden auf.
    • Die Therapie besteht in einer Ernährungsumstellung. Ein gänzlicher Verzicht auf Fruktose ist in der Regel nicht notwendig.⁵
• Dieses Dokument befasst sich mit der hereditären Fruktoseintoleranz.

Häufigkeit

• Es wird geschätzt, dass die angeborene Fruktoseintoleranz in Deutschland mit einer Häufigkeit von 1-9/100.000 auftritt.³
  • Ggf. liegt die Häufigkeit etwas höher, da viele Betroffene unbewusst Süßigkeiten vermeiden, die Krankheitssymptome verursachen 
• In einer deutschen Studie wird eine Prävalenz der angeborenen Fruktoseintoleranz von 1:26.000 ermittelt.⁶

Ätiologie und Pathogenese

• Ursächlich ist eine gestörte Funktion der Aldolase-B.⁷
• Krankheitsverursachende Varianten im ALDOB-Gen sind ursächlich für die Entstehung der Erkrankung. 
• Die Erkrankung folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. 
  • Nachkommen von Betroffenen erben in jedem Fall eine der veränderten ALDOB-Genkopien.
    • Eine Wiederholiungswahrscheinlichkeit für Nachkommen von Betroffenen besteht jedoch nur dann, wenn auch der oder die Partnerin eine krankheitsverursachende ALDOB-Variante trägt. 
  • Die Eltern von Betroffenen sind in den meisten Fällen heterozygote Anlageträger für einen ALDOB-Mangel und erkranken selbst nicht.
    • Bei heterozygoten Anlageträgern ist eine Neigung zu Hyperurikämie beschrieben.⁸ 
  • Für Geschwisterkinder von Betroffenen ergibt sich gemäß des autosomal-rezessiven Erbgangs eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, ebenfalls von der Erkrankung betroffen zu sein.² 
• Die Aldolase-B katalysiert normalerweise die Spaltung von Fruktose-1,6-Bisphosphat zu Dihydroacetonphosphat (DHAP) und Glycerinaldehyd-3-Phosphat sowie die Spaltung von Fruktose-1-Phosphat in DHAP und Glyceraldehyd.⁹ 
  • Die entstehenden Stoffwechselprodukte werden zur Glykolyse bzw. Glukoneogenese genutzt. 
• Ist der Schritt gestört, so kommt es zu Akkumulation von Fruktose-1-Phosphat und Fruktose-1,6-Bisphosphat.^2,9 
• Durch Störung der Glykolyse und Glukoneogenese kommt es zu einer Hypoglykämie. 
• Fruktose ist ein natürlicher Zucker, der in einer Vielzahl von Lebensmitteln als Süßstoff verwendet wird, mittlerweile auch häufiger in Säuglingsnahrung.
• Sorbit (wird zu Fruktose verstoffwechselt) und Saccharose (besteht als Dimer aus je einem Molekül Alpha-Glucose und Beta-Fruktose) kommen in zahlreichen Lebensmitteln vor.²

Disponierende Faktoren

• Veränderungen des ALDOB-Gens
  
  • Der Erbgang ist autosomal rezessiv.^2-3,10

ICPC-2

• T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

ICD-10

• E74 Sonstige Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels
  • E74.1 Störungen des Fruktosestoffwechsels

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Anamnestische Hinweise 
• Molekulargenetische Bestätigung 
• ggf. Leberbiopsie 

Differenzialdiagnosen

• Andere Erkrankungen, die abdominelle Beschwerden und mangelhafte Gewichtszunahme bei kleinen Kindern verursachen, z. B. Zöliake
• Andere Formen der Fruktoseintoleranz
  • Fruktosemalabsorption (FM)
• Funktionelle Dyspepsie
• Reizdarmsyndrom

Anamnese

• Hinweise auf die Erkrankung:^2,7,9-10
  • gastrointestinale Beschwerden nach Aufnahme von Fruktose, Sorbit, Sucralose oder Saccharose
  • positive Familienanamnese, z. B. weitere betroffene Geschwister
  • Beginn der Symptome nach Einführung fruktosehaltiger Nahrung (z. B. Obst bei Säuglingen), häufig in zeitlichem Zusammenhang mit dem Abstillen
  • Impfreaktion: einige Impfstoffe enthalten Sucrose oder Saccharose (z. B. Rotarix und Rotateq gegen Rotaviren, Bexsero gegen Meningokokken, M-M-R-VAXPRO gegen Masern/Mumps/Röteln, etc.). ¹¹
  • Neugeborene, die Saccharose als Analgesie erhalten, können Symtpome bis hin zur Hypoglykämie entwickeln. 
  • ungeklärte, wiederholte Hypoglykämien 
• Viele auf Soja basierende Kindernahrungsprodukte enthalten Saccharose, die auch Symptome verursachen kann, da aus Saccharose Fruktose abgespalten wird.
• Viele betroffene Kinder lehnen Süßigkeiten ab, nachdem sie schon früh im Leben durch Süßigkeiten Krankheitssymptome entwickelt haben. Eine Ernährungsanamnese, die die Abneigung gegen vereinzelte Lebensmittel aufdeckt, kann wichtig sein.
• Inwieweit Betroffene geringe Mengen an Fruktose tolerieren, hängt vermutlich von der Restaktivität der Aldolase-B ab. 
• In manchen Fällen wird die hereditäre Fruktoseintoleranz erst im Erwachsenenalter diagnostiziert.¹² 

Klinische Untersuchung

• Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, gastronintestinale Beschwerden wie Schmerzen, Hepatomegalie oder Aszites infolge einer Leberfunktionsstörung. 
  
