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Allgemeine Informationen

Definition

• Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronische, in Schüben verlaufende Autoimmunerkrankung.¹
  • Es können praktisch alle Organe in unterschiedlichem Schweregrad betroffen sein.
  • Klinisches Bild, Verlauf und Prognose sind ausgesprochen variabel.

Problemstellung für Hausärzt*innen

• Insbesondere in der Frühphase der Erkrankung ist die Einordnung der komplexen Symptomatik häufig schwierig.²
  • keine einzelnen pathognomonischen Befunde, Diagnosestellung daher durch eine Kombination aus klinischen und Laborkriterien³
• Gefahr der Konsultation verschiedener Fachdisziplinen durch die Patient*innen aufgrund einzelner Symptome²
  • Erstellung vielfältiger Differenzialdiagnosen²
• Daher eher zunehmende Bedeutung der Primärversorger*innen in einem fragmentierten Gesundheitssystem⁴
• Rolle der Hausärzt*innen^5-6
  • möglichst frühe (Verdachts-)Diagnose
  • Behandlung und Verlaufskontrolle bei leichter Erkrankung
  • Erkennung von Warnzeichen und Komplikationen mit Überweisung an Rheumatologie
  • begleitende Verlaufskontrolle/Behandlung in Zusammenarbeit mit Rheumatolog*innen bei Patient*innen mit mäßiger bis schwerer Erkrankung

Häufigkeit

• Prävalenz
  • Prävalenz in Deutschland ca. 40 pro 100.000 Einw.² 
• Geschlechtsverteilung
  • Frauen zu Männern ca. 9:1⁷
  • Vor allem Frauen im gebärfähigen Alter sind betroffen.
• Ethnische Unterschiede
  • häufiger bei Menschen afroamerikanischer und hispanischer Herkunft^8-9
• Manifestationsalter
  • Auftreten in allen Altersstufen möglich, häufigste Manifestation zwischen 15. und 35. Lebensjahr¹⁰
• Kinder
  • Auftreten auch bei Kindern möglich¹¹
  • Prävalenz um eine Zehnerpotenz tiefer als bei Erwachsenen, vor dem 5.–8. Lebensjahr Rarität^2,12

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Die Ätiologie des SLE ist unbekannt. 

Pathogenese

• Die genauen pathogenetischen Mechanismen der Erkrankung sind immer noch unklar.¹³
• Chronische Autoimmunerkrankung, die nahezu alle Organe und Gewebe betreffen kann.
• Umweltfaktoren in Kombination mit genetischer Prädisposition führen zu einer Aufhebung der immunologischen Toleranz gegen körpereigene Antigene.¹³
  • Eine Immunreaktion gegen Antigene des Zellkerns ist charakteristisch für SLE.¹⁴
• Produktion von Autoantikörpern durch autoreaktive Lymphozyten¹⁵
• Zirkulierende Autoantikörper lösen gemeinsam mit Komplementfaktoren, autoreaktiven T-Zellen und Zytokinen über eine Immunkomplexreaktion eine lokale und/oder systemische Entzündung aus¹⁰
• Autoantikörper können bereits Jahre vor Ausbruch der Erkrankung vorliegen, sodass wahrscheinlich eine multifaktorielle Pathogenese vorliegt.^7,16

Prädisponierende Faktoren

• Zahlreiche genetische Faktoren spielen bei der Krankheitsentstehung eine Rolle.¹⁷
  • gehäuftes familiäres Auftreten¹⁸
• Sonnenempfindliche Haut
  • UV-Strahlung kann die Erkrankung auslösen bzw. verschlechtern.^19-20
• Erhöhte Östrogen- und erniedrigte Testosteronspiegel tragen zur veränderten Immunantwort bei.¹⁴
  • gehäuft bei oraler Kontrazeption und Hormonersatztherapie⁴
  • Schwangerschaft kann zum Aufflammen der Erkrankung führen.²¹
• Tendenziell erhöhtes Risiko für Raucher*innen²⁰
• Uneinheitliche Daten u. a. für Lösungsmittel, Pestizide, Schwermetalle, Luftverunreinigungen, Impfungen, Infektionen als prädisponierende Faktoren⁴
• Alkoholkonsum verringert das Erkrankungsrisiko.²⁰

ICPC-2

• L88 Rheumatoide Arthritis/Rheuma
• L99 Andere Muskuloskelet. Erkrankung

ICD-10

• M32 Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
  • M32.0 Arzneimittelinduzierter systemischer Lupus erythematodes
  • M32.1 Systemischer Lupus erythematodes mit Beteiligung von Organen oder Organsystemen
  • M32.8 Sonstige Formen des systemischen Lupus erythematodes
  • M32.9 Systemischer Lupus erythematodes, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Neue EULAR/ACR-Klassifikationskriterien

• 2019 Einführung neuer Klassifikations-Kriterien von EULAR (European League Against Rheumatism) und ACR (American College of Rheumatology)²²
  • Neben dem primären Zweck der Klassifizierung für Studien sollen die neuen Kriterien auch eine frühere Diagnose eines SLE erleichtern.²³
• Die neuen EULAR/ACR-Kriterien weisen im Vergleich zu früheren Klassifikationen eine verbesserte Genauigkeit bei der Erkennung eines SLE auf.
• EULAR/ACR (2019): Sensitivität 98 %, Spezifität 96 %²²
• SLICC-Klassifikation (2012): Sensitivität 97 %, Spezifität 90 %²⁴
• ACR-Klassifikation (1982, revidiert 1997): Sensitivität 85 %, Spezifität 95 %²⁵
• Die einzelnen Kriterien werden dabei im Unterschied zu den bisherigen Klassifikationen unterschiedlich stark gewichtet.
  • Beispiel: Eine histologisch festgestellte Nierenentzündung wird stärker gewichtet als ein nicht erklärtes Fieber.²⁴

Eingangskriterium positive antinukleäre Antikörper (ANA)

• Voraussetzung für eine mögliche Klassifikation als SLE ist ein erhöhter ANA-Titer > 1:80.
  • Praktisch alle Patient*innen mit SLE haben erhöhte ANA-Titer.
  • Allerdings gibt es einen ANA-Nachweis auch bei vielen gesunden Personen.

