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Neuroblastom

Zuletzt veröffentlicht: 15.08.2017  |  Zuletzt revidiert: 03.03.2021  |  Zuletzt bearbeitet: 17.05.2021
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BBB MK 03.03.2021 umgeschrieben auf der Basis der neuen LL. BBB MK 11.01.2018, komplett überarbeitet
  • embryonaler Tumor
  • kindlicher Tumor
  • Tumor im Kindesalter
  • Nebennierentumor
  • Nebennierenmarktumor
  • sympathisches Nervensystem
  • neuroektodermaler Tumor
  • ALK-Mutation
  • sympathisches Nervengewebe
  • Neuroblastoma
  • Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom
  • Opsoklonus-Myoklonus-Ataxie-Syndrom
  • OMS
  • Querschnitt im Kindesalter
  • Sanduhrtumoren
  • Neuroforamen
  • Neuroblasten
  • neuroblastischer Tumor
  • neuroektodermal
  • embryonale Tumoren

Zusammenfassung

  • Definition:Maligner embryonaler Tumor des sympathischen Nervensystems mit häufiger Lokalisation im Bereich der Nebennieren, paravertebral oder abdominell.
  • Häufigkeit:Häufigster extrakranieller solider Tumor im Kindesalter mit medianem Erkrankungsalter von 14 Monaten.
  • Symptome:Symptomatik abhängig von der Lokalisation dem Tumorstadium. Häufig asymptomatischer Zufallsbefund. Anfangs unspezifische Allgemeinbeschwerden oder B-Symptomatik. Im Verlauf spezifischere Symptome, z. B. neurologische Defizite, Orbitabefall oder Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom.
  • Befunde:Häufig Zufallsbefund durch Palpation oder Sonografie.
  • Diagnostik:Labordiagnostik (z. B. Katecholaminmetabolite), bildgebende Untersuchungen (Sonografie, Schnittbildgebung, funktionelle Bildgebung), Knochenmarkbiopsie, Tumorbiopsie zur histologischen und molekularbiologischen Diagnosesicherung.
  • Therapie:Im Rahmen standardisierter Therapieprotokolle in Abhängigkeit von Stadium und Risikofaktoren. Therapeutische Optionen umfassen Operation, Chemotherapie, Radiotherapie, Immuntherapie, autologe Stammzelltransplantation, Beobachtung.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Neuroblastome sind maligne, embryonale Tumoren, die vom neuroektodermalen Gewebe des sympathischen Nervensystems ausgehen und vor allem bei Kleinkindern auftreten.1-3
    • Neuroblastome können im gesamten sympathischen Nervensystem auftreten, häufig Primärlokalisation im Bereich der Nebennierenloge, paravertebral oder abdominell.1
  • Die klinische Symptomatik und der Krankheitsverlauf variieren stark in Abhängigkeit von Lokalisation und Stadium der Erkrankung.2-3

Häufigkeit

  • Neuroblastome machen etwa 7 % der Krebserkrankungen im Kindesalter aus.2-3
    • zweithäufigster solider Tumor des Kindesalters (nach ZNS-Tumoren)
  • Entsprechend dem Deutschen Kinderkrebsregister ist 1 von 6.000 Kindern unter 18 Jahren betroffen.3
    • Jungen erkranken etwa 40 % häufiger als Mädchen.
    • Inzidenz von etwa 1,4/100.000 pro Jahr bei Kindern unter 15 Jahren
  • Altersgipfel der Erkrankung um 14 Lebensmonate, die meisten Kinder erkranken vor dem Vorschulalter.2

Ätiologie und Pathogenese

  • In den meisten Fällen sporadische Erkrankung2
  • Fälle mit familiärer Häufung nur in ca. 1 %2,4
    • Assoziation mit Keimbahnmutationen im ALK-Gen
    • erhöhte Inzidenzen bei genetischen Erkrankungen (z. B. Morbus Hirschsprung)
  • Bedeutung von Umweltfaktoren bisher nicht abschließend geklärt.5

Leitlinie: Stadien von Neuroblastomen2

Stadieneinteilung

  • INSS-Stadien-Einteilung
    • Parameter
      • initiale Tumorausdehnung
      • lokoregionäre Lymphknoteninfiltration
      • Ausmaß der initialen chirurgischen Tumorresektion
    • Stadien
      • lokalisierte Stadien 1–3
      • metastasiertes Stadium 4
      • metastasierte Säuglingsneuroblastom Stadium 4S
  • INRG-Stadien-Einteilung
    • Parameter
      • radiologisch definierte Kriterien (Image Defined Risk Factors, IDRF)
    • Stadien
      • Stadium L1 (lokalisierte Neuroblastome ohne IDRF)
      • Stadium L2 (lokalisierte Neuroblastome mit IDRF)
      • Stadium M (metastasierte Neuroblastome)
      • Stadium MS (Neuroblastome bei Patient*innen im Alter < 18 Monate mit limitiertem Metastasierungsmuster)