  • Durch die gestörte Glukoneogenese und Glykolyse kommt es zu einer akuten Hypoglykämie: in Folge können Lethargie und Krampfanfälle bis hin zum Koma auftreten.
• Chronische Wachstumsstörung 
• Kinder, denen es nach der Einnahme von Fruktose akut schlechter geht, sind aufgrund einer Azidose häufig tachypnoisch.¹⁰

Ergänzende Untersuchungen

• Ein Patient, der noch nie Fruktose exponiert war, hat normale Testergebnisse.
• Charakteristische metabolische Auffälligkeiten im Labor:² 
  • Hypoglykämie
  • Laktatazidose
  • Hypophosphatämie
  • Hyperurikämie
  • Hypermagnesiämie
  • Hyperalaninämie
• Urinuntersuchungen
  
  • Veränderungen der Urinausscheidung (Elektrolyte oder Aminosäuren) können ein Hinweis auf die Erkrankung sein.¹⁰

Diagnostik beim Spezialisten

• Genetische Diagnostik^2-3,6
  • Die Diagnose kann durch eine molekulargenetische Untersuchung des ALDOB-Gens gesichert werden. 
• Leberbiopsie:
  • Verminderte Aktivität der Aldolase-B
  • bei unauffälliger Genetik und weiterhin bestehendem Verdacht auf HFI eine mögliche Alternative.² 
• Ein oraler Fruktosetest (H2-Atemtest) sollte nicht durchgeführt werden, da hierdurch heftige Symptome ausgelöst werden können.

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf die Erkrankung

Therapie

Therapieziel

• Symptomfreiheit durch fruktosefreie Ernährung

Allgemeines zur Therapie

• Die Behandlung besteht im Weglassen von Fruktose, Sorbit, Sukralose und Saccharose in der Ernährung. 
• Insbesondere bei nicht direkt erkennbaren Fruktosequellen müssen Betroffene gut aufgeklärt werden, z. B. bei Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln oder Sirups.^2,7 
  • Auch bei als zucker-frei deklarierten Lebensmitteln können Fruktose-Quellen enthalten sein. 
  • Schon bei Verdacht auf die Erkrankung sollten Fruktosequellen gemieden werden. 
  • Selbst Spuren von Fruktose in der Ernährung können eine chronische Azidose und Wachstumsstörungen verursachen.¹⁰
  • Die Therapie sollte mit einem Ernährungsberater besprochen werden und kontinuierlich reevaluiert werden. 
  • Die konsequente Einhaltung der Therapie ist notwendig, um Schäden vorzubeugen, insbesondere im Kindesalter. 
  • Aufgrund der niedrigen Obst- und Gemüsezufuhr sollte auf eine ausreichende Vitaminsubstitution geachtet werden.² 
• Zur direkten Erkennung der Krankheit kann ein Armband oder ein Notfallausweis mit Informationen hilfreich sein.
• Zum Ausschluss möglicher Komplikationen sollten nach Diagnosestellung einige Untersuchungen durchgeführt werden: 
  • Augenärztliche Untersuchung 
  • Untersuchung der Leber zur Einschätzung eines Leberschadens: Leberenzyme, Gerinnung, Albumin, Bilirubin 
  • Nephrologische Untersuchung: Überprüfung der Nierenfunktion, Elektrolyte 
• Multidisziplinäre Behandlung für bestehende Komplikationen 
• Therapie der akuten Manifestationen (akute Hypoglykämie) : symptomatische Behandlung im Krankenhaus; i. v. Glucose, supportive Behandlung bei Leberfunktionsstörung
• Eine Liste mit erlaubten und verbotenen Zuckern ist z. B. auf der Homepage der Boston University zu finden: https://www.bu.edu/aldolase/HFI/treatment/index.html

Medikamentöse Therapie

• Eine medikamentöse Behandlung existiert nicht.¹⁰
• Akute Verschlechterungen (z. B. Krampfanfälle, Koma, Leber- und Nierenversagen) werden stationär symptomatisch behandelt inklusive intravenöser Glukose-Infusionen, Behandlung der metabolischen Azidose etc.
• Um Vitaminmangelerscheinungen zu verursachen, sollten zuckerfreie Multivitamintabletten eingenommen werden.^2,10

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Eine frühzeitige Diagnose ist wichtig, da Patienten mit Fruktoseintoleranz ein gesundes Leben leben können, wenn in einem frühen Stadium der Erkrankung die Ernährung angepasst wird.
• Wenn die Erkrankung unbehandelt bleibt, kann sie zu schweren Erkrankungen führen, insbesondere der Leber und der Nieren.
• Es sollten regelmäßige Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion erfolgen.² 

Komplikationen

• Bereits kleine Abweichungen von der strikten Diät können sich auf das Wachstum des Kindes auswirken durch Verursachung einer chronischen systemischen Azidose.¹⁰
• Eine späte Diagnosestellung kann eine Leberzirrhose mit den damit verbundenen Funktionsstörungen verursachen.
• Die Erkrankung kann zu Hypoglykämien mit den damit verbundenen Komplikationen führen.^2,10

Prognose

• Unbehandelt kann die Erkrankung zum Tod führen.²
• Eine verzögerte oder inadäquate Behandlung kann zu Organschäden, insbesondere der Leber und Niere, führen.
• Wachstumsstörungen kommen bei dieser Erkrankung häufig vor.
• Bei frühzeitiger und adäquater Behandlung ist die Prognose sehr gut.¹⁰

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patienten informieren?

• Betreuungsbedarf durch einen Ernährungsberater
• Genetische Beratung für Betroffene sowie für Eltern, deren Kind unter hereditärer Fruktoseintoleranz leidet 

Patienteninformationen in Deximed

• Fruktoseintoleranz
• Ernährungstagebuch