Klinische Domänen und Kriterien

• Allgemeinsymptome
  • Fieber (2 Punkte)
• Haut
  • nicht-vernarbende Alopezie (2 Punkte)
  • orale Ulzerationen (2 Punkte)
  • subakuter kutaner oder diskoider Lupus (4 Punkte)
  • akuter kutaner Lupus (6 Punkte)
• Arthritis
  • Synovitis in mindestens 2 Gelenken oder Druckschmerz in mindestens 2 Gelenken oder Morgensteifigkeit > 30 min (6 Punkte)
• Neurologie
  • Delir (2 Punkte)
  • Psychose (3 Punkte)
  • Krampfanfälle (5 Punkte)
• Serositis
  • Pleura- oder Perikarderguss (5 Punkte)
  • akute Perikarditis (6 Punkte)
• Hämatologie
  • Leukopenie (3 Punkte)
  • Thrombopenie (4 Punkte)
  • Autoimmunhämolyse (4 Punkte)
• Niere
  • Proteinurie > 0,5 g/24 h (4 Punkte)
  • Lupus-Nephritis-Klasse II oder V (Histologie) (8 Punkte)
  • Lupus-Nephritis-Klasse III oder IV (Histologie) (10 Punkte)

Immunologische Domäne und Kriterien

• Antiphospholipid-AK
  • Anti-Cardiolipin-IgG > 40 GPL oder Anti-Beta2GP1-IgG > 40 E oder Nachweis Lupusantikoagulanz (2 Punkte)
• Komplementproteine
  • niedriges C3 oder niedriges C4 (3 Punkte)
  • niedriges C3 und niedriges C4 (4 Punkte)
• Hochspezifische AK
  • Anti-dsDNA-AK (6 Punkte)
  • Anti-Sm-AK (6 Punkte)

Beurteilung

• Für die Klassifikation als SLE müssen mindestens 10 Punkte erzielt werden (zusätzlich zum Eingangskriterium erhöhter ANA-Titer).
• Wichtig bei der Beurteilung
  • Kriterien dürfen nur gezählt werden, wenn es dafür keine bessere Erklärung gibt.
  • Der einmalige Nachweis eines Kriteriums ist ausreichend.
  • Der Zeitpunkt des Nachweises eines Kriteriums muss nicht gleichzeitig zum Nachweis eines anderen Kriteriums liegen.
  • Für die Klassifikation als SLE ist der Nachweis mindestens eines Kriteriums aus einer klinischen Domäne notwendig.
  • Wenn Patient*innen positiv für mehr als ein Kriterium einer Domäne sind, wird nur das Kriterium mit der höchsten Punktzahl gewertet.

Differenzialdiagnosen

• Autoimmunerkrankungen
  • rheumatoide Arthritis
  • Sjögren-Syndrom
  • Polymyositis
  • Mischkollagenose
  • Sklerodermie
  • Vaskulitiden
• Nephrologische Erkrankungen
  • Glomerulonephritiden
• Neurologische Erkrankungen
  • Schlaganfall/TIA
  • Epilepsie
  • multiple Sklerose
  • Polyneuropathie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • Psychosen
  • Depression
• Chronisches Erschöpfungssyndrom
• Fibromyalgie
• Hämatologische Krankheiten
  • idiopathische thrombozytopenische Purpura
• Hauterkrankungen
  • Urtikaria
  • Erythema multiforme
  • Rosazea
  • Lichen ruber planus
• Infektionen
  • HIV
  • Borreliose
  • Endokarditis