Pathologie

  • Neuroblastische Tumoren gehören zu Tumoren aus der sog. klein-, blau- und rundzelligen Gruppe

ICPC-2

  • N74 Bösartige Neubildung Nervensystem

ICD-10

  • C74 Bösartige Neubildung der Nebenniere
    • C74.1 Nebennierenmark
    • C74.9 Nebenniere, nicht näher bezeichnet
  • C47 Bösartige Neubildung der peripheren Nerven und des autonomen Nervensystems
  • C48 Bösartige Neubildung des Retroperitoneums und des Peritoneums
    • C48.0 Retroperitoneum

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Anamnese und klinische Untersuchung
  • Bildgebender Nachweis einer Raumforderung
  • Nachweis erhöhter Katecholaminmetabolite
  • Kriterien der definitiven Diagnosestellung2
    • histologisch anhand einer Tumorbiopsie
    • zytologisch bei eindeutigem Knochenmarkbefall und gleichzeitig erhöhten Katecholamin-Metaboliten in Blut und/oder Urin

Differenzialdiagnosen

Anamnese

Leitlinie: Leitsymptome bei Neuroblastomen2

  • Symptomatik hängt wesentlich von der Lage des Primärtumors und der Ausdehnung der Erkrankung ab.
    • 40 % aller Neuroblastome sind Zufallsbefunde (z. B. bei Vorsorgeuntersuchungen).
    • 25 % werden durch lokale Schwellung durch Tumor oder Metastasen auffällig.
  • Unspezifische Allgemeinsymptome
  • Seltenere, spezifischere Symptome
    • Brillenhämatome infolge einer Infiltration der Orbitae
    • Hautmetastasen bei Säuglingen (Stadium 4S/MS)
    • Symptome einer spinalen Kompression mit inkompletter oder kompletter Querschnittsymptomatik (ca. 5 %)
      • durch Einwachsen paravertebraler Neuroblastome durch Neuroforamina in den Spinalkanal
    • Horner-Syndrom mit Miosis, Ptosis und Enophthalmus
      • durch Destruktion des Ganglion stellatum bei thorakalen und zervikalen Neuroblastomen
    • Opsoklonus-Myoklonus-Ataxie-Syndrom (OMS)6-9
      • paraneoplastisches Syndrom
      • bei etwa 2 % der Betroffenen

Klinische Untersuchung

  • Allgemeine körperliche Untersuchung2,4-5
    • palpabler Tumor durch Neuroblastom oder Metastasen
    • ggf. sichtbare und palpable Hautmetastasen
    • Knochenschmerzen bis hin zur Gehverweigerung bei Knochenmetastasen
    • Brillenhämatom bei fortgeschrittenem Stadium und Befall der Orbitae
    • Hepato-/Splenomegalie bzw. Lymphadenopathie
  • Neurologische Untersuchung2,5
    • neurologische Ausfallerscheinungen bis hin zu Querschnittsymptomatik2,10-11
      • Ursache: paraspinale Tumoren mit Einwachsen in den Spinalkanal
    • Horner-Syndrom
      • Trias aus Miosis, Ptosis und Enophthalmus
      • Ursache: Affektion des Ganglion stellatum bei zervikalen und hohen thorakalen Tumoren
    • Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom (OMS)6-9
      • Ursache: paraneoplastisches Syndrom bei etwa 2 % der Neuroblastome
      • Opsoklonus: schnelle, unkontrollierte Augenbewegungen in alle Richtungen
      • Myoklonus: unwillkürliche, unregelmäßige Muskelzuckungen
      • zusätzlich Schwindel und Ataxie möglich
      • bei Kindern gute Prognose mit Therapieansprechen und z. T. vollständiger Rückbildung nach Tumorentfernung9

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Diagnostik bei Spezialist*innen