Vom SLE abzugrenzende Formen des Lupus erythematodes

• Kutaner Lupus erythematodes (CLE)²⁶
  • Im Gegensatz zum SLE ist der kutane Lupus erythematodes primär auf die Haut begrenzt.
  • Einteilung des CLE in 4 Untertypen:
    1. akuter kutaner Lupus erythematodes (ACLE) 
    2. subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)
    3. chronisch kutaner Lupus erythematodes (CCLE) mit 3 Unterformen:
       • diskoider Lupus erythematodes (DLE; häufigste Form des CCLE)
       • Lupus erythematodes profundus (LEP)
       • Chilblain Lupus erythematodes (CHLE).
    4. intermittierend kutaner Lupus erythematodes (ICLE).
  • Übergang des kutanen Lupus erythematodes in einen SLE²⁷
    • ACLE häufig
    • SCLE ca. 10–15 %
    • DLE < 5 %
    • Die übrigen Untertypen sind sehr selten.
• Medikamenteninduzierter Lupus erythematodes
  • Lupusähnliche Erkrankung, die Wochen bis Jahre nach Beginn einer Medikation auftritt.²⁸
  • Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.²⁹
  • Meistens 1 oder mehrere Symptome wie:²⁹
    • Arthralgie ca. 90 % (häufig einziges Symptom) 
    • Myalgie ca. 50 %
    • Hautausschlag ca. 25 % (erythematöse Effloreszenzen, typischerweise an sonnenexponierten Stellen)
    • Lymphknotenschwellung < 25 %
    • Fieber
    • Müdigkeit.
  • Eine Beteiligung von ZNS und Nieren ist selten.
  • Es gibt zahlreiche auslösende Medikamente:^29-30
  • Hydralazin
  • Procainamid
  • Chinidin
  • Isoniazid
  • Diltiazem
  • Minocyklin
  • Carbamazepin
  • TNF-Alpha-Blocker
  • Interferon-Alpha
  • u. a.
  • Rückbildung der Symptome innerhalb von Tagen bis Monaten nach dem Absetzen der auslösenden Medikamente
• Neonataler Lupus³¹
  • Auslösung durch plazentare Passage von Antikörpern (Anti-Ro/SSA, Anti-LA/SSB) schwangerer Lupus-Patientinnen³²
    • Nur 1–2 % der Kinder von Müttern mit positiven Antikörpern entwickeln einen neonatalen Lupus.³³
  • klinisches Bild
    • Hautausschlag (Entwicklung in den Tagen bis Wochen nach der Geburt)
    • Anämie/Leukozytopenie/Thrombozytopenie
    • Veränderungen der Leberwerte
    • AV-Blockierungen (bis zu AV-Block III) 
  • Rückbildung innerhalb der ersten Lebenswochen bis -monate

Anamnese

• Allgemein gilt:
  • Die Symptomatik ist individuell sehr unterschiedlich.
  • Es gibt viele unspezifische Symptome, die auch bei anderen Erkrankungen vorkommen.
  • Auch der Krankheitsbeginn ist von plötzlich bis schleichend sehr variabel.
    • Schwere Organstörungen zu Beginn sind selten.
• Mögliche Symptome^24-25
  • Allgemeinsymptome
    • Fatigue: Müdigkeit, Erschöpfung, Schwäche
      • eines der häufigsten Probleme im klinischen Alltag¹⁰
    • Fieber
      • Unter Lupus-assoziiertem Fieber leiden 36–86 % der SLE- Patient*innen.³⁴
    • Gewichtsverlust
  • neuropsychiatrische Symptome
    • Kopfschmerzen
    • Krampfanfälle
    • Parästhesien
    • Depression
    • kognitive Störungen
  • Haut
    • rötliche, runde Effloreszenzen
    • Schmetterlingserythem (über Nasenrücken und Wangen)
    • Photosensibilität
    • Haarausfall
  • Lymphknoten
    • Vergrößerung
  • Gelenke
    • Arthralgien
    • Schwellungen
  • Muskulatur
    • Myalgien
  • Nieren 
    • Blut im Urin
  • Thorakale Beschwerden
    • Brustschmerz
    • Dyspnoe
  • Mund
    • orale Schleimhautläsionen
    • Mundtrockenheit
  • Magen-Darmtrakt
    • Bauchschmerzen
    • Übelkeit
  • Augen
  • Sehstörungen
  • trockene Augen
  • Blut
    • Blässe
    • Blutungsneigung
    • Infektanfälligkeit
  • Gefäße
    • Symptome eines Raynaud-Syndroms

Klinische Untersuchung

• Merke: Es gibt keine spezifischen Muster der Organbeteiligung beim SLE!⁴
• Haut
• am häufigsten Veränderungen des akuten kutanen Lupus erythematodes (ACLE)²
  • Schmetterlingserythem: symmetrische Rötung an Nase und Wangen
    

    Schmetterlingserythem bei SLE
  • generalisiertes, makulopapulöses Exanthem
• am zweithäufigsten Veränderungen des diskoiden Lupus erythematodes²
  • entzündliche erythematöse Plaques mit follikulären Hyperkeratosen und Vernarbung
• Haarausfall
• allgemeine Blässe (bei Anämie)
• Raynaud-Phänomen an den Händen
• Schleimhaut
  • orale Erosionen/Ulzerationen
• Gelenke
  • Zeichen der Arthritis: Rötung, Schwellung, Druckschmerz, Funktionseinschränkung
    • evtl. Gelenkdeformationen, v. a. der Fingergelenke: Jaccoud-Arthropathie²
  • häufig symmetrisch und polyartikulär²⁵
  • Prädilektion für kleinere Gelenke²⁵
    • häufig MCP- und PIP-Gelenke (ähnlich der rheumatoiden Arthritis)
• Zentrales Nervensystem
• Paresen, Sensibilitätsstörungen, Koordinationsstörungen, Sehstörungen, Hirnnervenausfälle
• Zeichen einer peripheren Neuropathie
• Lymphknoten
  • Vergrößerung
• Augen
  • Rötung
• Pleura
  • pleuritisches Reiben
  • gedämpfter Klopfschall, abgeschwächtes Atemgeräusch bei Pleuraerguss
• Perikard
  • perikarditisches Reiben

Häufigkeit von Symptomen/Befunden zu Erkrankungsbeginn und im weiteren Verlauf

• Erstvorstellung in der Hausarztpraxis häufig mit leichteren Beschwerden der Gelenke und der Haut⁴
  • Vom praktischen Standpunkt aus sollte vor allem bei jungen Frauen mit Arthritis/Arthralgie an einen SLE gedacht werden, da dies häufig die Erstmanifestation darstellt.⁴
• Häufigkeit von Symptomen/Befunden bei Erkrankungsbeginn³⁰
  • Arthritiden, Arthralgien: 50 %
  • Hautbefall: 20 %
  • Serositis: 5 %
  • Fieber: 5 %
    • Zunächst muss eine Infektion ausgeschlossen werden, SLE als Ursache des Fiebers stellt eine Ausschlussdiagnose dar.³⁴
  • Müdigkeit: 5 %
  • Nephritis: 5 %
  • Lymphknotenvergrößerung: 5 %
• Häufigkeit von Symptomen/Befunden im weiteren Verlauf²
  • Arthralgien/Myalgien: 90 %
  • Hautveränderungen: 75 %
  • Nierenbeteiligung: 50 %
  • Pleuritis: 40–60 %
  • ZNS-Manifestationen: 15–50 %

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Screeninglabor bei klinischem Verdacht auf SLE²

• Differenzialblutbild
  • Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie charakteristisch bei SLE
• BSG
  • erhöhte BSG charakteristisch bei SLE
• CRP
  • in der Regel normal bis leicht erhöht
• Kreatinin, eGFR
• Urinstatus inkl. Sediment
• Antinukleäre Antikörper (ANA) (HEp-2 Zelltest mit Angabe des Fluoreszenzmusters)
• • Gemäß der neuen EULAR/ACR-Kriterien sind positive ANA Voraussetzung für eine Klassifikation als SLE!

Weiterführende Diagnostik bei pathologischem Screeninglabor²

• Weitere ANA-Differenzierung (vor allem Anti-Sm, Anti-Ro/SSA, Anti-La/SSB, Anti-U1RNP-Antikörper)
  • Anti-Sm spezifisch für SLE, Prävalenz 14–40 %
• Anti-dsDNA-Antikörper
• spezifisch für SLE, Prävalenz 70–98 %
• Komplement C3, C4
• Antiphospholipid-Antikörper
• 24-Stunden-Sammelurin (bei Eiweiß im Urinstatus), alternativ: Protein/Kreatinin-Ratio im Spoturin (siehe auch Artikel Proteinurie)
• Untersuchung auf dysmorphe Erythrozyten im Urinsediment
• Leberenzyme, LDH
• CK bei Muskelbeschwerden

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Eine weitere Diagnostik bei Spezialist*innen ist abhängig von einer Organbeteiligung.²
  • Haut/Mundschleimhaut
    • Biopsie: Histologie, ggf. Immunfluoreszenz
  • Gelenke
    • konventionelles Röntgen
    • Arthrosonografie
    • Magnetresonanztomografie (MRT)
  • Muskel
    • Elektromyografie
    • MRT
    • Muskelbiopsie
  • Niere
    • Sonografie
    • Nierenbiopsie
  • Lunge
    • Röntgenthorax
    • hochauflösende Computertomografie des Thorax (HR-CT)
    • Lungenfunktionsdiagnostik mit Messung der Diffusionskapazität
    • bronchoalveoläre Lavage
  • Herz
    • Echokardiografie
    • Myokardszintigrafie
    • kardiales MRT
    • Herzkatheteruntersuchung
  • Auge
    • Fundoskopie/spezielle Untersuchungen unter Antimalariamitteln
  • zentrales und peripheres Nervensystem
    • Elektroenzephalografie (EEG)
    • MRT
    • CT
    • Liquordiagnostik
    • transkranieller Doppler
    • Angiografie
    • neuropsychiatrische Untersuchung
    • Messung der Nervenleitgeschwindigkeit

Indikationen zur Überweisung

• Bei klinischem und laborchemischem V. a. SLE: Überweisung an Rheumatologie für Bestätigung/Ausschluss der Diagnose
  • Derzeit ist allerdings kein verlässlicher und validierter Algorithmus zur Beurteilung der Dringlichkeit einer fachrheumatologischen Abklärung verfügbar.⁴
• Sofern Anamnese und Untersuchung keinen eindeutigen Hinweis auf klinische Manifestation eines SLE ergeben und laborchemisch nur ein geringer ANA-Anstieg auffällig ist:⁴
  • Eine primäre Verlaufskontrolle in der Hausarztpraxis ist sinnvoll nach einer Aufklärung über die Warnsymptome.
• Bei manifestem SLE: Behandlung und Nachsorge in enger Zusammenarbeit mit Rheumatolog*innen, Internist*innen, Neurolog*innen und Dermatolog*innen. Bei Schwangeren sollten zudem Gynäkolog*innen eingebunden sein.

Therapie

Therapieziele

Übergeordnete Therapieziele^35-37

• Sicherung des langfristigen Überlebens
• Verhinderung von Organschäden
• Optimierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Treat-to-Target-Strategie (T2T)

• Ähnlich wie bei der rheumatoiden Arthritis geht auch beim SLE die Entwicklung in Richtung einer „Treat-to-target (T2T)"-Strategie, aufgrund der Komplexität der Erkrankung ist der T2T-Ansatz beim SLE aber schwieriger umzusetzen.^36-38
  
• Um die übergeordneten Therapieziele zu verwirklichen, sollten folgende unmittelbaren Therapieziele angestrebt werden:^36-38
  
  • Remission
  • Zustand niedriger Krankheitsaktivität, falls Remission nicht erzielbar
    • Aktivitätsbeurteilung anhand eines validierten Lupus-Aktivitätsindex (z. B. SLEDAI) und/oder organspezifischer Marker
  • Gleichzeitig aber Ziel einer möglichst niedrigen Glukokortikoiddosis, um Nebenwirkungen/Komplikationen der Kortikoidtherapie zu vermeiden.