Leitlinie: Diagnostik bei Neuroblastomen2

  • Klinische Untersuchung durch erfahrene Kinderonkolog*innen
  • Labordiagnostik
    • Katecholamin-Metabolite (Homovanillinsäure, Vanillinmandelsäure, Dopamin) im Spontanurin oder Serum
      • erhöht bei 90 % aller Betroffenen mit Neuroblastom
    • neuronenspezifische Enolase (NSE) im Serum
    • Tumormarker und Antikörper
      • z. B. Synaptophysin, NB84, Tyrosinhydroxylase
  • Bildgebende Untersuchungen
    • Röntgenaufnahme des Thorax
    • Sonografie von Hals, Abdomen und Becken
      • Darstellung des Primärtumors und Lymphknotenstatus
      • ggf. Darstellung von Organmanifestationen
      • kein Ausschluss durch unauffällige Sonografie
    • MRT oder Multidetector-CT (MDCT)
      • MRT ist CT überlegen (Strahlenexposition, Weichteildarstellung)
      • CT zeigt Osteodestruktionen und Tumorverkalkungen.
      • bei metastasiertem, fortgeschrittenem Neuroblastom MRT des Schädels zum Ausschluss intrakranieller Metastasen, ggf. Ganzkörper-MRT
      • Ziel: Darstellung der kompletten Tumorausdehnung, Erfassung radiologischer Kriterien (INRG-Stadium), Tumorheterogenität, Biopsieplanung
    • Ganzkörperszintigrafie mit 123I-mIBG inkl. SPECT
      • Anreicherung von 123Meta-Jodbenzylguanidin im Tumorgewebe in etwa 85 % der Fälle
      • ggf. 18F-FDG-PET/CT oder 18F-FDG-PET/MRT bei mIBG-negativen Tumoren
  • Knochenmarkuntersuchung
    • Aspirate oder Stanzbiopsien zur Abklärung eines Knochenmarkbefalls
    • detaillierte mikroskopische Untersuchung
    • Immunzytologie mit Markierung des Gangliosids GD2 (Quantifizierung der Tumorzellen)
  • Tumorbiopsie
    • bevorzugt offene Biopsie zur Gewinnung von ausreichend Tumormaterial
    • histologische und molekulargenetische Diagnostik
    • Antikörper-Panels (z. B. Synaptophysin, NB84, Tyrosinhydroxylase)
    • Klassifikation nach International Neuroblastoma Pathological Classification (INPC)
      • anhand der Relation der Komponenten sowie des Reifegrades
    • Unterscheidung von Neuroblastomen mit günstiger und ungünstiger Histologie
      • Berücksichtigung von Histologie, Alter der betroffenen Person und Mitose-Karyorrhexis-Index
  • Molekulargenetik
    • Untersuchung auf Kopienanzahl des Onkogens MYCN und 1p-Deletion
      • von Bedeutung für die Therapiestratifizierung
    • Bestimmung des Mutationsstatus des ALK-Gens
      • von Bedeutung für eine Therapie mit ALK-Inhibitoren
    • weitergehende molekulargenetische Analysen im Rahmen von Studien

Indikationen zur Überweisung

  • Bei Verdacht auf die Erkrankung
  • Diagnostik und Behandlung an spezialisierten Einrichtungen2

Therapie

Therapieziele

  • Symptomlinderung
  • Vollständige Entfernung des Tumors
  • Vermeidung dauerhafter Schädigung durch den Tumor
  • Vermeidung von therapieassoziierten Nebenwirkungen und Langzeitschäden

Allgemeines zur Therapie

  • Die Therapie sollte in spezialisierten Zentren erfolgen.
    • Behandlung meist im Rahmen von klinischen Studien
  • Erstlinien-Therapie abhängig von der Risikogruppe mit Differenzierung von:2,5
    • niedriger Risikogruppe
    • mittlerer Risikogruppe
    • Hochrisikogruppe.
  • Günstige prognostische Faktoren2,4
    • jüngeres Alter bei Diagnose
    • lokalisierte Tumoren ohne Fernmetastasen
    • Säuglinge mit Stadium 4s der INSS-Stadieneinteilung
  • Ungünstige prognostische Faktoren
    • MYCN-Amplifikation
    • 1p-Deletion
    • primär metastasierte Neuroblastome

Leitlinie: Therapiekonzepte nach Risikogruppen bei Neuroblastom2

Niedrige Risikogruppe

  • Einschlusskriterien
    • keine MYCN-Amplifikation
    • INSS-Stadium 1
    • INSS-Stadium 2 ohne Aberrationen im Chromosom 1p
    • INSS-Stadium 3 im Alter < 2 Jahre ohne Aberrationen im Chromosom 1p
    • INRG-Stadium MS
  • Therapiekonzept
    • bei Diagnosestellung operativer Eingriff zur Gewinnung von Tumorgewebe
      • bei Fehlen von IDRF komplette Tumorentfernung
    • bei Fehlen tumorbedingter bedrohlicher Symptome keine weitere Therapie
      • günstige Prognose und häufige Spontanregression von Resttumoren
      • engmaschige Beobachtung an erfahrenen Einrichtungen
    • Chemotherapie bei tumorassoziierten Symptomen
      • z. B. reduzierter Allgemeinzustand, Ernährungsprobleme, Gewichtsverlust, respiratorischer Partial- oder Globalinsuffizienz, Hypotension, Hypertension, Leberversagen, Nierenversagen, Harntransportstörung, manifeste oder drohende symptomatische spinale Kompression
    • Strahlentherapie in der niedrigen Risikogruppe nicht indiziert (Spätfolgen)