Allgemeines zur Therapie

• In den vergangenen Jahren Veröffentlichung diverser Leitlinien zur Behandlung des SLE^35-36,39-42
  • allerdings nur relativ wenig wissenschaftliche Evidenz durch randomisierte Studien²
• Therapie beruht auf:
  • Allgemeinmaßnahmen
  • medikamentöser Therapie
    • NSAR
    • Antimalariamittel
    • Kortikoide
    • Immunsuppressiva (Cyclophosphamid, Methothrexat, Azathioprin, Ciclosporin, Mycophenolat)
    • Biologika (Belumimab, Rituximab)
• Die Behandlung sollte gemäß dem Prinzip der partizipativen Entscheidungsfindung festgelegt werden.²³

Allgemeinmaßnahmen, die bei SLE-Patient*innen empfohlen werden

• Lichtschutz
• Rauchstopp
• Gewichtskontrolle
• Körperliche Aktivität
• Physikalische Therapie
• Impfungen

Lichtschutz

• Vermeidung von Sonnenexposition³⁹
• Schützende Kleidung
• Verwendung von Sonnenschutzmitteln LSF 50+²

Rauchstopp

• Studiendaten nicht konsistent, die meisten Studien weisen auf eine Reduktion des SLE-Risikos durch Nikotinverzicht hin.⁴
• Verminderung der Wirksamkeit von Antimalariamitteln durch Rauchen²

Gewichtskontrolle

• Wahrscheinlich günstig für die Langzeitprognose³⁹ 

Körperliche Aktivität

• Günstige Wirkung auf:
  • Lebensqualität⁴³
  • körperliche Leistungsfähigkeit⁴³
  • Einstellung der kardiovaskulären Risikofaktoren.⁴

Physikalische Therapie

• Örtliche Kälteanwendungen bei Gelenkschmerzen und -entzündungen⁴⁴
• Krankengymnastische Übungen zur Förderung der Gelenkbeweglichkeit⁴⁴
• Atemtherapie zur Verbesserung der Thoraxbeweglichkeit und Minderung der Infektionsgefahr⁴⁴

Impfungen

• Auffrischung des Impfschutzes der Patient*innen bei der Erstkonsultation, einschließlich Pneumokokkenimpfung
  • Lebendimpfstoffe sind kontraindiziert unter immunsuppressiver Behandlung (einschl. Prednisolon-Dosen > 20 mg/d).⁴
  • Lebendimpfungen sollten daher vor Beginn einer Immunsuppression durchgeführt werden (z. B. Rötelnimpfung für Schutz in späterer Schwangerschaft)²³
• Jährliche Grippeschutzimpfung

Medikamentöse Therapie

NSAR

• Können für einen begrenzten Zeitraum bei Patient*innen mit geringem Risiko für NSAR-assoziierte Komplikationen eingesetzt werden.³⁹
• Einsatz vor allem bei Arthralgien, Myalgien, Serositiden, Kopfschmerzen

Antimalariamittel

• Bei allen Patient*innen mit SLE ist eine Therapie mit Hydroxychloroquin empfohlen (sofern keine Kontraindikation)!³⁵
  • Therapieadhärenz kann durch Blutspiegelbestimmung kontrolliert werden, dies sollte aber in Abstimmung mit den Patient*innen erfolgen.²³
• Wirkung vor allem auf Arthralgien, Hautveränderungen, Haarausfall, Ulzerationen⁷
• Langfristiger Nutzen⁴⁵
  • Verhinderung von Schüben
  • Verbesserung des Langzeitüberlebens
  • Schutz vor irreversiblen Organschäden
  • Verringerung des Thrombose- und Osteoporoserisikos
• Hauptnebenwirkungen: Retinopathie, Verdauungsbeschwerden, Ausschlag, Myalgien, Kopfschmerzen
• Interaktionen: Protonenpumpenblocker können die Wirksamkeit von Hydroxychloroquin herabsetzen.²
  • wichtig auch bei einer Begleitmedikation mit NSAR

Glukokortikoide

• Topische Therapie
  • Glukokortikoide
  • behaarte Kopfhaut, Hand- und Fußflächen: Glukokortikoide der Klasse IV²
  • andere Lokalisationen: Glukokortikoide der Klassen II–III²
  • evtl. alternativ Tacrolimus oder Pimecrolimus für längerfristige Applikation zur Vermeidung von Steroidnebenwirkungen⁴⁶
    • Off-Label-Anwendung²
• Systemische Glukokortikoide
  • wirksam bei praktisch allen SLE-Manifestationen
  • Ziel ist ein möglichst kurzfristiger Einsatz bis zur Wirkung der Antimalariamittel.²
    • Der Einsatz sollte weitgehend auf Akutbehandlungen (Schübe) eingeschränkt werden.²³
  • Bei längerfristig notwendiger Gabe sollte die Dosis auf maximal 5 (bis 7,5) mg/d beschränkt und im Verlauf möglichst ausgeschlichen werden.^35-38
    

Immunsuppressiva

• Immunsuppressiva sollen eingesetzt werden^35,23
  • bei unzureichendem Therapieerfolg mit Hydroxychloroquin (alleine oder mit Glukokortikoiden).
  • wenn die Glukokortokoiddosis bei längerfristiger Gabe nicht in einen akzeptablen Bereich von maximal 5 (bis 7,5) mg/d reduziert werden kann.
  • zur initialen Behandlung schwerer Verläufe mit drohender Organschädigung.
• Empfohlene Substanzen sind:³⁵
  • Methotrexat⁴⁷
  • Azathioprin
  • Mycophenolat
  • Cyclosporin (v. a. bei hämatologischer Beteiligung).
• Cyclophosphamid soll eingesetzt werden bei schwerem, organ- oder lebensbedrohendem SLE sowie als „Rescue-Therapie" bei Versagen anderer Immunsuppressiva.³⁵

Biologika

Belimumab

• Belimumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das B-Lymphozyten-Stimulator-Protein BLyS.^48-49
• Derzeit einziges zugelassenes Biologikum für die Behandlung des SLE²³
• Einsatz empfohlen als Zusatztherapie bei Patient*innen mit klinisch und serologisch aktivem SLE trotz einer individuell angepassten Standardtherapie (Hydroxychloroquin und Glukokortikoide ohne oder mit Immunsuppressiva)^35,50
• Signifikanter Effekt auch auf Fatigue¹⁰
• Bei Lupusnephritis und/oder ZNS-Beteiligung nicht empfohlen^50-51
• Applikation i. v., seit 2017 auch s. c.²³
• Nebenwirkung: erhöhtes Risiko für Depression und Suizidalität (Rote-Hand-Brief vom 27.03.19)

Rituximab

• Wirksamkeit bei schweren Fällen in Fallberichten und Real-Life-Kohorten, allerdings primärer Endpunkt in Zulassungsstudie verfehlt⁵²
• Option (off label) bei schwerer, organbedrohender Erkrankung refraktär gegen Immunsuppressiva^35,40-41

Weitere Therapien

• Plasmapherese
  • bei katastrophalem Antiphospholipidsyndrom^53,54
• Immunglobuline (IVIG)
  • bei schwerer Thrombozytopenie³⁵

Optimierte Grundversorgung – BASIC

• Ein einfaches Konzept, das die wichtigsten Maßnahmen zur Immunmodulation sowie Prävention von Komorbiditäten umfasst, ist das sog. BASIC-Schema:^23,37
  • Bone: Knochenschutz durch Vitamin-D-Gabe (20.000 IU/Woche bei erniedrigtem 25OH-VitD)
  • Antimalariamittel: Hydroxychloroquin (200 mg/d, sofern keine Kontraindikationen)
  • Sonnenschutz: Lichtschutzfaktor 50+
  • Impfungen: Standard + Influenza/Pneumokokken
  • Cardiovaskuläres Risiko: Risikofaktoren identifizieren und modifizieren.
• Zudem sollten Patient*innen mit Proteinurie einen ACE-Hemmer oder Angiotensin-Antagonisten erhalten.^23,37

Spezielle Probleme

Lupus-Nephritis

• Klinisch manifeste Nierenbeteiligung bei ca. 50 % der Patient*innen^41,55
  • histologische Nierenveränderungen bei nahezu allen Betroffenen⁵⁵
• Indikationsstellung zur Nierenbiopsie bei Hinweis auf Nierenbeteiligung, insbesondere:^56-57
  • Proteinurie von ≥ 0,5 g/d (bzw. Protein-Kreatinin-Ratio ≥ 500 mg/g) – und/oder –
  • anderweitig unerklärter Abfall der eGFR.
• Indikation zur immunsuppressiven Therapie sollte auf der Basis des Ergebnisses einer Nierenbiopsie erfolgen.⁵⁶
  
  • histologische Klassifikation der Lupus-Nephritis in Klasse I–VI, immunsuppressive Therapie bei Lupus-Nephritis-Klasse III–V⁵⁶⁵⁸
    
• Zur Induktionstherapie können Mycophenolat, Cyclophosphamid und Tacrolimus (in Kombination mit Glukokortikoiden) verwendet werden, zur Erhaltungstherapie auch Azathioprin.^5657,59-60
• Rituximab Option bei refraktärer Erkrankung⁵⁶
• Hydroxychloroquin als Basismedikation bei allen Patient*innen mit Lupus-Nephritis empfohlen⁵⁶

Erkrankung des zentralen Nervensystems

• ZNS-Beteiligung bei 15–50 % der Patient*innen⁵⁵
• Klinisch sehr variabel und daher häufig schwierig zu diagnostizieren.
  • häufigere Manifestationen: zerebrovaskuläre Erkrankung, Krampfanfälle⁴⁰
  • seltenere Manifestationen: schwere kognitive Dysfunktionen, schwere Depression, akute Verwirrtheitszustände, periphere Neuropathie⁴⁰
  • seltene Manifestationen: Psychosen, Myelitis, Chorea, aseptische Meningitis⁴⁰
• Die diagnostischen Maßnahmen sind abhängig von der klinischen Manifestation: EEG, elektrophysiologische Untersuchung, Lumbalpunktion, neuropsychologische Tests, MRT.⁴⁰
• Therapie
  • Kortikosteroide und Immunsuppressiva zur Behandlung des entzündlichen Prozesses
  • Thromboyztenaggregationshemmung/Antikoagulation bei zerebrovaskulären Thrombosen
  • symptomatische Therapie mit z. B. antiepileptischen Medikamenten, Antidepressiva