Mittlere Risikogruppe

  • Einschlusskriterien
    • keine MYCN-Amplifikation
    • INSS-Stadium 2 mit Nachweis Deletion/Imbalance Chromosom 1p
    • INSS-Stadium 3 im Alter < 2 Jahre mit Nachweis Deletion/Imbalance Chromosom 1p
    • INSS-Stadium 3 im Alter > 2 Jahre
    • INRG-Stadium M im Alter < 18 Monate bei Diagnose
  • Therapiekonzept
    • bei Diagnosestellung operativer Eingriff zur Gewinnung von Tumorgewebe
      • ggf. komplette Resektion, wenn intraoperativ unproblematisch und risikoarm
    • kombiniertes Vorgehen
      • postoperative Induktionschemotherapie
      • Nach 2–4 Zyklen operative Entfernung des Primärtumors anstreben.
      • anschließend Erhaltungstherapie
    • konsolidierende Strahlentherapie des Resttumors
      • nur bei inoperablem vitalem und lokalisiertem Resttumor und Alter > 18 Monate bei Diagnosestellung

Hochrisikogruppe

  • Einschlusskriterien
    • alle Patient*innen mit Stadium M im Alter > 18 Monate
    • alle Patient*innen mit MYCN-Amplifikation
  • Therapiekonzept
    • Biopsie, wenn Diagnose nicht aus Knochenmarksuntersuchung zu stellen ist.
      • komplette Resektion des Primärtumors bei initialer OP nur, wenn das Risiko vertretbar erscheint.
    • intensive multimodale Therapie
      • Induktionschemotherapie, während der eine Resektion des Primärtumors (> als 95 % des Primärtumors) angestrebt wird.
      • konsolidierende Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
      • ggf. Kombination mit 131I-mIBG-Therapie
      • anschließende Post-Konsolidierungstherapie
      • Strahlentherapie vor oder während der Erhaltungstherapie

Therapieoptionen

  • Engmaschige Beobachtung2,4,12-13
    • Insbesondere bei Säuglingen und Kindern der niedrigen Risikogruppe finden sich häufig Neuroblastome mit spontaner Regression.
    • Bei niedrigem Risikoprofil mit günstiger Prognose ist ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt.
    • Dies beinhaltet engmaschige Verlaufskontrollen in spezialisierten Zentren.
  • Chirurgie2,4
    • Durchführung von Chirurg*innen mit Erfahrung in der Behandlung von Neuroblastomen
      • Primärtumoren häufig abdominell im Bereich großer Gefäße
      • in komplexen Situationen (z. B. Spinalkanalbefall) interdisziplinäres chirurgisches Vorgehen2,10-11
    • Gewinnung von Tumormaterial für Diagnosesicherung und Staging
    • vollständige Resektion des Primärtumors
      • unklarer Vorteil gegenüber einer inkompletten Resektion
      • Anzustreben, wenn vertretbar (keine hochriskanten oder verstümmelnden Eingriffe gerechtfertigt).
  • Chemotherapie2,5
    • Verschiedene Chemotherapie-Schemata kommen zum Einsatz.
      • Induktionschemotherapie
      • myeloablative Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
    • Einsatz von u. a. Ifosfamid, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Melphalan, Adriamycin, Etoposid, Topotecan, Carboplatin, Cisplatin, Vincristin, Vindesin
  • 131I-mIBG-Therapie2
    • intravenöser Applikation von131Iod-meta-Iodobenzylguanidine (131I-mIBG) bei mIBG-positivem Neuroblastom in der Szintigrafie
    • Aufnahme in die Zellen des Neuroblastoms und selektive Schädigung des Tumorgewebes
    • begleitende Schilddrüsenblockade mit Kaliumjodid
  • Strahlentherapie2
    • lokale Strahlentherapie der Primärtumorregion
    • bei niedrigem Risiko verzichtbar, wenn nach Chemotherapie und Resektion kein aktiver Resttumor nachweisbar
    • Effektivität der Bestrahlung von Metastasen noch unklar
  • Post-Konsolidierungstherapie2,5
    • 13-cis-Retinsäure
      • Führt zur Ausdifferenzierung der Tumorzellen.
    • Immuntherapie mit Anti-GD2-Antikörper Dinutuximab
      • Nebenwirkungen: Schmerzen, akute-Phase-Reaktionen mit Fieber, Hypotension und Flüssigkeitsretention
      • Einsatz nur in erfahrenen pädiatrisch-onkologischen Zentren
  • Therapie des Opsoklonus-Myoklonus-Syndroms
    • medikamentöse Therapiemöglichkeiten mit Steroiden, intravenösen Immunglobulinen, Cyclophosphamid oder Rituximab8-9
    • symptomatische Therapieoptionen9
      • Opsoklonus: Clonazepam, Propranolol
      • Myoklonus: Trihexyphenidyl, Clonazepam, Benzatropin, Valproat