Antiphospholipid-Syndrom

• Eine der wichtigsten Ursachen für erworbene Hyperkoagulabilität in der Bevölkerung⁵⁵
  • charakterisiert durch venöse, arterielle und mikrovaskuläre Thrombosen⁶¹ 
• In mehr als 50 % der Fälle isoliertes Syndrom, aber auch sekundär bei anderer autoimmuner Grunderkrankung
• 20–30 % der Patient*innen mit SLE weisen anhaltend erhöhte Antiphospholipid-AK auf.⁶¹
• Klinische Erscheinungsbilder sind u. a.:⁵³
  • Schwangerschaftskomplikationen (Fehlgeburten, Präeklampsie)
  • ZNS: Sinusvenenthrombose, Schlaganfall/TIA
  • Herz/Lunge: Myokardinfarkt, Lungenarterienembolie
  • Auge: Thrombose der Netzhautarterien/-venen
  • gastrointestinal: Mesenterialischämie, Lebervenenthrombose, Milzinfarkt
  • Niere: Nierenarterien-/Venenthrombose
  • endokrinologisch: Nebenniereninfarkt
  • Haut: digitale Gangrän.
• Primärprävention
  • niedrigdosiertes ASS empfohlen bei SLE-Patient*innen mit Antiphospholipid-AK, insbesondere bei Hochrisikoprofil⁵³
• Sekundärprävention
  • dauerhafte orale Antikoagulation mit INR 2–3, nach arterieller Thrombose evtl. in Kombination mit ASS⁵³
    • keine NOAK zur Antikoagulation⁵³

Schwangerschaft und Kontrazeption

Beratung vor der Schwangerschaft 

• Alle Frauen mit SLE sollten über die Chancen für eine gut verlaufende Schwangerschaft und Möglichkeiten der Krankheitskontrolle, aber auch über Risiken und Komplikationen beraten werden.⁴²
• Da der SLE keine eigentliche Erbkrankheit ist, sind Kinder von SLE-Patientinnen in der Regel gesund.
  • Allerdings kann ein (reversibler) neonataler Lupus auftreten.

Fertilität

• Die Fertilität per se ist vermutlich durch den SLE nicht vermindert.⁴²
• Einschränkungen der Fertilität können sich ergeben durch Einnahme von Immunsuppressiva, insbesondere Cyclophosphamid.⁴²

Risikobeurteilung

• Schwangerschaften bei SLE sind Risikoschwangerschaften und bedürfen einer sorgfältigen Planung und Überwachung, verlaufen unter diesen Voraussetzungen dann aber häufig normal.
• Komplikationen nur in geringem Umfang bei Frauen mit stabiler leichter Erkrankung⁶²
• Vor einer Schwangerschaft sollte die Erkrankung mindestens 6 Monate in Remission sein.^44,63
  • bei Remission gute Prognose für die Schwangerschaft, wenn auch immer noch etwas schlechter als bei gesunden Frauen^7,62
• Risikofaktoren für Komplikationen in der Schwangerschaft⁴²
  • aktive Erkrankung/Schub
  • Lupus-Nephritis
  • Antiphospholipid-AK
  • Hypertonie
  • Glukokortikoidtherapie mit Erhaltungsdosis ≥ 10–20 mg/d Prednisolonäquivalent 
• Risiken für die Mutter
  • Eine Schwangerschaft kann die Krankheitsaktivität erhöhen, überwiegend aber nur leicht.³⁹
  • Risiko für Präeklampsie ist etwa 3-fach erhöht (insbesondere bei Lupusnephritis und Antiphospholipidantikörpern).⁶⁴ 
  • erhöhtes Thromboserisiko
    • vor allem im Puerperium
• Risiken für das Kind
  • Fehl- und Frühgeburten etwa doppelt so häufig wie bei gesunden Frauen⁴⁴
  • Wachstumshemmung

Therapie

• Die Therapie mit Hydroxychloroquin sollte fortgeführt werden.²
  • niedrigere Krankheitsaktivität und weniger Schübe
  • Auch in der Stillzeit kann Hydroxychloroquin gegeben werden.
• Der positive Effekt von Hydroxychloroquin auf Schubrate, Verlauf der Schwangerschaft und das Risiko eines kongenitalen AV-Blocks sollte den Patientinnen bekannt sein.⁶⁴
• Glukokortikoide, Azathioprin, Ciclosporin A und Tacrolimus können zur Vermeidung oder Behandlung von Schüben verabreicht werden.⁴²

Blutverdünnung bei Schwangerschaft mit Antiphospholipid-AK⁵³

• Mit AK-Hochrisikoprofil, ohne anamnestische Schwangerschaftskomplikationen oder Thrombosen (venös/arteriell): Prophylaxe mit ASS empfohlen
• Nach Schwangerschaftskomplikationen, anamnestisch ohne Thrombosen (venös/arteriell): ASS plus Heparin in prophylaktischer Dosis
• Thrombosen (venös/arteriell) in der Anamnese: ASS plus Heparin in therapeutischer Dosierung

Kontrazeption

• Frauen mit SLE sollten über Möglichkeiten zur Kontrazeption beraten werden unter Berücksichtigung von Krankheitsaktivität und Thromboserisiko.⁴²
  • IUP können bei allen SLE-Patientinnen (ohne oder mit Antiphospholipid-AK) angewendet werden.⁴² 
• Bei stabiler/inaktiver Erkrankung und negativen Antiphospholipid-AK können Östrogen-/Gestagenpräparate erwogen werden.^42,65
• Bei Frauen mit Antiphospholipid-AK muss das Risiko sorgfältig abgewogen werden, ggf. Verwendung von Gestagenpräparaten.^42,66

Kardiovaskuläres Risiko

• Patient*innen mit SLE haben ein höheres Risiko für eine vorzeitige Atherosklerose.
  • endothelialer und vaskulärer Schaden durch langdauernde entzündliche Aktivität⁷
• Das kardiovaskuläre Risiko ist 2-fach erhöht.^2,67
  • Junge Frauen haben das höchste relative Risiko im Vergleich zur Allgemeinpopulation.^4,67
• Während sich hochdosierte Glukokortikoide ungünstig auf das kardiovaskuläre Risikoprofil auswirken, wirken niedrigdosierte Glukokortikoide möglicherweise günstig auf die Atheroskleroseentwicklung.^7,68

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Erhöhtes Risiko für Komorbiditäten durch die Erkrankung selbst und/oder die Behandlung³⁹
  • Infektionen (Harnwegsinfektionen, andere Infektionen)
  • Atherosklerose
  • Hypertonie
  • Dyslipidämie
  • Diabetes mellitus
  • Osteoporose
  • Osteonekrose
  • Malignome (besonders Non-Hodgkin-Lymphome)
• Verteilung von Komplikationen im zeitlichen Verlauf²
  • in den ersten Jahren vor allem bakterielle Infektionen als Folge von Krankheitsaktivität und hohen Glukokortikoiddosen
  • nach über 5-jähriger Krankheitsdauer überwiegend kardiovaskuläre Komplikationen²

Verlauf und Prognose

• Verlauf meist in Schüben
  • zwischen den Schüben Phasen von Monaten bis Jahren mit geringer Aktivität⁴⁴
• Interindividuell große Unterschiede im Krankheitsverlauf
  • Spannbreite von nur leichten Symptomen mit schneller Remission bis hin zu fatalen Verläufen mit Organversagen und Tod
• Kein signifikanter Unterschied im klinischen Erscheinungsbild bei Frauen und Männern¹³
  • bei Männern stärkere Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt der Diagnose¹³
• Mit zunehmendem Alter im Allgemeinen milderer Krankheitsverlauf⁴⁴
• Schübe seltener und schwächer
• Häufigkeit von Schäden in Follow-up-Studie nach 7 Jahren⁶⁹
  • 61 % klinisch nachweisbare Organschäden
  • 21 % neuropsychiatrische Schäden
  • 19 % Schäden des Bewegungsapparates
  • 16 % Nierenschäden
• Durch die heutige Medikation haben sich die Kurz- und Langzeitprognose des SLE verbessert.²
• SLE-Patient*innen haben immer noch eine höhere Mortalität im Vergleich zur Normalpopulation, aber mit optimaler Behandlung heute liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei über 95 %.⁷⁰
  • 10-Jahres-Überlebensrate > 90 %¹⁰
  • Mehrheit der Patient*innen mit nahezu normaler Lebensdauer⁹
• Lebensqualität: 50–80 % der Patient*innen geben Fatigue als ein Hauptsymptom an.⁷¹
  • Schmerzen und Depression während des Krankheitsverlaufs sind prädiktiv für die Entwicklung einer Fatigue.⁷²
  • Umgekehrt wirkt soziale Unterstützung protektiv.⁷²

Verlaufskontrolle

• Die Kontrolluntersuchung ist abhängig vom Krankheitsverlauf.²
  • generell alle 3–6 Monate, bei Lupus-Nephritis initial alle 2–4 Wochen in den ersten 2–4 Monaten
• Die Verlaufskontrolle sollte umfassen:²
  • Anamnese (u. a. neue Symptome, Komedikation, Infektionen)
  • körperliche Untersuchung
  • Erfassen der Krankheitsaktivität mit einem standardisierten Score (z. B. SLEDAI)
  • Labor
  • • Blutsenkungsgeschwindigkeit
    • CRP (bei Verdacht auf Infektion oder Pleuritis)
    • Blutbild, Differenzialblutbild
    • Kreatinin
    • Leberwerte
    • Urinstatus, Protein/Kreatinin-Ratio
    • Komplement C3, C4
    • Anti-dsDNA-AK: Der intraindividuelle Verlauf gibt den Hinweis auf die Aktivität.
    • • Anstieg der Anti-dsDNA-Antikörper häufig schon mehrere Monate vor einem Schub, parallel zum Abfall von Komplement
      • Höhe des ANA-Titers korreliert hingegen nicht mit der Aktivität des SLE!
    • Augenkonsil bei Hydroxychloroquin und Chloroquin: sofern keine Risikofaktoren vorliegen, Untersuchung vor Therapiebeginn, nach 5 Jahren und dann jährlich³⁵
    • ggf. ergänzend apparative Diagnostik
• Eine regelmäßige Kommunikation des Verlaufs zwischen Hausärzt*innen und Rheumatolog*innen ist wünschenswert.⁷³

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Systemischer Lupus erythematodes
• Ratschläge für Lupus erythematodes in der Schwangerschaft

Patientenorganisationen

• Lupus Erythematodes Selbsthilfegemeinschaft e. V.
• Deutsche Rheuma-Liga

Illustrationen

Quellen

Leitlinien

• European League Against Rheumatism (EULAR). Update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Stand 2019. www.eular.org
• European League Against Rheumatism (EULAR). Recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations. Stand 2010. www.eular.org
• European League Against Rheumatism (EULAR). Update of the  recommendations for the management of lupus nephritis. Stand 2019. www.ard.bmj.com
• European League Against Rheumatism (EULAR). Recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Stand 2017. www.eular.org
• T2T/SLE Working Group. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Stand 2014. www.ard.bmj.com

Literatur

Autor*innen

• Michael Handke, Prof. Dr. med., Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i. Br.
• Die ursprüngliche Version dieses Artikel basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).