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Klinischer Verlauf, Therapie und Prognose variieren in Abhängigkeit von Erkrankungsstadium und Alter bei Diagnose erheblich.1-2,4-5

Komplikationen

Prognose

  • Überlebensraten bei Kindern unter 15 Jahren mit Neuroblastom3
    • 5-Jahres-Überlebensrate von 80 %
    • 15-Jahres-Überlebensrate von 77 %
  • Im Langzeitverlauf Zweitmalignome bei 2,8 % der Betroffenen innerhalb von 30 Jahren nach Diagnosestellung (Zeitraum 1980–2013)3
    • Neuroblastom tritt fast nie als Zweitmalignom auf.
  • Prognose stark abhängig vom Stadium und Risikoprofil der Erkrankung1-3
    • bei günstigem Risikoprofil teils spontane Regression und Überlebensraten von über 90 %
    • bei Hochrisikokprofil trotz intensiver Therapie Überlebensraten von maximal 50 %
  • Risikofaktoren2-3
    • Alter > 18 Monate
    • Nachweis einer Amplifikation im Onkogen MYCN
    • Nachweis von Fernmetastasen
  • Es ist abzusehen, dass in Zukunft molekulargenetische Faktoren an Bedeutung gewinnen und klinische prognostische Faktoren ergänzen oder ersetzen.2

Verlaufskontrolle

  • Kontrolle während der Therapie und Nachsorge nach Therapieabschluss2
    • Ziel: frühe Erkennung von Rezidiven und Spätfolgen
    • regelmäßige Verlaufskontrollen abhängig vom Risikoprofil
    • klinische und sonografische Verlaufskontrollen
    • Schnittbilddiagnostik und funktionelle Bildgebung (123I-mIBG)
    • ggf. Knochenmarkuntersuchung
    • Nachsorge nach Radiochemotherapie
      • Organdiagnostik zur Erkennung von Spätfolgen
  • Bei stabilem Befund kann nach sorgfältiger Abwägung auf regelmäßige Knochenmarkpunktionen und funktionelle Bildgebungen verzichtet werden.

Patienteninformationen

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Weitere Informationen

Patientenorganisationen

Quellen

Leitlinien

  • Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie. Neuroblastom. AWMF-Leitlinie Nr. 025-008. S1, Stand 2019. www.awmf.org

Literatur

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  2. Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie. Neuroblastom. AWMF-Leitlinie Nr. 025-008. Stand 2019. www.awmf.org
  3. Erdmann F, Kaatsch P, Grabow D, Spix C. German Childhood Cancer Registry - Annual Report 2019 (1980-2018). Institute of Medical Biostatistics, Epidemiology and Informatics (IMBEI) at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz, 2020. www.kinderkrebsregister.de
  4. PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Neuroblastoma Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated 12/02/2020 Accessed 03/02/2021. [PMID: 26389190] www.cancer.gov
  5. Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C et al.. Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Heidelberg: Springer Medizin Verlag , 2006.
  6. Matthay KK, Blaes F, Hero B, et al. Opsoclonus myoclonus syndrome in neuroblastoma a report from a workshop on the dancing eyes syndrome at the advances in neuroblastoma meeting in Genoa, Italy, 2004. Cancer Lett 2005; 228: 275-82. PubMed
  7. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al. Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 2002; 109: 86-98. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children's Cancer Group Study. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 612-22. PubMed
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  10. De Bernardi B, Pianca C, Pistamiglio P, et al. Neuroblastoma with symptomatic spinal cord compression at diagnosis: treatment and results with 76 cases. J Clin Oncol 2001; 19: 183-90. PubMed
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Autor*innen

  • Jonas Klaus, Arzt in Weiterbildung Neurologie, Freiburg im Breisgau
  • Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/). 

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